Développement de nouveaux tests fonctionnels d'aide à l'interpretation des variants de signification biologique inconnue dans le cadre de prédispositions génétiques au cancer.

The identification of the constitutional mutation responsible for a genetic predisposition to cancer is essential to the clinical management of the patient and its relatives. With the implementation of high-throughput sequencing to the diagnostic routine of these pathologies, the challenge no longer lies within the detection of alterations but in their biological and clinical interpretation. While specific treatments are emerging, simple functional assays to help with the interpretation of the detected variants are needed. In this context, we used a functional test developed by our team to classify variations in the TP53 gene responsible for Li-Fraumeni syndrome and to understand the genotype-phenotype correlation in LFS patients. On the other hand, we assessed the relevance of a multi-omic approach (RNA-Seq and metabolomics) to discriminate wild-type cells from cells with a deleterious heterozygous mutation in TP53 or in the BRCA genes implicated in genetic predisposition to breast and ovarian cancers. Based on the transcriptomic data, a mathematical model has been developed to detect variants corresponding to deleterious mutations. Then we selected the most discriminating biomarkers and integrated them into a RT-MLPA functional assay dedicated to the p53 pathway. We finally adapted this test to be feasible on a simple blood test, without immortalization of the patient's lymphocytes.L’identification des mutations constitutionnelles à l’origine d’une prédisposition génétique au cancer est essentielle à la prise en charge médicale des patients et de leurs familles. Depuis l’implémentation des technologies de séquençage à haut-débit dans les laboratoires diagnostiques, le principal défi n’est plus la détection des variations génétiques mais leur interprétation et leur classification. La question de l’interprétation de la variation est particulièrement cruciale lorsqu’elle conditionne la stratégie thérapeutique. Ainsi, il est essentiel de disposer de tests simples adaptables en routine diagnostique pour faciliter l’interprétation des variations génétiques. Dans ce contexte, nous avons utilisé un test fonctionnel développé par notre équipe pour classer des variations dans le gène TP53 à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni et pour appréhender la corrélation génotype - phénotype chez les patients LFS. Dans un deuxième temps, nous avons évalué la pertinence d’une approche multi-omique (RNA-Seq et métabolomique) pour discriminer les cellules sauvages des cellules avec mutation hétérozygote du gène TP53 ou des gènes BRCA impliqués dans la prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire. Sur la base des données de transcriptome, un modèle mathématique a été développé pour détecter les variants correspondant à des mutations délétères. Nous avons ensuite sélectionné les biomarqueurs les plus discriminants pour les intégrer dans un test fonctionnel de RT-MLPA dédié à la voie p53. Nous avons enfin adapté cet essai pour qu’il soit réalisable sur une simple prise de sang, sans immortalisation des lymphocytes du patient

Development of new functional assays for the interpretation of variants of unknown biological significance in the context of genetic predispositions to cancer

L’identification des mutations constitutionnelles à l’origine d’une prédisposition génétique au cancer est essentielle à la prise en charge médicale des patients et de leurs familles. Depuis l’implémentation des technologies de séquençage à haut-débit dans les laboratoires diagnostiques, le principal défi n’est plus la détection des variations génétiques mais leur interprétation et leur classification. La question de l’interprétation de la variation est particulièrement cruciale lorsqu’elle conditionne la stratégie thérapeutique. Ainsi, il est essentiel de disposer de tests simples adaptables en routine diagnostique pour faciliter l’interprétation des variations génétiques. Dans ce contexte, nous avons utilisé un test fonctionnel développé par notre équipe pour classer des variations dans le gène TP53 à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni et pour appréhender la corrélation génotype - phénotype chez les patients LFS. Dans un deuxième temps, nous avons évalué la pertinence d’une approche multi-omique (RNA-Seq et métabolomique) pour discriminer les cellules sauvages des cellules avec mutation hétérozygote du gène TP53 ou des gènes BRCA impliqués dans la prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire. Sur la base des données de transcriptome, un modèle mathématique a été développé pour détecter les variants correspondant à des mutations délétères. Nous avons ensuite sélectionné les biomarqueurs les plus discriminants pour les intégrer dans un test fonctionnel de RT-MLPA dédié à la voie p53. Nous avons enfin adapté cet essai pour qu’il soit réalisable sur une simple prise de sang, sans immortalisation des lymphocytes du patient.The identification of the constitutional mutation responsible for a genetic predisposition to cancer is essential to the clinical management of the patient and its relatives. With the implementation of high-throughput sequencing to the diagnostic routine of these pathologies, the challenge no longer lies within the detection of alterations but in their biological and clinical interpretation. While specific treatments are emerging, simple functional assays to help with the interpretation of the detected variants are needed. In this context, we used a functional test developed by our team to classify variations in the TP53 gene responsible for Li-Fraumeni syndrome and to understand the genotype-phenotype correlation in LFS patients. On the other hand, we assessed the relevance of a multi-omic approach (RNA-Seq and metabolomics) to discriminate wild-type cells from cells with a deleterious heterozygous mutation in TP53 or in the BRCA genes implicated in genetic predisposition to breast and ovarian cancers. Based on the transcriptomic data, a mathematical model has been developed to detect variants corresponding to deleterious mutations. Then we selected the most discriminating biomarkers and integrated them into a RT-MLPA functional assay dedicated to the p53 pathway. We finally adapted this test to be feasible on a simple blood test, without immortalization of the patient's lymphocytes

