Erfassung und Charakterisierung von strahleninduzierten hochgradigen Gliomen nach Therapie primärer nicht-glialer Hirntumore im Kindesalter – eine retrospektive Analyse des HIT-HGG-Registers und des Referenzzentrums für Strahlentherapie bei Hirntumoren des Kindesalters am Universitätsklinikum Leipzig

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die bisher größte Kohorte von Patientenverläufen mit strahleninduzierten malignen Gliomen (RIG) nach Behandlung von anderen pädiatrischen Hirntumoren (v. a. Medulloblastomen) im deutschsprachigen Raum erfasst sowie klinisch und zum Teil neuropathologisch charakterisiert. In einer ersten Schätzung erscheint im Vergleich zur Häufigkeit von sporadischen hochgradigen Gliomen (HGG) die Rate von RIG nach Therapie von pädiatrischen Medulloblastomen um bis zu 125-fach erhöht zu sein. Überwiegend sind RIG in der hinteren Schädelgrube, d. h. im Bereich des Primärtumors bei Medulloblastomen und somit im Hochdosisbereich der erfolgten Strahlentherapie lokalisiert. Die Prognose von RIG ähnelt der von sporadischen HGG mit Lage in ähnlichen Hirnregionen. Patienten, die eine Radiochemotherapie erhielten, zeigten im Vergleich zu Patienten mit weniger intensiven Therapien oder Best Supportive Care eine bessere Prognose. In Anbetracht ähnlicher Daten bei anderen Hirnstammtumoren scheint in der Tat ein Therapieeffekt und weniger ein Selektionseffekt vorzuliegen. Auf molekularer Ebene sind die RIG durch einen kombinierten Verlust von Chromosom 13q und 14q charakterisiert. Veränderungen von TP53 und Signalwegregulatoren (z. B. MDM4) können als genetische Kennzeichen der RIG gewertet werden, finden sich jedoch seltener in primären HGG. Zur Abgrenzung von Rezidiven des Primärtumors oder Strahlennekrosen sollte möglichst eine Biopsie erfolgen. Zur Vermeidung von RIG als schwere Therapiefolge erscheint in Studien eine weitere Reduktion der Strahlentherapiedosis bzw. Begrenzung des Boostvolumens wünschenswert. Auch die Verwendung von Protonentherapie statt Photonenbestrahlung könnte in dieser Hinsicht vorteilhaft sein. Mit letzter Sicherheit konnte nicht geklärt werden, ob die hintere Schädelgrube ein Ort der Prädisposition für RIG ist oder ob die erreichte Strahlentherapiedosis hier der alleinige ausschlaggebende Faktor ist. Weitere molekulargenetische Untersuchungen zur detaillierteren Charakterisierung dieser und möglichst weiterer RIG mit Methylierungsassays sowie ein Abgleich der Fallzahlen mit Datenbanken des HIT-MED und HIT-REZ Registers sind zur Ergänzung und Validierung vor der Publikation der Ergebnisse geplant.:1 Einführung 1.1 Hirntumore im Kindesalter 1.2 Medulloblastome 1.2.1 Epidemiologie und Klinik 1.2.2 Histologie, Risikogruppen und molekulare Subgruppen 1.2.3 Diagnostik und Therapie 1.2.4 Prognose und Langzeitfolgen 1.3 Hochmaligne pädiatrische Gliome 1.3.1 Epidemiologie und Molekulargenetik 1.3.2 Klinik und Diagnostik 1.3.3 Therapie und Prognose 1.4 Strahleninduzierte hochmaligne Gliome 1.4.1 Strahlentherapie als therapeutischer Baustein 1.4.2 Definition strahleninduzierter Gliome 1.4.3 Epidemiologie, Latenzen und Risikofaktoren 1.4.4 Molekulare Eigenschaften 1.4.5 Therapie und Prognose 2 Aufgabenstellung 3 Methoden 3.1 Patientenauswahl 3.1.1 Fallgruppe 3.1.2 Kontrollgruppe 3.2 Molekularpathologische Analysen 3.3 Statistische Analysen 3.4 Risikoabschätzung für strahleninduzierte Gliome nach Medulloblastomtherapie im Kindesalter 4 Ergebnisse 4.1 Patientencharakteristika 4.1.1 Fallgruppe 4.1.2 Charakteristika der gematchten HGG-Gruppe und Vergleich mit RIG-Gruppe 4.2 Überlebensanalyse 4.2.1 Überlebenszeitvergleich von strahleninduzierten und sporadischen hochgradigen Gliomen 4.2.2 Gesamtüberleben der RIG-Gruppe in Abhängigkeit der Therapiemodalitäten 4.3 Risikoabschätzung für strahleninduzierte Gliome nach Bestrahlung eines Medulloblastoms im Kindesalter im Verhältnis zur Rate spontaner hochgradiger Gliome im Kindesalter 4.3.1 Rate spontaner hochgradiger Gliome pro Neugeborenen in Deutschland 4.3.2 Rate strahleninduzierter Gliome bei neudiagnostiziertem pädiatrischen Medulloblastom 4.4 Molekulare Genetik der strahleninduzierten Gliome 5 Diskussion 6 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Danksagun

