Cancer immunotherapy

Tumor cells are recognized by the immune system, which controls the growth of some immunogenic tumors. Cancer immunotherapy is based on the stimulation of this natural defence against cancer. The use of recombinant cytokines (IL-2, IFN!…) and especially of antibodies has demonstrated the clinical efficacy of this approach. New immunotherapeutic strategies are being developed, based on the induction of anti-tumor T lymphocytes by cancer vaccines. The optimization of these vaccines is based on their validation in relevant preclinical and clinical models (spontaneous tumors in rodents and carnivore), on their association withmolecules able to inhibit the resistancemechanisms of tumours to immunotherapy, and on more clearly defined clinical indications.Des cellules tumorales peuvent être reconnues par le système immunitaire qui contrôle le développement de certaines tumeurs. L'immunothérapie anti-tumorale consiste à stimuler cette immunité naturelle contre les cancers. L'emploi de cytokines recombinantes (IL-2, IFNα...) et surtout d'anticorps a permis de démontrer l'efficacité clinique de cette approche. De nouvelles stratégies d'immunothérapie reposant sur l'induction de lymphocytes T anti-tumoraux par des vaccins sont en cours de développement. L'optimisation de ces vaccins repose sur leur validation dans des modèles cliniques pertinents (tumeurs spontanées des rongeurs et des carnivores), sur leur association à des molécules permettant de lever des mécanismes de résistance de la tumeur à l'immunothérapie et sur des indications cliniques mieux définies de ces vaccins

Comprehensive analysis of current approaches to inhibit regulatory T cells in cancer

CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg) have emerged as a dominant T cell population inhibiting anti-tumor effector T cells. Initial strategies used for Treg-depletion (cyclophosphamide, anti-CD25 mAb…) also targeted activated T cells, as they share many phenotypic markers. Current, ameliorated approaches to inhibit Treg aim to either block their function or their migration to lymph nodes and the tumor microenvironment. Various drugs originally developed for other therapeutic indications (anti-angiogenic molecules, tyrosine kinase inhibitors,etc) have recently been discovered to inhibit Treg. These approaches are expected to be rapidly translated to clinical applications for therapeutic use in combination with immunomodulators

Pleuro-pulmonary tumours detected by clinical and chest X-ray analyses in rats transplanted with mesothelioma cells

New strategies for cancer therapy must be developed, especially in severe neoplasms such as malignant pleural mesothelioma. Animal models of cancer, as close as possible to the human situation, are needed to investigate novel therapeutical approaches. Orthotopic transplantation of cancer cells is then relevant and efforts should be made to follow up tumour evolution in animals. In the present study, we developed a method for the orthotopic growth of mesothelioma cells in the pleural cavity of Fischer 344 and nude rats, along with a procedure for clinical survey. Two mesothelioma cell lines, of rat and human origin, were inoculated by transthoracic puncture. Body weight determination and chest X-ray analyses permitted the follow-up of tumour evolution by identifying different stages. Autopsies showed that tumours localized on the whole pleural cavity (diaphragm, parietal pleura), mediastinum and pericardium. Tumour morphology and antigenic characteristics were consistent with those of the inoculated cells and were similar in both types of rats inoculated with the same cell type. These results demonstrate that mesothelioma formation in rats can be followed up by clinical and radiographic survey after gentle intrathoracic inoculation of mesothelioma cells, thus allowing the definition of stages of interest for further experimental trials. © 1999 Cancer Research Campaig

Targeting a Newly Established Spontaneous Feline Fibrosarcoma Cell Line by Gene Transfer

Fibrosarcoma is a deadly disease in cats and is significantly more often located at classical vaccine injections sites. More rare forms of spontaneous non-vaccination site (NSV) fibrosarcomas have been described and have been found associated to genetic alterations. Purpose of this study was to compare the efficacy of adenoviral gene transfer in NVS fibrosarcoma. We isolated and characterized a NVS fibrosarcoma cell line (Cocca-6A) from a spontaneous fibrosarcoma that occurred in a domestic calico cat. The feline cells were karyotyped and their chromosome number was counted using a Giemsa staining. Adenoviral gene transfer was verified by western blot analysis. Flow cytometry assay and Annexin-V were used to study cell-cycle changes and cell death of transduced cells. Cocca-6A fibrosarcoma cells were morphologically and cytogenetically characterized. Giemsa block staining of metaphase spreads of the Cocca-6A cells showed deletion of one of the E1 chromosomes, where feline p53 maps. Semi-quantitative PCR demonstrated reduction of p53 genomic DNA in the Cocca-6A cells. Adenoviral gene transfer determined a remarkable effect on the viability and growth of the Cocca-6A cells following single transduction with adenoviruses carrying Mda-7/IL-24 or IFN-γ or various combination of RB/p105, Ras-DN, IFN-γ, and Mda-7 gene transfer. Therapy for feline fibrosarcomas is often insufficient for long lasting tumor eradication. More gene transfer studies should be conducted in order to understand if these viral vectors could be applicable regardless the origin (spontaneous vs. vaccine induced) of feline fibrosarcomas