Développement de nouveaux tests fonctionnels d'aide à l'interpretation des variants de signification biologique inconnue dans le cadre de prédispositions génétiques au cancer.

The identification of the constitutional mutation responsible for a genetic predisposition to cancer is essential to the clinical management of the patient and its relatives. With the implementation of high-throughput sequencing to the diagnostic routine of these pathologies, the challenge no longer lies within the detection of alterations but in their biological and clinical interpretation. While specific treatments are emerging, simple functional assays to help with the interpretation of the detected variants are needed. In this context, we used a functional test developed by our team to classify variations in the TP53 gene responsible for Li-Fraumeni syndrome and to understand the genotype-phenotype correlation in LFS patients. On the other hand, we assessed the relevance of a multi-omic approach (RNA-Seq and metabolomics) to discriminate wild-type cells from cells with a deleterious heterozygous mutation in TP53 or in the BRCA genes implicated in genetic predisposition to breast and ovarian cancers. Based on the transcriptomic data, a mathematical model has been developed to detect variants corresponding to deleterious mutations. Then we selected the most discriminating biomarkers and integrated them into a RT-MLPA functional assay dedicated to the p53 pathway. We finally adapted this test to be feasible on a simple blood test, without immortalization of the patient's lymphocytes.L’identification des mutations constitutionnelles à l’origine d’une prédisposition génétique au cancer est essentielle à la prise en charge médicale des patients et de leurs familles. Depuis l’implémentation des technologies de séquençage à haut-débit dans les laboratoires diagnostiques, le principal défi n’est plus la détection des variations génétiques mais leur interprétation et leur classification. La question de l’interprétation de la variation est particulièrement cruciale lorsqu’elle conditionne la stratégie thérapeutique. Ainsi, il est essentiel de disposer de tests simples adaptables en routine diagnostique pour faciliter l’interprétation des variations génétiques. Dans ce contexte, nous avons utilisé un test fonctionnel développé par notre équipe pour classer des variations dans le gène TP53 à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni et pour appréhender la corrélation génotype - phénotype chez les patients LFS. Dans un deuxième temps, nous avons évalué la pertinence d’une approche multi-omique (RNA-Seq et métabolomique) pour discriminer les cellules sauvages des cellules avec mutation hétérozygote du gène TP53 ou des gènes BRCA impliqués dans la prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire. Sur la base des données de transcriptome, un modèle mathématique a été développé pour détecter les variants correspondant à des mutations délétères. Nous avons ensuite sélectionné les biomarqueurs les plus discriminants pour les intégrer dans un test fonctionnel de RT-MLPA dédié à la voie p53. Nous avons enfin adapté cet essai pour qu’il soit réalisable sur une simple prise de sang, sans immortalisation des lymphocytes du patient

Germline TP53 mutations result into a constitutive defect of p53 DNA binding and transcriptional response to DNA damage

International audienc

Quelle place pour la théorie dans le champ de l’aménagement et de l’urbanisme en France?

