Carbonic anhydrases in metazoan model organisms : molecules, mechanisms, and physiology

During the past three decades, mice, zebrafish, fruit flies, and Caenorhabditis elegans have been the primary model organisms used for the study of various biological phenomena. These models have also been adopted and developed to investigate the physiological roles of carbonic anhydrases (CAs) and carbonic anhydrase-related proteins (CARPs). These proteins belong to eight CA families and are identified by Greek letters: α, β, γ, δ, ζ, η, θ, and ι. Studies using model organisms have focused on two CA families, α-CAs and β-CAs, which are expressed in both prokaryotic and eukaryotic organisms with species-specific distribution patterns and unique functions. This review covers the biological roles of CAs and CARPs in light of investigations performed in model organisms. Functional studies demonstrate that CAs are not only linked to the regulation of pH homeostasis, the classical role of CAs, but also contribute to a plethora of previously undescribed functions.acceptedVersionPeer reviewe

Association between asymptomatic infections and linear growth in 18–24-month-old Malawian children

Inadequate diet and frequent symptomatic infections are considered major causes of growth stunting in low-income countries, but interventions targeting these risk factors have achieved limited success. Asymptomatic infections can restrict growth, but little is known about their role in global stunting prevalence. We investigated factors related to length-for-age Z-score (LAZ) at 24 months by constructing an interconnected network of various infections, biomarkers of inflammation (as assessed by alpha-1-acid glycoprotein [AGP]), and growth (insulin-like growth factor 1 [IGF-1] and collagen X biomarker [CXM]) at 18 months, as well as other children, maternal, and household level factors. Among 604 children, there was a continuous decline in mean LAZ and increased mean length deficit from birth to 24 months. At 18 months of age, the percentage of asymptomatic children who carried each pathogen was: 84.5% enterovirus, 15.5% parechovirus, 7.7% norovirus, 4.6% rhinovirus, 0.6% rotavirus, 69.6% Campylobacter, 53.8% Giardia lamblia, 11.9% malaria parasites, 10.2% Shigella, and 2.7% Cryptosporidium. The mean plasma IGF-1 concentration was 12.5 ng/ml and 68% of the children had systemic inflammation (plasma AGP concentration >1 g/L). Shigella infection was associated with lower LAZ at 24 months through both direct and indirect pathways, whereas enterovirus, norovirus, Campylobacter, Cryptosporidium, and malaria infections were associated with lower LAZ at 24 months indirectly, predominantly through increased systemic inflammation and reduced plasma IGF-1 and CXM concentration at 18 months.publishedVersionPeer reviewe

