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Effects of intra-operative photodynamic therapy with the photosensitizer Mthpc on rabbit large blood vessels, nerves, microcirculation and muscle-tissues.
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
LiteraturĂŒbersicht
Eigene Untersuchungen
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Summary
Literaturverzeichnis
Anhang
Danksagung, LebenslaufDie photodynamische Therapie (PDT) stellt ein neues vielversprechendes
Behandlungskonzept in der Tumorbehandlung dar. Dabei wird ein
Photosensibilisator intravenös appliziert, der sich verstÀrkt in Tumorzellen
anreichert und durch Licht spezifischer WellenlÀngen (Laserlicht) aktiviert
wird. Unter Sauerstoffeinfluss entstehen Singulett-Sauerstoff und freie
Radikale, die verschiedene Zellbestandteile schÀdigen und zum Tod der Zellen
fĂŒhren. Diese Behandlung wird bereits in verschiedenen Bereichen der Onkologie
erfolgreich eingesetzt. So lassen sich beispielsweise Plattenepithelkarzinome
der Haut oder oralen SchleimhÀute, Adenokarzinome des Brustgewebes und Tumoren
im Urogenitaltrakt zerstören. Durch den intraoperativen Einsatz der
photodynamischen Therapie ergÀnzend zur chirurgischen Tumorresektion sollen
verbleibende mikroskopische Tumorreste zerstört und die Gefahr lokoregionÀrer
Rezidive minimiert werden. Besonders im Kopf-Hals-Bereich mit seiner komplexen
anatomischen Situation besteht hierbei jedoch die Gefahr, Vitalstrukturen wie
groĂe BlutgefĂ€Ăe und Nerven anzugreifen und funktionelle SchĂ€den
hervorzurufen. mTHPC ist der am hĂ€ufigsten verwendete Photosensibilisator fĂŒr
Tumore im Kopf-Hals-Bereich, bisher gibt es jedoch keine detaillierten
histologischen Untersuchungen ĂŒber die Auswirkungen der intraoperativen PDT
auf nichtneoplastische Vitalstrukturen. In dieser Arbeit wurden dazu die
Effekte der intraoperativen PDT mit dem Photosensibilisator mTHPC auf groĂe
BlutgefĂ€Ăe und Nerven sowie die umliegenden Gewebe und die kleineren darin
befindlichen GefĂ€Ăe in der Hals- und Femoralregion klinisch gesunder Kaninchen
untersucht. Um die Behandlungsparameter zu finden, die maximale
Gewebezerstörungen hervorrufen, wurden LichtintensitĂ€ten (10 bzw. 20 J/cmÂČ)
und Behandlungsintervalle (3 Minuten, 6, 24, 48, 72 und 96 Stunden) variiert.
Die mTHPC-Dosis betrug kontinuierlich 0,3 mg/kg. Die GefĂ€Ăe (A. carotis V.
jugularis int. resp. A. und V. femoralis) und Nerven (N. vagus resp. N.
femoralis) wurden chirurgisch freigelegt und die Bestrahlung erfolgte direkt
im offenen Operationssitus. Die Auswirkungen der photodynamischen Therapie auf
diese GefĂ€Ăe, Nerven, die Mikrozirkulation sowie die umliegenden Gewebe wurden
histologisch untersucht und bewertet. ZusÀtzlich wurden
fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen durchgefĂŒhrt, um die Lokalisation des
Photosensibilisators im Gewebe 6 Minuten sowie 24 und 72 Stunden nach der
Injektion darzustellen. Wir konnten mit der vorliegenden Arbeit zeigen, dass
die Vitalstrukturen im Bestrahlungsbereich der photodynamischen Therapie
parameterabhÀngig teilweise erheblichen histopathologischen VerÀnderungen
unterliegen. Wie es fĂŒr andere Strukturen bereits in der Literatur beschrieben
wurde, rufen höhere LichtintensitĂ€ten (20 J/cmÂČ) und kĂŒrzere
Behandlungsintervalle (24 Stunden gegenĂŒber 96 Stunden) die stĂ€rkeren
Reaktionen hervor. Das sehr kurze Behandlungsintervall (3 Minuten) hatte
dagegen nur minimale SchÀdigungen zur Folge. Die photodynamischen Effekte auf
die untersuchten Arterien (Aa. carotis resp. femoralis) waren Hyperplasie der
Endothelzellen bis zur Obliteration des GefĂ€Ăes, Bildung von
Kopfsteinpflasterendothel, Ablösung des Endothels bei den venösen GefĂ€Ăen (Vv.