International audienceThis paper discusses the place of theory in planning research in France. It relies on various materials: a review of literature, the mobilization of exchanges that took place during a colloquium in 2016, as well as an analysis of the content of French urban planning education programs. The paper first adresses the singular place of urban planning and urban planning and the finding of a "lack of evidence" (Pinson, 2004) of theoretical frameworks in this field and questioning the causes. It then discusses the consequences and risks related to this deficit and lack of visibility. Finally, it suggests ways to promote theoretical constructions and debates in the research and the education in planning as a way to reinforce the contribution of the discipline to the knowledge produced in the urban studies field.Cet article discute de la place de la théorie dans la recherche en urbanisme et en aménagement en France. Il s’appuie sur la mobilisation de différents matériaux : une revue de littérature, la mobilisation d’échanges ayant eu lieu lors d’un colloque organisé en 2016 sur ces questions, ainsi qu’une analyse du contenu des formations françaises en urbanisme et aménagement. L’article revient d’abord sur la place singulière de l’urbanisme et de l’aménagement au sein des études urbaines et sur le constat d’un « manque d’évidence » (Pinson, 2004) des débats théoriques dans ce champ de recherche, en en questionnant les causes. Il aborde ensuite les conséquences et risques liés à ce déficit et manque de visibilité. Enfin, il propose des pistes de réflexion pour que les constructions et discussions théoriques occupent à l’avenir une place plus importante dans la recherche et l’enseignement en urbanisme et en aménagement

Quelle place pour la théorie dans le champ de l’aménagement et de l’urbanisme en France?

International audienceThis paper discusses the place of theory in planning research in France. It relies on various materials: a review of literature, the mobilization of exchanges that took place during a colloquium in 2016, as well as an analysis of the content of French urban planning education programs. The paper first adresses the singular place of urban planning and urban planning and the finding of a "lack of evidence" (Pinson, 2004) of theoretical frameworks in this field and questioning the causes. It then discusses the consequences and risks related to this deficit and lack of visibility. Finally, it suggests ways to promote theoretical constructions and debates in the research and the education in planning as a way to reinforce the contribution of the discipline to the knowledge produced in the urban studies field.Cet article discute de la place de la théorie dans la recherche en urbanisme et en aménagement en France. Il s’appuie sur la mobilisation de différents matériaux : une revue de littérature, la mobilisation d’échanges ayant eu lieu lors d’un colloque organisé en 2016 sur ces questions, ainsi qu’une analyse du contenu des formations françaises en urbanisme et aménagement. L’article revient d’abord sur la place singulière de l’urbanisme et de l’aménagement au sein des études urbaines et sur le constat d’un « manque d’évidence » (Pinson, 2004) des débats théoriques dans ce champ de recherche, en en questionnant les causes. Il aborde ensuite les conséquences et risques liés à ce déficit et manque de visibilité. Enfin, il propose des pistes de réflexion pour que les constructions et discussions théoriques occupent à l’avenir une place plus importante dans la recherche et l’enseignement en urbanisme et en aménagement

Quelle place pour la théorie dans le champ de l’aménagement et de l’urbanisme en France?

International audienceThis paper discusses the place of theory in planning research in France. It relies on various materials: a review of literature, the mobilization of exchanges that took place during a colloquium in 2016, as well as an analysis of the content of French urban planning education programs. The paper first adresses the singular place of urban planning and urban planning and the finding of a "lack of evidence" (Pinson, 2004) of theoretical frameworks in this field and questioning the causes. It then discusses the consequences and risks related to this deficit and lack of visibility. Finally, it suggests ways to promote theoretical constructions and debates in the research and the education in planning as a way to reinforce the contribution of the discipline to the knowledge produced in the urban studies field.Cet article discute de la place de la théorie dans la recherche en urbanisme et en aménagement en France. Il s’appuie sur la mobilisation de différents matériaux : une revue de littérature, la mobilisation d’échanges ayant eu lieu lors d’un colloque organisé en 2016 sur ces questions, ainsi qu’une analyse du contenu des formations françaises en urbanisme et aménagement. L’article revient d’abord sur la place singulière de l’urbanisme et de l’aménagement au sein des études urbaines et sur le constat d’un « manque d’évidence » (Pinson, 2004) des débats théoriques dans ce champ de recherche, en en questionnant les causes. Il aborde ensuite les conséquences et risques liés à ce déficit et manque de visibilité. Enfin, il propose des pistes de réflexion pour que les constructions et discussions théoriques occupent à l’avenir une place plus importante dans la recherche et l’enseignement en urbanisme et en aménagement

Contribution of genotoxic anticancer treatments to the development of multiple primary tumours in the context of germline TP53 mutations.

International audienc

Blood functional assay for rapid clinical interpretation of germline TP53 variants

International audienceThe interpretation of germline TP53 variants is critical to ensure appropriate medical management of patients with cancer and follow-up of variant carriers. This interpretation remains complex and is becoming a growing challenge considering the exponential increase in TP53 tests. We developed a functional assay directly performed on patients' blood