Das Stigma von Suchterkrankungen verstehen und überwinden = Understanding and overcoming the stigma of substance use disorders

Understanding and overcoming the stigma of substance use disorders Abstract. Stigma does harm to individuals with substance use disorders (SUD), and it increases the burden of SUDs. It presents a barrier to help seeking, results in lower treatment quality and increases social and health related consequences of SUDs. This applies to both the individual, societal and economic consequences of substance use. Moreover, stigmatizing persons with addictions is an ethical problem, since it discriminates against a certain group and infringes on their human dignity. Dealing with substance use disorders without stigma is possible. Eliminating the stigma of SUDs means finding better ways to deal with SUDs and to make these ways available to everyone. Instead of devaluing, marginalizing and disciplining persons with SUD, empowerment and appreciation need to be at the core of dealing with SUD in prevention, treatment and every day life

Erfassung und Charakterisierung von strahleninduzierten hochgradigen Gliomen nach Therapie primärer nicht-glialer Hirntumore im Kindesalter – eine retrospektive Analyse des HIT-HGG-Registers und des Referenzzentrums für Strahlentherapie bei Hirntumoren des Kindesalters am Universitätsklinikum Leipzig

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die bisher größte Kohorte von Patientenverläufen mit strahleninduzierten malignen Gliomen (RIG) nach Behandlung von anderen pädiatrischen Hirntumoren (v. a. Medulloblastomen) im deutschsprachigen Raum erfasst sowie klinisch und zum Teil neuropathologisch charakterisiert. In einer ersten Schätzung erscheint im Vergleich zur Häufigkeit von sporadischen hochgradigen Gliomen (HGG) die Rate von RIG nach Therapie von pädiatrischen Medulloblastomen um bis zu 125-fach erhöht zu sein. Überwiegend sind RIG in der hinteren Schädelgrube, d. h. im Bereich des Primärtumors bei Medulloblastomen und somit im Hochdosisbereich der erfolgten Strahlentherapie lokalisiert. Die Prognose von RIG ähnelt der von sporadischen HGG mit Lage in ähnlichen Hirnregionen. Patienten, die eine Radiochemotherapie erhielten, zeigten im Vergleich zu Patienten mit weniger intensiven Therapien oder Best Supportive Care eine bessere Prognose. In Anbetracht ähnlicher Daten bei anderen Hirnstammtumoren scheint in der Tat ein Therapieeffekt und weniger ein Selektionseffekt vorzuliegen. Auf molekularer Ebene sind die RIG durch einen kombinierten Verlust von Chromosom 13q und 14q charakterisiert. Veränderungen von TP53 und Signalwegregulatoren (z. B. MDM4) können als genetische Kennzeichen der RIG gewertet werden, finden sich jedoch seltener in primären HGG. Zur Abgrenzung von Rezidiven des Primärtumors