Louis Pasteur et l’immunologie moderne

Quintin-Colonna Françoise. Louis Pasteur et l’immunologie moderne. In: Bulletin de l'Académie Vétérinaire de France tome 148 n°4, 1995. p. 425

Etude du rôle de Gilz dans les tumeurs ovariennes chez la femme et place des modèles animaux dans cette étude

Le but de ce travail était de rechercher si GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) contribue à l induction d une tolérance dans les tumeurs épithéliales de l ovaire. Nous avons détecté l expression de transcrits pour GILZ par RT-PCR dans la plupart des échantillons de tumeurs ovariennes que nous avons analysés. Par immunohistochimie, nous avons montré que GILZ s exprime dans les cellules tumorales et/ou dans les macrophages qui sont souvent très abondants dans ces tumeurs. Nous n avons pas retrouvé d expression de GILZ dans l épithélium de surface des ovaires non tumoraux, ni dans les tumeurs bénignes. Nous avons recherché si GILZ pouvait contrôler la production de CXCL12/SDF- 1, chimiokine qui joue un rôle clé dans la réponse anti-tumorale et le processus angiogénique tumoral. Nous avons observé sur un échantillon de 5 tumeurs malignes que les cellules produisant CXCL12 n exprimaient pas GILZ et vice-versa. Par ailleurs nous avons montré que la lignée issue de cellules d adénocarcinome ovarien SKOV-3 exprime GILZ. En revanche les cellules SKOV-3 produisent peu de CXCL12. La transfection des cellules SKOV-3 avec un ARN d interférence SiRNA GILZ éteint l expression de GILZ dans les cellules et en même temps augmente la production de CXCL12 de façon significative (mesures faites 24h après la transfection). La production de VEGF et l expression de B7H1 ne sont pas modifiées. Nos résultats suggèrent que 1) l expression de GILZ par les cellules des tumeurs épithéliales de l ovaire intervient au cours du processus de tumorigénèse et 2) que l une des conséquences de l expression de GILZ dans les tumeurs est la diminution de production locale de CXCL12. Pour l étude in vivo de GILZ dans les cellules tumorales, l injection de cellules tumorales GILZ+ ou GILZ- à des souris NOD/SCID semble un modèle intéressant à développer dans l avenir.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Apport expérimental des modèles canins en transplantation pulmonaire humaine

La transplantation pulmonaire est, de nos jours, une solution acceptable pour des patients en stade termi d'insuffisance respiratoire. Cependant, malgré les énormes progrès réalisés depuis les première transplantati pulmonaires animale (METRAS, 1950) ou humaine (HARDY, 1964) l'application clinique de la transplantat pulmonaire reste confrontée à certaines limites : manque accru de donneurs, lésions dites d'isché reperfusion , rejet chronique, infections. De part ses particularités anatomiques et la bonne connaissance de cet animal, le chien est utilisé dans un gr nombre d'expérimentation sur la transplantation pulmonaire. Différents modèles canins ont ainsi été mis au p pour contribuer à ces études. Les domaines de recherche sont variés puisqu'ils incluent le traitement du gre (conservation, traitements du surfactant), la prévention des lésions d'ischémie-reperfusion et du rejet, également la mise au point de procédures permettant d'augmenter le nombre de greffons (transplantation à parti donneurs vivants, donneurs en arrêt cardiaque, xénotransplantation).MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

L'immunologie des mélanomes canins, étude bibliographique

Le chien constitue un patient à part entière, bénéficiant des dernières trouvailles de la médecine humaine. Dans cette espèce, le mélanome, bien que rare, représente près de 7% des tumeurs malignes, et touche, dans plus de la moitié des cas, les muqueuses buccales. Cette tumeur exprime de nombreux antigènes spécifiques (tyrosinase, Melan A/MART-1, gp100, TRP-1, TRP-2, HMSA, MAGE-B, ), dont l intérêt diagnostique et pronostique est considérable. Souvent immunogènes, ils contribuent au développement d une réponse immunitaire anti-mélanome, à laquelle ce néoplasme échappe malheureusement, faisant de lui une tumeur agressive et de mauvais pronostic. Ces antigènes constituent aussi des cibles thérapeutiques fondamentales, à la base de l immunothérapie, stratégie prometteuse et moins toxique que les traitements conventionnels. Par ailleurs, le chien est un modèle animal intéressant, contribuant à l avancée des recherches sur le mélanome humain. Animal de grande taille, développant des mélanomes spontanés, il partage le même environnement que son maître et fournit rapidement les résultats d un traitement. Malgré la différence de localisation préférentielle, et l absence d induction connue par les UV, les mélanomes comportent dans cette espèce de nombreuses similitudes avec les tumeurs humaines (mécanismes moléculaires de cancérisation et de progression, caractéristiques histologiques et immunohistochimiques, comportement biologique, résistance aux traitements conventionnels).TOULOUSE-EN Vétérinaire (315552301) / SudocMAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF