HMGB1 and HMGB2 Interactomes in Ovarian and Prostate Tumours

Programa Oficial de Doutoramento en Bioloxía Celular e Molecular . 5004V01[Abstract] The HMGB family of proteins includes nuclear proteins with the ability to bind DNA and participate in transcriptional regulation and DNA repair processes, as well as to respond to cellular oxidative damage. The main objective of this work aims to identify new physical interactions of the HMGB1 and HMGB2 proteins with other proteins in ovarian and prostate tumours. The identification of new physical interactions of these proteins would allow a better understanding of their mechanism of action and their role in cancer-related signaling pathways. Through experimental approaches based on the double hybrid, proteomic studies have been carried out using cDNA libraries prepared from isolated ovarian and prostate tumours from patients. The functionality of the interactions found has also been validated by bioinformatic meta-analyses of other data collected in databases on their expression levels and association with clinical survival parameters. Two selected interactions have also been validated by co-immunoprecipitation and by cell localization using confocal microscopy from cancer cells in culture. Some functional characteristics of HMGB1 and HMGB2 proteins, as well as NOP53 and MIEN1, detected in this study as new proteins of physical interaction with HMGB proteins have been analyzed in greater detail. The effects produced by its silencing and the variation in expression levels in reaction to external treatments with compounds used in chemotherapy such as carboplatin, paclitaxel, olaparib and bevacizumab were analyzed. In addition, the HMGB1, HMGB2, NOP53 and MIEN1 proteins, together with the miRNAs miR-155, miR-124 and miR-146a, were detected in extracellular vesicles (EV) derived from prostate cell lines, and variations were observed after treatment with temozolomide (TMZ) or a new hybrid compound based on TMZ and valproic acid (1D). This study is the basis for the search for new biomarkers or therapeutic targets useful to overcome resistance to anti-tumour drugs currently used in these types of cancer.[Resumen] La familia de proteínas HMGB está formada por proteínas nucleares con capacidad para unirse al ADN y participar en procesos de regulación transcripcional y reparación del ADN, así como para responder a daño oxidativo celular. El desarrollo de este trabajo tiene como objetivo identificar nuevas interacciones físicas de las proteínas HMGB1 y HMGB2 con otras proteínas en tumores de ovario y próstata. La identificación de nuevas interacciones físicas de estas proteínas permitiría comprender mejor su mecanismo de acción y su papel en las vías de señalización relacionadas con cáncer. Mediante aproximaciones experimentales basadas en el doble híbrido, se han realizado estudios proteómicos utilizando librerías de ADNc preparadas a partir de tumores de ovario y próstata aislados de pacientes. La funcionalidad de las interacciones encontradas también se ha validado mediante meta-análisis bioinformático de una recopilación de datos referentes a sus niveles de expresión y a su asociación con parámetros clínicos de supervivencia. Dos interacciones seleccionadas han sido además validadas por co- Inmunoprecipitación y por localización celular, mediante microscopía confocal a partir de células cancerosas en cultivo. Algunas características funcionales de las proteínas HMGB1 y HMGB2, así como de NOP53 y MIEN1 - detectadas en este estudio como nuevas proteínas de interacción física con las proteínas HMGB - se han analizado con mayor detalle. Se estudiaron los efectos producidos por su silenciamiento y la variación en los niveles de expresión ante tratamientos externos con compuestos utilizados en quimioterapia como carboplatino, paclitaxel, olaparib y bebacizumab. Además, las proteínas HMGB1, HMGB2, NOP53 y MIEN1, junto con los miRNAs miR-155, miR-124 y miR-146a, se detectaron en vesículas extracelulares (EV) derivadas de líneas celulares de próstata, viéndose alterado su contenido en estas moléculas tras el tratamiento con temozolomida (TMZ) o un nuevo compuesto híbrido basado en la TMZ y el ácido valpróico (1D). Este estudio es la base para la búsqueda de nuevos biomarcadores o dianas terapéuticas con utilidad para superar la resistencia a fármacos anti-tumorales utilizados actualmente en estos tipos de cáncer.[Resumo] A familia de proteínas HMGB está formada por proteínas nucleares con capacidade de unirse o ADN e participar na regulación transcricional e nos procesos de reparación do ADN, así como para responder aos danos oxidativos celulares. O desenvolvemento deste traballo ten como obxectivo identificar novas interaccións físicas das proteínas HMGB1 e HMGB2 con outras proteínas en tumores de ovario e próstata. A identificación de novas interaccións físicas destas proteínas permitiría unha mellor comprensión do seu mecanismo de acción e do seu papel nas vías de sinalización relacionadas co cancro. A través de enfoques experimentais baseados no dobre híbrido, leváronse a cabo estudos proteómicos utilizando bibliotecas de ADNc preparadas a partir de tumores de ovario e próstata illados de pacientes. A funcionalidade das interaccións atopadas tamén foi validada por meta-análise bioinformática doutros datos recollidos en bases de datos sobre os seus niveis de expresión e asociación con parámetros de supervivencia clínica. As interaccións seleccionadas tamén foron validadas por co-Inmunoprecipitación e por localización celular mediante microscopía confocal de células cancerosas en cultivo. Algunhas características funcionais das proteínas HMGB1 e HMGB2, así como de NOP53 e MIEN1 - detectadas neste estudo como novas proteínas de interacción física con proteínas HMGB - analizáronse con maior detalle. Analizáronse os efectos producidos polo seu silenciamento e a variación dos niveis de expresión en resposta a tratamentos externos con compostos usados en quimioterapia como carboplatino, paclitaxel, olaparib e bebacizumab. Ademais, as proteínas HMGB1, HMGB2, NOP53 e MIEN1, xunto cos miRNAs miR-155, miR-124 e miR-146a, detectáronse en vesículas extracelulares (EV) derivadas de liñas celulares de próstata e o seu contido nestas moléculas foi alterado. despois do tratamento con temozolomida (TMZ) ou un novo composto híbrido TMZ-ácido valproico (1D). Este estudo é a base para a procura de novos biomarcadores ou dianas terapéuticas útiles para superar a resistencia aos fármacos antitumorais que se utilizan na actualidade nestes tipos de cancros

