Effects of intra-operative photodynamic therapy with the photosensitizer Mthpc on rabbit large blood vessels, nerves, microcirculation and muscle-tissues.

Titelblatt und Inhaltsverzeichnis Einleitung Literaturübersicht Eigene Untersuchungen Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung Summary Literaturverzeichnis Anhang Danksagung, LebenslaufDie photodynamische Therapie (PDT) stellt ein neues vielversprechendes Behandlungskonzept in der Tumorbehandlung dar. Dabei wird ein Photosensibilisator intravenös appliziert, der sich verstärkt in Tumorzellen anreichert und durch Licht spezifischer Wellenlängen (Laserlicht) aktiviert wird. Unter Sauerstoffeinfluss entstehen Singulett-Sauerstoff und freie Radikale, die verschiedene Zellbestandteile schädigen und zum Tod der Zellen führen. Diese Behandlung wird bereits in verschiedenen Bereichen der Onkologie erfolgreich eingesetzt. So lassen sich beispielsweise Plattenepithelkarzinome der Haut oder oralen Schleimhäute, Adenokarzinome des Brustgewebes und Tumoren im Urogenitaltrakt zerstören. Durch den intraoperativen Einsatz der photodynamischen Therapie ergänzend zur chirurgischen Tumorresektion sollen verbleibende mikroskopische Tumorreste zerstört und die Gefahr lokoregionärer Rezidive minimiert werden. Besonders im Kopf-Hals-Bereich mit seiner komplexen anatomischen Situation besteht hierbei jedoch die Gefahr, Vitalstrukturen wie große Blutgefäße und Nerven anzugreifen und funktionelle Schäden hervorzurufen. mTHPC ist der am häufigsten verwendete Photosensibilisator für Tumore im Kopf-Hals-Bereich, bisher gibt es jedoch keine detaillierten histologischen Untersuchungen über die Auswirkungen der intraoperativen PDT auf nichtneoplastische Vitalstrukturen. In dieser Arbeit wurden dazu die Effekte der intraoperativen PDT mit dem Photosensibilisator mTHPC auf große Blutgefäße und Nerven sowie die umliegenden Gewebe und die kleineren darin befindlichen Gefäße in der Hals- und Femoralregion klinisch gesunder Kaninchen untersucht. Um die Behandlungsparameter zu finden, die maximale Gewebezerstörungen hervorrufen, wurden Lichtintensitäten (10 bzw. 20 J/cm²) und Behandlungsintervalle (3 Minuten, 6, 24, 48, 72 und 96 Stunden) variiert. Die mTHPC-Dosis betrug kontinuierlich 0,3 mg/kg. Die Gefäße (A. carotis V. jugularis int. resp. A. und V. femoralis) und Nerven (N. vagus resp. N. femoralis) wurden chirurgisch freigelegt und die Bestrahlung erfolgte direkt im offenen Operationssitus. Die Auswirkungen der photodynamischen Therapie auf diese Gefäße, Nerven, die Mikrozirkulation sowie die umliegenden Gewebe wurden histologisch untersucht und bewertet. Zusätzlich wurden fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen durchgeführt, um die Lokalisation des Photosensibilisators im Gewebe 6 Minuten sowie 24 und 72 Stunden nach der Injektion darzustellen. Wir konnten mit der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die Vitalstrukturen im Bestrahlungsbereich der photodynamischen Therapie parameterabhängig teilweise erheblichen histopathologischen Veränderungen unterliegen. Wie es für andere Strukturen bereits in der Literatur beschrieben wurde, rufen höhere Lichtintensitäten (20 J/cm²) und kürzere Behandlungsintervalle (24 Stunden gegenüber 96 Stunden) die stärkeren Reaktionen hervor. Das sehr kurze Behandlungsintervall (3 Minuten) hatte dagegen nur minimale Schädigungen zur Folge. Die photodynamischen Effekte auf die untersuchten Arterien (Aa. carotis resp. femoralis) waren Hyperplasie der Endothelzellen bis zur Obliteration des Gefäßes, Bildung von Kopfsteinpflasterendothel, Ablösung des Endothels bei den venösen Gefäßen (Vv. jugularis resp. femoralis) sowie Thrombenbildung. Ein Verschluß der großen Gefäße durch Thrombosierung oder Zellproliferation wurde in sieben Fällen von 148 gefunden, jedoch zeigte keines dieser Tiere entsprechende Krankheitssymptome. Die photodynamische Therapie führte weiterhin zu einer Demyelinisierung der Nv. vagi resp. femoralis. Auch hier waren selbst in Fällen fast kompletter Demyelinisierung keine Lahmheiten zu diagnostizieren. Die bestrahlte Skelettmuskulatur sowie das umliegende Binde- und Fettgewebe unterlagen einer ausgeprägten Nekrose. Es wurden keine allein auf die PDT zurückzuführenden systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Vier der insgesamt 42 Tiere litten postoperativ teilweise perakut unter starken respiratorischen Symptomen, die sich trotz Behandlung nicht besserten. Eines dieser Tiere musste deshalb vor Abschluß der Untersuchungen euthanasiert werden, die anderen 3 Tiere verstarben. Diese vier Tiere unterlagen alle der PDT mit den stärksten Behandlungsbedingungen, jedoch sind die Todesfälle nicht in direktem Zusammenhang damit zu sehen. Die vermutlich schon vorher latent vorliegende Erkrankung ist anscheinend durch Operationsstress und/oder die PDT in ein akutes Stadium übergegangen. In mehreren Fällen traten Wundheilungsstörungen z.T. unter Abszedierung auf, diese sind jedoch vermutlich nicht direkte Folge der PDT sondern gehören zu den normalen postoperativen Komplikationen beim Kaninchen. Die Ergebnisse aus den histologischen Untersuchungen standen im Gegensatz zu der Fluoreszenz des Photosensibilisators im Gewebe. Die stärkste Fluoreszenz lag unabhängig von der Zeit im Lumen der Gefäße, z.T. auf Höhe der Endothelzellen, perivaskulär und perimysial vor. Kurz nach der Injektion (6 Minuten) war die absolute Fluoreszenz am größten. Bereits 24 Stunden nach der Injektion war sie insgesamt deutlich geringer und nach 72 Stunden konnte kaum noch Fluoreszenz wahrgenommen werden. Gemäß der Zielsetzung der vorliegenden Arbeit wurde spezielles Augenmerk auf die Auswirkungen der intraoperativen PDT auf die Vitalstrukturen Hauptgefäße und Nerven gelegt. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit lässt sich resümieren, dass die intraoperative PDT mit mTHPC behandlungsparameter-abhängig zu teilweise massiven lokalen histologischen Schädigungen der großen Gefäße sowie der Nerven führt. Schwere klinische oder vitale Komplikationen, speziell bezogen auf die Gefäße (Ruptur) und Nerven (Lahmheiten) traten jedoch nicht auf. Die photodynamische Therapie mit dem Phototsensibilisator mTHPC scheint dementsprechend eine vieversprechende und sichere Therapieform zu sein, die die Überlebensrate von Tumorpatienten deutlich erhöhen könnte.Photodynamic therapy (PDT) represents a new encouraging treatment concept in tumour treatment. This treatment modality is based on the intravenous application of a photosensitizing drug that is supposed to accumulate in tumour cells and is activated by light of specific wavelengths (laser light). Under oxygen influence singlet oxygen and free radicals develop which damage different cell components and lead to cell death. This treatment is already used successfully in different fields of oncology. For example, squamous cell carcinomas of the skin or oral cavity, adenocarcinomas of the chest and tumours of the bladder can be destroyed. Intraoperative photodynamic therapy in addition to surgical tumour resection has been proposed to clean the former tumour bed by destroying any remaining tumour cells in order to minimize the danger of local recurrences. Especially in the head and neck area with its complex anatomical situation there is a risk of damaging blood vessels and nerves that are exposed during the treatment which causes functional disorder of these vital structures. Meso(tetrahydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) is the mainly used photosensitizer for head and neck cancer but so far there are no detailed investigations to the effect of intraoperative PDT on these vital structures. In this study large blood vessels and nerves at the neck and groin area as well as the surrounding striated muscletissue and the microcirculation of clinically healthy rabbits were treated by intraoperative PDT using the photosensitizer mTHPC. In order to find the treatment parameters, which cause maximum tissue destruction the light intensity (10 J/cm2, 20 J/cm2) and drug- light-interval (3 minutes, 6, 24, 48, 72 and 96 hours) were varied. The mTHPC dose stayed a constant 0,3 mg/kg which was assessed very well in other investigations. After surgical exposion of the large blood vessels (A. carotis, V. jugularis, A. femoralis as well as V. femoralis) and nerves (N. vagus and N. femoralis) the PDT took place directly in the open operation site. The effects of the photodynamic therapy on large blood vessels, nerves, microcirculation as well as the surrounding tissue were histologically examined and evaluated. Supplemantary fluorescence microscopic investigations were carried out to achieve additional information about the localization of the photosensitizer at different time intervals after injection. Our results haven shown that mTHPC mediated intra-operative PDT led to partly significant histological impact onto the vital structures in the irridation area. As described in literature, the stronger tissue reactions were caused by a light dose of 20 J/cm2 as well as by using shorter treatment intervals (24 hours in relation to 96 hours). The consequence of the very short treatment interval (3 minutes) on the other hand was only minimal damage. The mainly observed photodynamic effects on the blood vessels were hyperplasia of the vessel wall cells up to obliteration, formation of cobblestone endothelium, separation of the endothelium of venous vessels as well as thrombosis, but this did not result in any clinical symptoms. In seven of altogether 148 cases the vessels showed thrombosis or obliteration. The photodynamic therapy further led to a decrease of the myelin sheaths of the nerves however without any paresis. The striated musculature as well as the other surrounding tissues is subject to a pronounced necrosis. There were no systemic side effects only due to PDT observed. Four of the however altogether 48 animals suffer from incurable respiratory symptoms. Three rabbits died of this, one had to be sacrificed. These four animals were subject to the strongest treatment conditions, 24 hours and 20 J/cm². Probably it was a matter of a subclinical disease which exists already before PDT, and the death of the animals is not due to the PDT. Some complications in woundhealing like developing of abscesses are common in rabbits and are not to see as consequence of the PDT. The results from the histological investigations stood contrary to the fluorescence localization of the photosensitizer in the tissue. The strongest fluorescence was present in the lumen of the blood vessels partially at level of the endothelial cells, furthermore perivascular and perimysial. Briefly after the injection (6 minutes) absolute fluorescence was largest. 24 hours after the injection it was clearly smaller and after 72 hours fluorescence was hardly noticeable. Summarizing from these findings it can be concluded that intraoperative PDT with mTHPC leads to substantial histological changes of the large blood vessels as well as the nerves and the surrounding tissues. The extent of damage the depended on treatment parameters, however clinical or vital complications were not observed. mTHPC mediated intraoperative PDT seems to be a promising and safe treatment option which could complement existing treatment modalities in order to improve total survival rate in tumour patients