oder Strahlennekrosen sollte möglichst eine Biopsie erfolgen. Zur Vermeidung von RIG als schwere Therapiefolge erscheint in Studien eine weitere Reduktion der Strahlentherapiedosis bzw. Begrenzung des Boostvolumens wünschenswert. Auch die Verwendung von Protonentherapie statt Photonenbestrahlung könnte in dieser Hinsicht vorteilhaft sein. Mit letzter Sicherheit konnte nicht geklärt werden, ob die hintere Schädelgrube ein Ort der Prädisposition für RIG ist oder ob die erreichte Strahlentherapiedosis hier der alleinige ausschlaggebende Faktor ist. Weitere molekulargenetische Untersuchungen zur detaillierteren Charakterisierung dieser und möglichst weiterer RIG mit Methylierungsassays sowie ein Abgleich der Fallzahlen mit Datenbanken des HIT-MED und HIT-REZ Registers sind zur Ergänzung und Validierung vor der Publikation der Ergebnisse geplant.:1 Einführung 1.1 Hirntumore im Kindesalter 1.2 Medulloblastome 1.2.1 Epidemiologie und Klinik 1.2.2 Histologie, Risikogruppen und molekulare Subgruppen 1.2.3 Diagnostik und Therapie 1.2.4 Prognose und Langzeitfolgen 1.3 Hochmaligne pädiatrische Gliome 1.3.1 Epidemiologie und Molekulargenetik 1.3.2 Klinik und Diagnostik 1.3.3 Therapie und Prognose 1.4 Strahleninduzierte hochmaligne Gliome 1.4.1 Strahlentherapie als therapeutischer Baustein 1.4.2 Definition strahleninduzierter Gliome 1.4.3 Epidemiologie, Latenzen und Risikofaktoren 1.4.4 Molekulare Eigenschaften 1.4.5 Therapie und Prognose 2 Aufgabenstellung 3 Methoden 3.1 Patientenauswahl 3.1.1 Fallgruppe 3.1.2 Kontrollgruppe 3.2 Molekularpathologische Analysen 3.3 Statistische Analysen 3.4 Risikoabschätzung für strahleninduzierte Gliome nach Medulloblastomtherapie im Kindesalter 4 Ergebnisse 4.1 Patientencharakteristika 4.1.1 Fallgruppe 4.1.2 Charakteristika der gematchten HGG-Gruppe und Vergleich mit RIG-Gruppe 4.2 Überlebensanalyse 4.2.1 Überlebenszeitvergleich von strahleninduzierten und sporadischen hochgradigen Gliomen 4.2.2 Gesamtüberleben der RIG-Gruppe in Abhängigkeit der Therapiemodalitäten 4.3 Risikoabschätzung für strahleninduzierte Gliome nach Bestrahlung eines Medulloblastoms im Kindesalter im Verhältnis zur Rate spontaner hochgradiger Gliome im Kindesalter 4.3.1 Rate spontaner hochgradiger Gliome pro Neugeborenen in Deutschland 4.3.2 Rate strahleninduzierter Gliome bei neudiagnostiziertem pädiatrischen Medulloblastom 4.4 Molekulare Genetik der strahleninduzierten Gliome 5 Diskussion 6 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Danksagun

Erfassung und Charakterisierung von strahleninduzierten hochgradigen Gliomen nach Therapie primärer nicht-glialer Hirntumore im Kindesalter – eine retrospektive Analyse des HIT-HGG-Registers und des Referenzzentrums für Strahlentherapie bei Hirntumoren des Kindesalters am Universitätsklinikum Leipzig