Ramon Martí Alsina, Between Romantic Inertia and a Drive towards Realism. Interpretive Readings for an Eclectic Pictorial Scenario

Abrumados por el peso de los convencionalismos estilísticos, los historiadores del arte aceptamos los modelos teóricos sin cuestionarnos la validez universal de los mismos. Esta refl exión viene al hilo de un artículo que profundiza en el legado artístico del pintor Ramon Martí Alsina (1826-1894), cuya veta realista, más que discutible, sometemos a revisión. En cierto sentido, la producción del artista refl eja la ambivalencia estética de la pintura catalana de la época, deseosa, por un lado, de enraizarse en las corrientes europeas más vanguardistas, pero, al mismo tiempo, incapaz de desprenderse de la tradición romántica más localista. Las obras de Martí Alsina transmiten el aliento de la pintura europea y, más concretamente, muestran el refl ejo desmayado de las composiciones de Gustave Courbet (1819-1877). En este contexto de búsqueda de las novedades artísticas, convertido en un fenómeno de europeización, en el que la ciudad de París se erige en el principal referente, la pintura catalana del último tercio del siglo xix perfi la una identidad estética de características muy eclécticas, presidida por una dinámica vacilante, propia de las realidades artísticas dependientes. En este marco histórico, coexistirán diferentes corrientes pictóricas: tardorromanticismo, realismo incipiente, preciosismo fortunyista, que cristaliza en una crónica del ascenso social de la burguesía, e incluso, como máxima novedad, el cultivo de una tímida temática social de raigambre popular.Overwhelmed by the weight of stylistic conventionalisms, art historians accept theoretical models without questioning their universal validity. This consideration serves as a basis for an article on the artistic legacy of the painter Ramon Martí Alsina (1826-1894), whose arguably realistic vein we consider. To a certain extent, the artist’s production refl ects the aesthetic ambivalence of the Catalan painting of the time, which aimed to follow the avantgarde European trends but, at the same time, was unable to rid itself of local romanticist tradition. Martí Alsina’s pieces transmit the essence of European painting, and more specifically, reveal a faint refl ection of Gustave Courbet’s (1819-1877) compositions. In a search for new artistic trends, reduced to a phenomenon of Europeanization in which Paris was the main reference, the Catalan painting of the last third of the nineteenth century forged an aesthetic identity with very eclectic features characterized by a hesitant dynamic typical of dependent artistic realities. Several artistic trends coexisted in this historical framework such as late Romanticism, incipient Realism, and the preciousness inspired by Fortuny, which materialized in a chronicle of the social ascent of the bourgeoisie and, whose major novelty was the timid development of social themes rooted in popular culture