jugularis resp. femoralis) sowie Thrombenbildung. Ein VerschluĂ der groĂen
GefĂ€Ăe durch Thrombosierung oder Zellproliferation wurde in sieben FĂ€llen von
148 gefunden, jedoch zeigte keines dieser Tiere entsprechende
Krankheitssymptome. Die photodynamische Therapie fĂŒhrte weiterhin zu einer
Demyelinisierung der Nv. vagi resp. femoralis. Auch hier waren selbst in
FĂ€llen fast kompletter Demyelinisierung keine Lahmheiten zu diagnostizieren.
Die bestrahlte Skelettmuskulatur sowie das umliegende Binde- und Fettgewebe
unterlagen einer ausgeprÀgten Nekrose. Es wurden keine allein auf die PDT
zurĂŒckzufĂŒhrenden systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Vier der insgesamt
42 Tiere litten postoperativ teilweise perakut unter starken respiratorischen
Symptomen, die sich trotz Behandlung nicht besserten. Eines dieser Tiere
musste deshalb vor AbschluĂ der Untersuchungen euthanasiert werden, die
anderen 3 Tiere verstarben. Diese vier Tiere unterlagen alle der PDT mit den
stÀrksten Behandlungsbedingungen, jedoch sind die TodesfÀlle nicht in direktem
Zusammenhang damit zu sehen. Die vermutlich schon vorher latent vorliegende
Erkrankung ist anscheinend durch Operationsstress und/oder die PDT in ein
akutes Stadium ĂŒbergegangen. In mehreren FĂ€llen traten Wundheilungsstörungen
z.T. unter Abszedierung auf, diese sind jedoch vermutlich nicht direkte Folge
der PDT sondern gehören zu den normalen postoperativen Komplikationen beim
Kaninchen. Die Ergebnisse aus den histologischen Untersuchungen standen im
Gegensatz zu der Fluoreszenz des Photosensibilisators im Gewebe. Die stÀrkste
Fluoreszenz lag unabhĂ€ngig von der Zeit im Lumen der GefĂ€Ăe, z.T. auf Höhe der
Endothelzellen, perivaskulÀr und perimysial vor. Kurz nach der Injektion (6
Minuten) war die absolute Fluoreszenz am gröĂten. Bereits 24 Stunden nach der
Injektion war sie insgesamt deutlich geringer und nach 72 Stunden konnte kaum
noch Fluoreszenz wahrgenommen werden. GemÀà der Zielsetzung der vorliegenden
Arbeit wurde spezielles Augenmerk auf die Auswirkungen der intraoperativen PDT
auf die Vitalstrukturen HauptgefĂ€Ăe und Nerven gelegt. Aus den Ergebnissen
dieser Arbeit lĂ€sst sich resĂŒmieren, dass die intraoperative PDT mit mTHPC
behandlungsparameter-abhÀngig zu teilweise massiven lokalen histologischen
SchĂ€digungen der groĂen GefĂ€Ăe sowie der Nerven fĂŒhrt. Schwere klinische oder
vitale Komplikationen, speziell bezogen auf die GefĂ€Ăe (Ruptur) und Nerven
(Lahmheiten) traten jedoch nicht auf. Die photodynamische Therapie mit dem
Phototsensibilisator mTHPC scheint dementsprechend eine vieversprechende und
sichere Therapieform zu sein, die die Ăberlebensrate von Tumorpatienten
deutlich erhöhen könnte.Photodynamic therapy (PDT) represents a new encouraging treatment concept in
tumour treatment. This treatment modality is based on the intravenous
application of a photosensitizing drug that is supposed to accumulate in
tumour cells and is activated by light of specific wavelengths (laser light).