Hot bubbles of planetary nebulae with hydrogen-deficient winds I. Heat conduction in a chemically stratified plasma

Heat conduction has been found a plausible solution to explain discrepancies between expected and measured temperatures in hot bubbles of planetary nebulae (PNe). While the heat conduction process depends on the chemical composition, to date it has been exclusively studied for pure hydrogen plasmas in PNe. A smaller population of PNe show hydrogen-deficient and helium- and carbon-enriched surfaces surrounded by bubbles of the same composition; considerable differences are expected in physical properties of these objects in comparison to the pure hydrogen case. The aim of this study is to explore how a chemistry-dependent formulation of the heat conduction affects physical properties and how it affects the X-ray emission from PN bubbles of hydrogen-deficient stars. We extend the description of heat conduction in our radiation hydrodynamics code to work with any chemical composition. We then compare the bubble-formation process with a representative PN model using both the new and the old descriptions. We also compare differences in the resulting X-ray temperature and luminosity observables of the two descriptions. The improved equations show that the heat conduction in our representative model of a hydrogen-deficient PN is nearly as efficient with the chemistry-dependent description; a lower value on the diffusion coefficient is compensated by a slightly steeper temperature gradient. The bubble becomes somewhat hotter with the improved equations, but differences are otherwise minute. The observable properties of the bubble in terms of the X-ray temperature and luminosity are seemingly unaffected.Comment: 11 pages, 11 figures, A&A in pres