Els referents culturals i iconogràfics d'El col·leccionista d'estampes, de Marià Fortuny

Entre les diferents temàtiques conreades per Fortuny, la pintura de gènere va ocupar un lloc molt destacat al ser molt ben valorada per la clientela de l'època. Amb la realització de les tres versions del col·leccionista d'estampes, una de les seves produccions més emblemàtiques, el pintor es va consagrar com a un reconegut especialista en aquest tipus de composicions. Amb una factura refi nada i una tècnica preciosista, el col·leccionista d'estampes inclou referències a la cultura visual i a l'entorn cultural en el qual alimenta la devoció per la pràctica col·leccionista. L'obra s'emmarca en el context de l'interès temàtic, que la fi gura del col·leccionista va desvetllar entre els pintors europeus de la segona meitat del segle xix. Autors com per exemple Meissonier o Daumier també van sentir una especial atracció per la representació d'un fenomen social que refl ectia el gust i els interessos de la burgesia.Among the different thematics used by Fortuny, the genre painting was one of the most valued by his contemporary clientele.Producing three versions of The stamps collector, one of his most emblematics works, the artist was consecrated as a specialist in this kind of creations.This piece, with a refi ned making and a precious technique, includes references to the author's visual culture and to the cultural environment where the devotion to collecting is fed.The painting reveals the great interest the collector's fi gure aroused in between the European painters from the second half of the 19th century. Artists such as Meissonier or Daumier also felt the impulse to represent that social phenomenon which refl ected the taste and interests of the bourgeoisie

A l'entorn de l'activitat pictòrica de Pere Pau Muntanya al Camp de Tarragona

L'activitat pictòrica desplegada per Pere Pau Montanya (1749-1803) per terres del Camp de Tarragona constitueix un dels episodis més destacats d'una trajectòria creativa fonamentada en la repetició estandarditzada dels models academicistes. A partir de la dècada dels setanta, la seva producció es decanta cap a la realització dels grans cicles pictòrics de les residències de personalitats importants de la societat catalana setcentista i entre les quals sobresurt, en tractar-se d'una de les primeres, el programa iconogràfic desplegat al saló noble del Palau Bofarull de Reus.The pictoral activity demonstrated by pere Pau Montanya (1749-1803) in Camp de Tarragona constitutes one of the highlights of a creative course of development promoted in the repetition of academic patterns. Starting in the seventies his production progresses to the painting of the big pictorical series of the residences of important personalities of Catalan society in the eighteenth century, and outstanding amongst these, being one of the first works, is the iconography programme on show in the Noble Hall of the Bofarull Palace in Reus