Under oxygen influence singlet oxygen and free radicals develop which damage
different cell components and lead to cell death. This treatment is already
used successfully in different fields of oncology. For example, squamous cell
carcinomas of the skin or oral cavity, adenocarcinomas of the chest and
tumours of the bladder can be destroyed. Intraoperative photodynamic therapy
in addition to surgical tumour resection has been proposed to clean the former
tumour bed by destroying any remaining tumour cells in order to minimize the
danger of local recurrences. Especially in the head and neck area with its
complex anatomical situation there is a risk of damaging blood vessels and
nerves that are exposed during the treatment which causes functional disorder
of these vital structures. Meso(tetrahydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) is the
mainly used photosensitizer for head and neck cancer but so far there are no
detailed investigations to the effect of intraoperative PDT on these vital
structures. In this study large blood vessels and nerves at the neck and groin
area as well as the surrounding striated muscletissue and the microcirculation
of clinically healthy rabbits were treated by intraoperative PDT using the
photosensitizer mTHPC. In order to find the treatment parameters, which cause
maximum tissue destruction the light intensity (10 J/cm2, 20 J/cm2) and drug-
light-interval (3 minutes, 6, 24, 48, 72 and 96 hours) were varied. The mTHPC
dose stayed a constant 0,3 mg/kg which was assessed very well in other
investigations. After surgical exposion of the large blood vessels (A.
carotis, V. jugularis, A. femoralis as well as V. femoralis) and nerves (N.
vagus and N. femoralis) the PDT took place directly in the open operation
site. The effects of the photodynamic therapy on large blood vessels, nerves,
microcirculation as well as the surrounding tissue were histologically
examined and evaluated. Supplemantary fluorescence microscopic investigations
were carried out to achieve additional information about the localization of
the photosensitizer at different time intervals after injection. Our results
haven shown that mTHPC mediated intra-operative PDT led to partly significant
histological impact onto the vital structures in the irridation area. As
described in literature, the stronger tissue reactions were caused by a light
dose of 20 J/cm2 as well as by using shorter treatment intervals (24 hours in
relation to 96 hours). The consequence of the very short treatment interval (3
minutes) on the other hand was only minimal damage. The mainly observed
photodynamic effects on the blood vessels were hyperplasia of the vessel wall
cells up to obliteration, formation of cobblestone endothelium, separation of
the endothelium of venous vessels as well as thrombosis, but this did not
result in any clinical symptoms. In seven of altogether 148 cases the vessels
showed thrombosis or obliteration. The photodynamic therapy further led to a
decrease of the myelin sheaths of the nerves however without any paresis. The
striated musculature as well as the other surrounding tissues is subject to a
pronounced necrosis. There were no systemic side effects only due to PDT
observed. Four of the however altogether 48 animals suffer from incurable
respiratory symptoms. Three rabbits died of this, one had to be sacrificed.
These four animals were subject to the strongest treatment conditions, 24
hours and 20 J/cmÂČ. Probably it was a matter of a subclinical disease which
exists already before PDT, and the death of the animals is not due to the PDT.
Some complications in woundhealing like developing of abscesses are common in
rabbits and are not to see as consequence of the PDT. The results from the
histological investigations stood contrary to the fluorescence localization of
the photosensitizer in the tissue. The strongest fluorescence was present in
the lumen of the blood vessels partially at level of the endothelial cells,
furthermore perivascular and perimysial. Briefly after the injection (6
minutes) absolute fluorescence was largest. 24 hours after the injection it
was clearly smaller and after 72 hours fluorescence was hardly noticeable.