Malmö by the Sea : a study on place attachment and the perceived proximity to water

Malmö är ett exempel på en före detta ledande varvsstad, som likt andra västerländska varvsstäder drabbades hårt under 1970-talets avindustrialisering. För att komma till bukt med stadens dalande ekonomi och befolkningskurva implementerades nya stadspolitiska strategier, även detta i linje med andra västerländska varvsstäder. Ett vanligt stadsplaneringsverktyg har blivit att omvandla industriella hamnområden till nya, moderna, havsnära boenden att locka inflyttning och ändra identitet med (Anderson, 2014; Landén Helmbold, 2017; Mah, 2014; Möllerström, 2011; Timur, 2012). Fokus för den här uppsatsen har varit att undersöka vad närheten till vatten betyder för stadsmiljön, och huruvida malmöborna själva identifierar sig som boende i en kuststad eftersom författaren själv inte upplever närheten till vatten så påtaglig som den torde vara. Syftet har varit att undersöka hur malmöbornas relation till vatten ser ut, och i vilken utsträckning de upplever Malmö som kuststad. Målet med arbetet har varit att bidra till ett kunskapsunderlag för vikten av vattenmiljöer i städer. Arbetet är uppdelat i två delar. Den första, större delen utgörs av en litteraturstudie som ämnar att svara på de två första frågeställningarna: vad spelar vatten för roll i en stads identitet? och Vad har tillgången till vatten betytt för just Malmö? Den andra delen utgörs av en enkätstudie med syftet att nå ut till boende i Malmö för att ta reda på hur de upplever vattenmiljöerna som redan finns att tillgå i staden. Detta är menat att besvara den tredje och sista frågeställningen Upplever malmöborna att de har nära till vatten? Resultatet av studierna visar att platsankytning spelar stor roll för invånares välbefinnande, och för att planera för bra livsmiljöer behöver stadsplanerare och andra beslutsfattare förstå vikten av att de boende i en stad knyter an till den, och hur de gör det på bästa sätt. Vattenmiljöer och miljöer med inslag av vatten är enligt White (2010) högre rankade än andra. Malmö, som redan har vattennärvaro i form av både havsläge och kanaler som löper genom stadskärnan, borde därför kunna utveckla dessa för att skapa bättre vardagsmiljöer för sina invånare. Resultatet av enkätstudien visar också att malmöborna efterfrågar en upprustning av kanalrummen, och att de skulle börja använda sig av kanalrummen mer om detta skulle ske. Litteraturstudien visar även hur och varför Malmö stad började förändra sin stads identitet efter den nedgång staden upplevt när varvsindustrin avvecklades. En stark stadspolitik bedrevs från kommunstyrelsen, som arbetade för att omprofilera staden till en miljövänlig kunskapsstad istället för förfallen varvsstad. Detta kan vara en bidragande faktor till att varvsstadsidentiteten mattades av, då den inte längre belystes i stadspolitiken som bedrevs.Malmö is a textbook example of a former leading port city which, as several other western port cities, were hit hard under the 1970’s deindustrialization. The city council implemented new urban policies in order deal with the city’s economic decline and decreasing population figures, a strategy that has been common for other western port cities also suffering from deindustrialization. Renewing old harbour sites through urban waterfront rejuvenations projects has become a common tool to turn old, derelict sites into modern waterfront neighbourhoods. This is done to rebrand the city and attracts new residents (Anderson, 2014; Landén Helmbold, 2017; Mah, 2014; Möllerström, 2011; Timur, 2012). The aim of this paper has been to study what role the presence of urban water plays for a city’s identity and if the citizens of Malmö perceive themselves as living in a coastal town. The research has been done primarily by literature studies, surveying and some GIS-analysis. The literature study has answered the two questions “what role does water play in city identity?” and “what has the presence of water meant for Malmö?”. The survey results were joined to GIS data, and were used to answer the third and final question “Do the citizens of Malmö perceive their proximity to urban water?” The results of the studies made show that place attachment plays a significant role in citizen satisfaction, and an understanding of how citizens attach to their living environment is crucial for spatial planners and policy makers. Water environments, or even environments with water features, are ranked higher than those without, as shown in Whites (2010) studies. Malmö is situated by the sea and has canals running through the city center and should therefore be able to develop these into better everyday environments. The survey results showed that the respondents not only requested an improvement to the canal environment but would also use the spaces more often if they were improved. The literature study also showed how and why Malmö pushed new urban policies after the decline of the shipbuilding industry. The city council rebranded the city as the sustainable knowledge city, instead of the derelict port city. This could have been a driving factor for losing the port city identity