Notícia dels ingressos recents del Gabinet de Dibuixos i Gravats

El Gabinet de Dibuixos i Gravats (GDG) ha promogut els darrers anys una activa política de captació de béns que ha fet augmentar el seu nodrit fons –format per més de 140.000 obres– amb ingressos de gran qualitat. Així, cal remarcar l’enriquiment i la diversificació que ha suposat la presència d’artistes que no estaven representats o no eren prou ben representats a la col•lecció com, entre d’altres, Carles Casagemas, Cassandre, Josep Renau o Antoni Clavé. El destacat conjunt d’obres incorporades recentment contribuirà sens dubte a consolidar el GDG com a principal centre públic català dedicat a la conservació i l’estudi d’obra sobre paper.In recent years the Cabinet of Drawings and Prints (GDG) has pursued an active policy of asset raising that has increased its sizeable collection – made up of over 140,000 works – with admissions of great quality. Thus, the collection has been enriched and diversified by the presence of artists that were previously either not represented or not well enough represented like, among others, Carles Casagemas, Cassandre, Josep Renau or Antoni Clavé. The outstanding group of works recently incorporated will doubtlessly contribute to consolidating the GDG as the principal Catalan public centre devoted to the conservation and study of works on paper.El Gabinete de Dibujos y Grabados (GDG) ha promovido en los últimos años una activa política de captación de bienes que ha hecho aumentar sus nutridos fondos –formados por más de 140.000 obras– con ingresos de gran calidad. Así, hay que destacar el enriquecimiento y la diversificación que ha supuesto la presencia de artistas que no estaban representados o no estaban suficientemente bien representados en la colección como, entre otros, Carles Casagemas, Cassandre, Josep Renau o Antoni Clavé. El destacado conjunto de obras incorporadas recientemente contribuirá sin duda a consolidar el GDG como el principal centro público catalán dedicado a la conservación y estudio de obra sobre papel

Influencia de los factores individuales de los pacientes diagnosticados de esquizofrenia en la presencia de violencia laboral en unidades de salud mental

Objetivo: evaluar la información disponible en materia de factores de riesgo que influyen en que los pacientes diagnosticados de esquizofrenia ingresados en unidades de salud mental mantengan conductas violentas hacia el personal de Enfermena. Metodo: la búsqueda de artículos se ha realizado en las bases de datos electronicas PubMed, CINAHL y la plataforma Scopus desde enero de 1998 hasta 2013. Se han incluido estudios en lengua inglesa, francesa o española que evalúen la influencia de los factores de riesgo en relación a la presencia de conductas violentas de pacientes con esquizofrenia. Resultados: para esta revisión se localizaron 158 estudios potencialmente relevantes. De estos, 42 (26,6%) se descartaron al aplicar los límites de la búsqueda: idioma, período de búsqueda y por carecer de la version completa del documento, De los 116 estudios seleccionados para su valoración detallada, 105 (90,52%) se excluyeron por no cumplir algun criterio de inclusión como no recoger factores de riesgo de conductas violentas, analizar muestras que no incluían pacien­tes con esquizofrenia o no aportar resultados claros y concretos. Finalmente el número tota l de artfculos seleccionados fue 11 (9,48%), Discusion y conclusiones: los factores de riesgo se clasifican de acuerdo al modelo conceptual de Chappell y Di Martino centrandose en los factores individuales de los agresores (pacientes). Los factores que presentan mayor relación con el aumento de incldentes violentos son el consumo de tóxicos, ser hombre de entre 2 0-40 años de edad, ingreso judicial o involuntario, presencia de pródromos y el uso de las medidas restrictivas como primera elección de terapia

Factores organizacionales y ambientales que influyen en la presencia de conductas violentas en unidades de hospitalización psiquiátrica

Objetivo: evaluar la evidencia disponible en materia de factores laborales en unidades de hospitalización psiquiátrica, que influyen en la presencia de conductas violentas hacia el personal de Enfermería. Método: se realizó una revisión narrativa de la literatura. La búsqueda de artículos se ha llevado a cabo en las bases de datos electrónicas PubMed, CINAHL, PsicInfo y la plataforma Scopus desde enero de 2000 hasta agosto de 2015. Se han incluido estudios en lengua inglesa, francesa y española, estudios prospectivos que recogieran factores de riesgo laboral de conductas violentas en el lugar de trabajo, más concretamente en unidades de salud mental. La publicación debía presentar datos clínicos primarios, en los que la muestra o submuestra incluyera pacientes hospitalizados. Resultados: los factores de riesgo se clasificaron de acuerdo al modelo conceptual de Chappell y Di Martino, centrándose en los factores laborales (entorno). Los factores que presentaron mayor relación con el aumento de incidentes violentos son las barreras estructurales de las unidades (distribución física), la falta de seguimiento y control de las ratios en función de las cargas de trabajo y la tipología de patologías e ingresos y la infracomunicación de incidencias. Conclusiones: evaluar y reconocer los factores de riesgo generadores de conductas violentas puede ser útil a la hora de establecer estrategias de prevención e intervención, no solo en relación a los profesionales (acciones formativas, competencia profesional, experiencia laboral, etc.) y usuarios (abordajes específicos en función de la patología), sino también en cuestiones estructurales (espacios menos restrictivos), organizativas (seguimiento y control de las ratios en función de las cargas de trabajo) y culturales (mejorar la comunicación de incidencias y la práctica reflexiva)