Summarizing from these findings it can be concluded that intraoperative PDT
with mTHPC leads to substantial histological changes of the large blood
vessels as well as the nerves and the surrounding tissues. The extent of
damage the depended on treatment parameters, however clinical or vital
complications were not observed. mTHPC mediated intraoperative PDT seems to be
a promising and safe treatment option which could complement existing
treatment modalities in order to improve total survival rate in tumour
patients
Hot bubbles of planetary nebulae with hydrogen-deficient winds I. Heat conduction in a chemically stratified plasma
Heat conduction has been found a plausible solution to explain discrepancies
between expected and measured temperatures in hot bubbles of planetary nebulae
(PNe). While the heat conduction process depends on the chemical composition,
to date it has been exclusively studied for pure hydrogen plasmas in PNe. A
smaller population of PNe show hydrogen-deficient and helium- and
carbon-enriched surfaces surrounded by bubbles of the same composition;
considerable differences are expected in physical properties of these objects
in comparison to the pure hydrogen case. The aim of this study is to explore
how a chemistry-dependent formulation of the heat conduction affects physical
properties and how it affects the X-ray emission from PN bubbles of
hydrogen-deficient stars. We extend the description of heat conduction in our
radiation hydrodynamics code to work with any chemical composition. We then
compare the bubble-formation process with a representative PN model using both
the new and the old descriptions. We also compare differences in the resulting
X-ray temperature and luminosity observables of the two descriptions. The
improved equations show that the heat conduction in our representative model of
a hydrogen-deficient PN is nearly as efficient with the chemistry-dependent
description; a lower value on the diffusion coefficient is compensated by a
slightly steeper temperature gradient. The bubble becomes somewhat hotter with
the improved equations, but differences are otherwise minute. The observable
properties of the bubble in terms of the X-ray temperature and luminosity are
seemingly unaffected.Comment: 11 pages, 11 figures, A&A in pres
Malmö by the Sea : a study on place attachment and the perceived proximity to water
Malmö Ă€r ett exempel pĂ„ en före detta ledande varvsstad, som likt andra vĂ€sterlĂ€ndska varvsstĂ€der drabbades hĂ„rt under 1970-talets avindustrialisering. För att komma till bukt med stadens dalande ekonomi och befolkningskurva implementerades nya stadspolitiska strategier, Ă€ven detta i linje med andra vĂ€sterlĂ€ndska varvsstĂ€der. Ett vanligt stadsplaneringsverktyg har blivit att omvandla industriella hamnomrĂ„den till nya, moderna, havsnĂ€ra boenden att locka inflyttning och Ă€ndra identitet med (Anderson, 2014; LandĂ©n Helmbold, 2017; Mah, 2014; MoÌllerstroÌm, 2011; Timur, 2012). Fokus för den hĂ€r uppsatsen har varit att undersöka vad nĂ€rheten till vatten betyder för stadsmiljön, och huruvida malmöborna sjĂ€lva identifierar sig som boende i en kuststad eftersom författaren sjĂ€lv inte upplever nĂ€rheten till vatten sĂ„ pĂ„taglig som den torde vara.
Syftet har varit att undersöka hur malmöbornas relation till vatten ser ut, och i vilken utstrÀckning de upplever Malmö som kuststad. MÄlet med arbetet har varit att bidra till ett kunskapsunderlag för vikten av vattenmiljöer i stÀder.
Arbetet Àr uppdelat i tvÄ delar. Den första, större delen utgörs av en litteraturstudie som Àmnar att svara pÄ de tvÄ första frÄgestÀllningarna: vad spelar vatten för roll i en stads identitet? och Vad har tillgÄngen till vatten betytt för just Malmö? Den andra delen utgörs av en enkÀtstudie med syftet att nÄ ut till boende i Malmö för att ta reda pÄ hur de upplever vattenmiljöerna som redan finns att tillgÄ i staden. Detta Àr menat att besvara den tredje och sista frÄgestÀllningen Upplever malmöborna att de har nÀra till vatten?
Resultatet av studierna visar att platsankytning spelar stor roll för invÄnares vÀlbefinnande, och för att planera för bra livsmiljöer behöver stadsplanerare och andra beslutsfattare förstÄ vikten av att de boende i en stad knyter an till den, och hur de gör det pÄ bÀsta sÀtt. Vattenmiljöer och miljöer med inslag av vatten Àr enligt White (2010) högre rankade Àn andra. Malmö, som redan har vattennÀrvaro i form av bÄde havslÀge och kanaler som löper genom stadskÀrnan, borde dÀrför kunna utveckla dessa för att skapa bÀttre vardagsmiljöer för sina invÄnare. Resultatet av enkÀtstudien visar ocksÄ att malmöborna efterfrÄgar en upprustning av kanalrummen, och att de skulle börja anvÀnda sig av kanalrummen mer om detta skulle ske.