Aktionsplan China und Außenpolitik: Was Deutschland tun muss, um im Systemwettbewerb mit China zu bestehen

Chinas wirtschaftlicher und politischer Aufstieg fordert Deutschland auf vielen Ebenen heraus, von der Wettbewerbsfähigkeit seiner Industrie bis zur Robustheit seiner demokratischen Institutionen. Diese systemische Herausforderung zu bewältigen ist umso schwieriger, als Deutschland wirtschaftlich in hohem Maße von China abhängig ist

Geschlechtsspezifische Analyse der Frühberentung im Freistaat Thüringen

In dieser Arbeit wurden die Daten aller 1996 und 1997 erstmals aufgrund von Berufs- oder Erwerbsunfähigkeit berenteten Personen aus zwei Städten und zwei Landkreisen Thüringens ausgewertet. Hierbei stand die geschlechtsspezifische Analyse im Vordergrund, des weiteren interessierten insbesondere Unterschiede und Gemeinsamkeiten von altem und neuem Bundesgebiet. Die wichtigsten Untersuchungsparameter waren Alter, Diagnose, Verlust an Erwerbsjahren, Rentenart, Zeitrente, Rente in Abhängigkeit vom Arbeitsmarkt, Maßnahmen zur Rehabilitation und Beruf. Frauen wurden häufiger als Männer frühberentet. Das mittlere Berentungsalter der Frauen lag mit 48,8 Jahren nur minimal unter dem der Männer mit 48,9 Jahren. Für beide Geschlechter ergaben sich die gleichen vier häufigsten Diagnoseklassen, nur die Reihenfolge war verschieden. Bei Frauen standen an erster Stelle Erkrankungen des Bewegungsapparates (26,4 %), es folgten psychiatrische Erkrankungen (21,1 %), Neubildungen (15,0 %) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (11,2 %). Psychiatrische Erkrankungen waren mit 20,2 % bei den Männern häufigste Frühberentungsdiagnose, gefolgt von Erkrankungen des Bewegungsapparates (18,2 %), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (15,3 %) und Neubildungen (12,7 %). Beim Vergleich der mittleren Berentungsalter und der Berechnung des Gesamtverlusts an Erwerbsjahren für die einzelnen Diagnoseklassen wurde die herausragende Bedeutung der Diagnoseklasse „Psychiatrische Erkrankungen“ durch das mit 45 Jahren relativ geringe mittlere Berentungsalter deutlich. Die Ergebnisse dieser Untersuchung entsprechen in weiten Teilen den Ergebnissen anderer Auswertungen und den Rentenstatistikdaten des VDR. Abweichungen waren meist auf Besonderheiten zwischen neuem und altem Bundesgebiet zurückzuführen, da sich viele der älteren Arbeiten auf die alten Bundesländer beziehen. Unterschiede zwischen Frauen und Männern waren bei vielen Variablen zu erkennen, wenn auch nicht immer so deutlich wie erwartet