Factores individuales de las enfermeras de salud mental en la presencia de violencia laboral

Este artículo tiene por objetivo proporcionar información actualizada en materia de factores de riesgo que influyen en que los profesionales de Enfermería psiquiátricos sean objeto de conductas violentas por parte de pacientes ingresados en unidades de salud mental. Los facto­res de riesgo se clasifican de acuerdo al modelo conceptual de Chappe­ll y Di Martino, centrándose en los factores individuates de las víctimas (enfermeras). Los factores que presentan mayor relación con el aumento de incidentes violentos son: la escasa experiencia laboral, falta de formación, estrés laboral y el aumento del absentismo de los profesionales de refe­renda de las unidades de psiquiatría

Agronomic and environmental implications of substituting pig slurry for synthetic nitrogen in mediterranean wheat systems

Using slurries as fertilizers is a promising strategy for the reuse of nutrients and striving towards a circular economy. This study aims to assess the agronomic productivity and the environmental effects on Mediterranean sprinkler-irrigated wheat during three consecutive years of (1) the use of pig slurry (PS) as a substitute for a synthetic fertilizer (urea, U) and (2) the addition of a urease inhibitor (monocarbamide dihydrogen sulfate, MCDHS) to pig slurry (PSI). A nitrogen (N) target rate of 120 kg NH4+-N ha-1 as U, PS, or PSI (main factor) was applied at tillering, and it was supplemented with N application at stem elongation (secondary factor). Grain yield, nitrogen use efficiency indexes, and nitrous oxide emissions were not significantly affected by the N source, U, or PS; in contrast to grain protein that was affected by the N source (lower protein content in PS). The higher unaccounted N from soil balance in PS compared to U fertilization could be associated with higher ammonia volatilization, although additional studies should confirm this hypothesis. Our study suggests that, under the considered cropping conditions, PS does not affect productivity or N2O losses compared to U. The addition of MCDHS to pig slurry did not display agronomic or environmental benefits under the evaluated agro-environmental conditions

Caveolin-1 Modulates Mechanotransduction Responses to Substrate Stiffness through Actin-Dependent Control of YAP

The transcriptional regulator YAP orchestrates many cellular functions, including tissue homeostasis, organ growth control, and tumorigenesis. Mechanical stimuli are a key input to YAP activity, but the mechanisms controlling this regulation remain largely uncharacterized. We show that CAV1 positively modulates the YAP mechanoresponse to substrate stiffness through actin-cytoskeleton-dependent and Hippo-kinase-independent mechanisms. RHO activity is necessary, but not sufficient, for CAV1-dependent mechanoregulation of YAP activity. Systematic quantitative interactomic studies and image-based small interfering RNA (siRNA) screens provide evidence that this actin-dependent regulation is determined by YAP interaction with the 14-3-3 protein YWHAH. Constitutive YAP activation rescued phenotypes associated with CAV1 loss, including defective extracellular matrix (ECM) remodeling. CAV1-mediated control of YAP activity was validated in vivo in a model of pancreatitis-driven acinar-to-ductal metaplasia. We propose that this CAV1-YAP mechanotransduction system controls a significant share of cell programs linked to these two pivotal regulators, with potentially broad physiological and pathological implications. Moreno-Vicente et al. report that CAV1, a key component of PM mechanosensing caveolae, mediates adaptation to ECM rigidity by modulating YAP activity through the control of actin dynamics and phosphorylation-dependent interaction of YAP with the 14-3-3-domain protein YWHAH. Cav1-dependent YAP regulation drives two pathophysiological processes: ECM remodeling and pancreatic ADM. © 2018 The Author