Litteraturstudien visar Ă€ven hur och varför Malmö stad började förĂ€ndra sin stads identitet efter den nedgĂ„ng staden upplevt nĂ€r varvsindustrin avvecklades. En stark stadspolitik bedrevs frĂ„n kommunstyrelsen, som arbetade för att omprofilera staden till en miljövĂ€nlig kunskapsstad istĂ€llet för förfallen varvsstad. Detta kan vara en bidragande faktor till att varvsstadsidentiteten mattades av, dĂ„ den inte lĂ€ngre belystes i stadspolitiken som bedrevs.Malmö is a textbook example of a former leading port city which, as several other western port cities, were hit hard under the 1970âs deindustrialization. The city council implemented new urban policies in order deal with the cityâs economic decline and decreasing population figures, a strategy that has been common for other western port cities also suffering from deindustrialization. Renewing old harbour sites through urban waterfront rejuvenations projects has become a common tool to turn old, derelict sites into modern waterfront neighbourhoods. This is done to rebrand the city and attracts new residents (Anderson, 2014; LandĂ©n Helmbold, 2017; Mah, 2014; MoÌllerstroÌm, 2011; Timur, 2012).
The aim of this paper has been to study what role the presence of urban water plays for a cityâs identity and if the citizens of MalmoÌ perceive themselves as living in a coastal town. The research has been done primarily by literature studies, surveying and some GIS-analysis. The literature study has answered the two questions âwhat role does water play in city identity?â and âwhat has the presence of water meant for MalmoÌ?â. The survey results were joined to GIS data, and were used to answer the third and final question âDo the citizens of MalmoÌ perceive their proximity to urban water?â
The results of the studies made show that place attachment plays a significant role in citizen satisfaction, and an understanding of how citizens attach to their living environment is crucial for spatial planners and policy makers. Water environments, or even environments with water features, are ranked higher than those without, as shown in Whites (2010) studies. Malmö is situated by the sea and has canals running through the city center and should therefore be able to develop these into better everyday environments. The survey results showed that the respondents not only requested an improvement to the canal environment but would also use the spaces more often if they were improved.
The literature study also showed how and why Malmö pushed new urban policies after the decline of the shipbuilding industry. The city council rebranded the city as the sustainable knowledge city, instead of the derelict port city. This could have been a driving factor for losing the port city identity
Aktionsplan China und AuĂenpolitik: Was Deutschland tun muss, um im Systemwettbewerb mit China zu bestehen
Chinas wirtschaftlicher und politischer Aufstieg fordert Deutschland auf vielen Ebenen heraus, von der WettbewerbsfĂ€higkeit seiner Industrie bis zur Robustheit seiner demokratischen Institutionen. Diese systemische Herausforderung zu bewĂ€ltigen ist umso schwieriger, als Deutschland wirtschaftlich in hohem MaĂe von China abhĂ€ngig ist
Geschlechtsspezifische Analyse der FrĂŒhberentung im Freistaat ThĂŒringen
In dieser Arbeit wurden die Daten aller 1996 und 1997 erstmals aufgrund von Berufs- oder ErwerbsunfĂ€higkeit berenteten Personen aus zwei StĂ€dten und zwei Landkreisen ThĂŒringens ausgewertet. Hierbei stand die geschlechtsspezifische Analyse im Vordergrund, des weiteren interessierten insbesondere Unterschiede und Gemeinsamkeiten von altem und neuem Bundesgebiet. Die wichtigsten Untersuchungsparameter waren Alter, Diagnose, Verlust an Erwerbsjahren, Rentenart, Zeitrente, Rente in AbhĂ€ngigkeit vom Arbeitsmarkt, MaĂnahmen zur Rehabilitation und Beruf.