Anwendung voltammetrischer Verfahren in Kopplung mit der HPLC zur Charakterisierung redoxaktiver Wirkstoffe

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The Wolf-Rayet stars in the Large Magellanic Cloud: A comprehensive analysis of the WN class

Aims: Following our comprehensive studies of the WR stars in the Milky Way, we now present spectroscopic analyses of almost all known WN stars in the LMC. Methods: For the quantitative analysis of the wind-dominated emission-line spectra, we employ the Potsdam Wolf-Rayet (PoWR) model atmosphere code. By fitting synthetic spectra to the observed spectral energy distribution and the available spectra (ultraviolet and optical), we obtain the physical properties of 107 stars. Results: We present the fundamental stellar and wind parameters for an almost complete sample of WN stars in the LMC. Among those stars that are putatively single, two different groups can be clearly distinguished. While 12% of our sample are more luminous than 10^6 Lsun and contain a significant amount of hydrogen, 88% of the WN stars, with little or no hydrogen, populate the luminosity range between log (L/Lsun) = 5.3...5.8. Conclusions: While the few extremely luminous stars (log (L/Lsun) > 6), if indeed single stars, descended directly from the main sequence at very high initial masses, the bulk of WN stars have gone through the red-supergiant phase. According to their luminosities in the range of log (L/Lsun) = 5.3...5.8, these stars originate from initial masses between 20 and 40 Msun. This mass range is similar to the one found in the Galaxy, i.e. the expected metallicity dependence of the evolution is not seen. Current stellar evolution tracks, even when accounting for rotationally induced mixing, still partly fail to reproduce the observed ranges of luminosities and initial masses. Moreover, stellar radii are generally larger and effective temperatures correspondingly lower than predicted from stellar evolution models, probably due to subphotospheric inflation.Comment: 17+46 pages; 10+54 figures; v2: typos corrected, space-saving layout for appendix C, published in A&

DYffusion: A Dynamics-informed Diffusion Model for Spatiotemporal Forecasting

While diffusion models can successfully generate data and make predictions, they are predominantly designed for static images. We propose an approach for training diffusion models for dynamics forecasting that leverages the temporal dynamics encoded in the data, directly coupling it with the diffusion steps in the network. We train a stochastic, time-conditioned interpolator and a backbone forecaster network that mimic the forward and reverse processes of conventional diffusion models, respectively. This design choice naturally encodes multi-step and long-range forecasting capabilities, allowing for highly flexible, continuous-time sampling trajectories and the ability to trade-off performance with accelerated sampling at inference time. In addition, the dynamics-informed diffusion process imposes a strong inductive bias, allowing for improved computational efficiency compared to traditional Gaussian noise-based diffusion models. Our approach performs competitively on probabilistic skill score metrics in complex dynamics forecasting of sea surface temperatures, Navier-Stokes flows, and spring mesh systems.Comment: Code will be released at: https://github.com/Rose-STL-Lab/dyffusio

Ball games and nutrition counseling improve postural control in overweight children

Background: Motor skills are impaired in overweight children whose levels of physical activity are low and these children are more likely to sustain lower extremity injuries. The purpose of this study was to analyze prospectively in overweight children the influence of ball games and nutrition counseling on postural control. Methods: In all, 46 overweight children (age: 6–12 years, BMI: female: 25.2 ± 3.6 kg/m2, male: 26.2 ± 2.8 kg/m2 (mean value ± standard deviation) were examined prospectively in four randomized groups (ball games, nutrition counseling, ball games and nutrition counseling, and group without intervention) for six months. A one-legged standing test was performed. Results: The children demonstrated improved postural control after six months of intervention: mean difference M1-M2 ± standard deviation: 5 ± 6 error points (p < 0.001, T = 4.906), whereas the control group without intervention did not show any significant improvement: 2 ± 8 error points (p = 0.357, T = 0.972). Conclusions: Ball games and nutrition counseling have a positive influence on postural control and therefore could help prevent injury. Trial registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01825174. Registered April 2, 201