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die bisher größte Kohorte von Patientenverläufen mit strahleninduzierten malignen Gliomen (RIG) nach Behandlung von anderen pädiatrischen Hirntumoren (v. a. Medulloblastomen) im deutschsprachigen Raum erfasst sowie klinisch und zum Teil neuropathologisch charakterisiert. In einer ersten Schätzung erscheint im Vergleich zur Häufigkeit von sporadischen hochgradigen Gliomen (HGG) die Rate von RIG nach Therapie von pädiatrischen Medulloblastomen um bis zu 125-fach erhöht zu sein. Überwiegend sind RIG in der hinteren Schädelgrube, d. h. im Bereich des Primärtumors bei Medulloblastomen und somit im Hochdosisbereich der erfolgten Strahlentherapie lokalisiert. Die Prognose von RIG ähnelt der von sporadischen HGG mit Lage in ähnlichen Hirnregionen. Patienten, die eine Radiochemotherapie erhielten, zeigten im Vergleich zu Patienten mit weniger intensiven Therapien oder Best Supportive Care eine bessere Prognose. In Anbetracht ähnlicher Daten bei anderen Hirnstammtumoren scheint in der Tat ein Therapieeffekt und weniger ein Selektionseffekt vorzuliegen. Auf molekularer Ebene sind die RIG durch einen kombinierten Verlust von Chromosom 13q und 14q charakterisiert. Veränderungen von TP53 und Signalwegregulatoren (z. B. MDM4) können als genetische Kennzeichen der RIG gewertet werden, finden sich jedoch seltener in primären HGG. Zur Abgrenzung von Rezidiven des Primärtumors oder Strahlennekrosen sollte möglichst eine Biopsie erfolgen. Zur Vermeidung von RIG als schwere Therapiefolge erscheint in Studien eine weitere Reduktion der Strahlentherapiedosis bzw. Begrenzung des Boostvolumens wünschenswert. Auch die Verwendung von Protonentherapie statt Photonenbestrahlung könnte in dieser Hinsicht vorteilhaft sein. Mit letzter Sicherheit konnte nicht geklärt werden, ob die hintere Schädelgrube ein Ort der Prädisposition für RIG ist oder ob die erreichte Strahlentherapiedosis hier der alleinige ausschlaggebende Faktor ist. Weitere molekulargenetische Untersuchungen zur detaillierteren Charakterisierung dieser und möglichst weiterer RIG mit Methylierungsassays sowie ein Abgleich der Fallzahlen mit Datenbanken des HIT-MED und HIT-REZ Registers sind zur Ergänzung und Validierung vor der Publikation der Ergebnisse geplant.:1 Einführung 1.1 Hirntumore im Kindesalter 1.2 Medulloblastome 1.2.1 Epidemiologie und Klinik 1.2.2 Histologie, Risikogruppen und molekulare Subgruppen 1.2.3 Diagnostik und Therapie 1.2.4 Prognose und Langzeitfolgen 1.3 Hochmaligne pädiatrische Gliome 1.3.1 Epidemiologie und Molekulargenetik 1.3.2 Klinik und Diagnostik 1.3.3 Therapie und Prognose 1.4 Strahleninduzierte hochmaligne Gliome 1.4.1 Strahlentherapie als therapeutischer Baustein 1.4.2 Definition strahleninduzierter Gliome 1.4.3 Epidemiologie, Latenzen und Risikofaktoren 1.4.4 Molekulare Eigenschaften 1.4.5 Therapie und Prognose 2 Aufgabenstellung 3 Methoden 3.1 Patientenauswahl 3.1.1 Fallgruppe 3.1.2 Kontrollgruppe 3.2 Molekularpathologische Analysen 3.3 Statistische Analysen 3.4 Risikoabschätzung für strahleninduzierte Gliome nach Medulloblastomtherapie im Kindesalter 4 Ergebnisse 4.1 Patientencharakteristika 4.1.1 Fallgruppe 4.1.2 Charakteristika der gematchten HGG-Gruppe und Vergleich mit RIG-Gruppe 4.2 Überlebensanalyse 4.2.1 Überlebenszeitvergleich von strahleninduzierten und sporadischen hochgradigen Gliomen 4.2.2 Gesamtüberleben der RIG-Gruppe in Abhängigkeit der Therapiemodalitäten 4.3 Risikoabschätzung für strahleninduzierte Gliome nach Bestrahlung eines Medulloblastoms im Kindesalter im Verhältnis zur Rate spontaner hochgradiger Gliome im Kindesalter 4.3.1 Rate spontaner hochgradiger Gliome pro Neugeborenen in Deutschland 4.3.2 Rate strahleninduzierter Gliome bei neudiagnostiziertem pädiatrischen Medulloblastom 4.4 Molekulare Genetik der strahleninduzierten Gliome 5 Diskussion 6 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Danksagun