Frauen wurden hĂ€ufiger als MĂ€nner frĂŒhberentet. Das mittlere Berentungsalter der Frauen lag mit 48,8 Jahren nur minimal unter dem der MĂ€nner mit 48,9 Jahren. FĂŒr beide Geschlechter ergaben sich die gleichen vier hĂ€ufigsten Diagnoseklassen, nur die Reihenfolge war verschieden. Bei Frauen standen an erster Stelle Erkrankungen des Bewegungsapparates (26,4 %), es folgten psychiatrische Erkrankungen (21,1 %), Neubildungen (15,0 %) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (11,2 %). Psychiatrische Erkrankungen waren mit 20,2 % bei den MĂ€nnern hĂ€ufigste FrĂŒhberentungsdiagnose, gefolgt von Erkrankungen des Bewegungsapparates (18,2 %), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (15,3 %) und Neubildungen (12,7 %). Beim Vergleich der mittleren Berentungsalter und der Berechnung des Gesamtverlusts an Erwerbsjahren fĂŒr die einzelnen Diagnoseklassen wurde die herausragende Bedeutung der Diagnoseklasse âPsychiatrische Erkrankungenâ durch das mit 45 Jahren relativ geringe mittlere Berentungsalter deutlich. Die Ergebnisse dieser Untersuchung entsprechen in weiten Teilen den Ergebnissen anderer Auswertungen und den Rentenstatistikdaten des VDR. Abweichungen waren meist auf Besonderheiten zwischen neuem und altem Bundesgebiet zurĂŒckzufĂŒhren, da sich viele der Ă€lteren Arbeiten auf die alten BundeslĂ€nder beziehen. Unterschiede zwischen Frauen und MĂ€nnern waren bei vielen Variablen zu erkennen, wenn auch nicht immer so deutlich wie erwartet
Anwendung voltammetrischer Verfahren in Kopplung mit der HPLC zur Charakterisierung redoxaktiver Wirkstoffe
[no abstract
The Wolf-Rayet stars in the Large Magellanic Cloud: A comprehensive analysis of the WN class
Aims: Following our comprehensive studies of the WR stars in the Milky Way,
we now present spectroscopic analyses of almost all known WN stars in the LMC.
Methods: For the quantitative analysis of the wind-dominated emission-line
spectra, we employ the Potsdam Wolf-Rayet (PoWR) model atmosphere code. By
fitting synthetic spectra to the observed spectral energy distribution and the
available spectra (ultraviolet and optical), we obtain the physical properties
of 107 stars. Results: We present the fundamental stellar and wind parameters
for an almost complete sample of WN stars in the LMC. Among those stars that
are putatively single, two different groups can be clearly distinguished. While
12% of our sample are more luminous than 10^6 Lsun and contain a significant
amount of hydrogen, 88% of the WN stars, with little or no hydrogen, populate
the luminosity range between log (L/Lsun) = 5.3...5.8. Conclusions: While the
few extremely luminous stars (log (L/Lsun) > 6), if indeed single stars,
descended directly from the main sequence at very high initial masses, the bulk
of WN stars have gone through the red-supergiant phase. According to their
luminosities in the range of log (L/Lsun) = 5.3...5.8, these stars originate
from initial masses between 20 and 40 Msun. This mass range is similar to the
one found in the Galaxy, i.e. the expected metallicity dependence of the
evolution is not seen. Current stellar evolution tracks, even when accounting
for rotationally induced mixing, still partly fail to reproduce the observed
ranges of luminosities and initial masses. Moreover, stellar radii are
generally larger and effective temperatures correspondingly lower than
predicted from stellar evolution models, probably due to subphotospheric
inflation.Comment: 17+46 pages; 10+54 figures; v2: typos corrected, space-saving layout
for appendix C, published in A&
DYffusion: A Dynamics-informed Diffusion Model for Spatiotemporal Forecasting
While diffusion models can successfully generate data and make predictions,
they are predominantly designed for static images. We propose an approach for
training diffusion models for dynamics forecasting that leverages the temporal
dynamics encoded in the data, directly coupling it with the diffusion steps in
the network. We train a stochastic, time-conditioned interpolator and a
backbone forecaster network that mimic the forward and reverse processes of
conventional diffusion models, respectively. This design choice naturally
encodes multi-step and long-range forecasting capabilities, allowing for highly
flexible, continuous-time sampling trajectories and the ability to trade-off
performance with accelerated sampling at inference time. In addition, the
dynamics-informed diffusion process imposes a strong inductive bias, allowing
for improved computational efficiency compared to traditional Gaussian
noise-based diffusion models. Our approach performs competitively on
probabilistic skill score metrics in complex dynamics forecasting of sea
surface temperatures, Navier-Stokes flows, and spring mesh systems.Comment: Code will be released at: https://github.com/Rose-STL-Lab/dyffusio
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