Progesteronin kohdegeenit rintasyöpäsoluissa

Progesteronin kohdegeenit rintasyöpäsoluissa Progesteroni l. keltarauhashormoni on pääasiassa munasarjoista ja istukasta erittyvä steroidihormoni, joka yhdessä estrogeenin kanssa säätelee merkittävästi lisääntymisbiologisia tapahtumia. Progesteronin synteettisiä muotoja progestiineja käytetään laajalti osana vaihdevuosien jälkeisessä hormonikorvaushoidossa (HRT), hormonaalisessa ehkäisyssä, sekä endometrioosin ja rintasyövän hoidossa. Laajat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että estrogeenia ja progesteronia sisältävä yhdistelmähoito lisää riskiä sairastua rintasyöpään. Myös hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävillä on kohonnut rintasyöpäriski. Kahdessa klassisessa kohde-elimessään, kohdussa ja rintarauhasessa, progesteronilla on merkittävä vaikutus solujen kasvuun ja erilaistumiseen. Näissä elimissä progestiinit voivat joko lisätä tai estää solujen jakautumista solu – ja kudosspesifisellä tavalla. Esimerkiksi kohdun limakalvon pintasolukossa progesteroni estää estrogeenin aikaansaamaa solukasvua ja lisää solujen erilaistumista. Sen vuoksi progestiinia (mm. medroksiprogesteroniasetaatti, MPA) annetaan hormonikorvaushoidossa yhdistelmähoitona estrogeenin kanssa kontrolloimaan estrogeenin aikaansaamaa solujen kasvua ja pienentämään kohdun limakalvon syövän esiintyvyyttä. Rintarauhasessa progestiinin rooli solukasvun kontrolloijana on epäselvä. Rintarauhasessa progestiineilla on kaksitahoinen vaikutus, sillä ne sekä lisäävät että estävät solujen kasvua. Normaalissa rintarauhasessa progestiini lisää solukasvua ja pitkäaikaisen altistus progesteronille onkin rintasyövän riskitekijä. Toisaalta rintarauhasen kasvaimissa ja viljellyissä rintasyöpäsoluissa, progestiini estää estrogeenin aikaansaamaa kasvua, johon liittyy myös solujen erilaistumisen lisääntyminen. Progesteronin vaikutus elimistössä välittyy spesifisen vastaanottajamolekyylin, progesteronireseptorin (PR) kautta. Hormonin aktivoima PR säätelee geenien ilmentymistä sitoutumalla niiden säätelyalueille. Aktivoimalla tai estämällä geenien ilmentymistä progesteroni vaikuttaa solukasvuun ja erilaistumiseen. Mitä ovat nämä geenit? Tässä väitöskirjatyössä etsittiin progesteronin ja laajalti käytetyn synteettisen progestiinin MPA:n kohdegeenejä viljellyistä rintasyöpäsoluista. Tunnistimme useita uusia progesteronin ja MPA:n kohdegeenejä. Tuloksissa on erityisen merkittävää se, että löytämämme geenit voivat osaltaan selittää progesteronin paradoksaaliset vaikutukset rintarauhasen soluissa. Löysimme progestiinien aktivoimia geenejä, joilla tiedetään olevan kasvua estäviä vaikutuksia, mutta toisaalta myös geenejä joiden tiedetään edistävän solujen kasvua. Tutkimus antaa tukea aiemmin esitetylle hypoteesille, että progestiinit säätelisivät sekä kasvua edistäviä että kasvua estäviä geenejä ja solujen ympäristö yms. ratkaisee tapahtuuko soluissa kasvuinhibitio vai kasvustimulus. Kolmen löydetyn proteiinin (DLG5, GPR30 ja S100P) rakennetta ja roolia kasvunsäätelyssä ja rintasyövässä tutkittiin tarkemmin. Ottaen huomioon, että maailmanlaajuisesti miljoonat naiset käyttävät progestiineja ja että näihin liittyy mm. kohonnut rintasyövän riski, on tärkeää tietää progestiinien solukasvuun vaikuttavia mekanismeja molekyylitasolla. Väitöskirjatyössä tehdyt havainnot auttavat osaltaan ymmärtämään progestiinien kasvunsäätelyn mekanismeja.Progesterone is a steroid hormone that plays a key role in the development, differentiation and maintenance of female reproductive tissues. Synthetic compounds with progesterone-like activity, progestins, are widely used in oral contraception, hormone replacement therapy (HRT), the treatment of some gynecological disorders and the treatment of endometrial and advanced breast cancer. Medroxyprogesterone acetate (MPA) is a major synthetic progestin used in oral contraceptives, the treatment of endometriosis, and hormonal replacement therapy and occasionally for metastatic breast cancer treatment. In the mammary gland, progesterone is a paradoxical hormone: on one hand, it has a proliferative and a differentiative role in normal mammary gland development and in preparing the breast for lactation during pregnancy; on the other hand, progesterone/progestins inhibit the growth of breast cancer cells in vivo and in vitro. Further, progestins inhibit the estrogen-mediated growth of the endometrial epithelium and are therefore combined with estrogen in postmenopausal HRT to eliminate the increased risk of developing endometrial cancer resulting from long-term estrogen-only therapy. However, the risk of developing breast cancer is substantially increased in women using combined HRT. The effects of progestins on cell growth are primarily exerted through the progesterone receptor (PR), which functions as a ligand-inducible transcription factor. Upon activation by a ligand, PR affects gene transcription and triggers the expression of its primary target genes, which in turn leads to the activation of further downstream targets. What are these primary and downstream target genes? In this work, to better understand the molecular mechanism of progestin action, a set of various molecular biology techniques was utilized to identify genes whose expression is altered in response to progestins in cultured breast cancer cells. Dozens of novel progesterone/progestin target genes in breast cancer cells were identified. Of particular interest in this work, several genes were identified that point to a dual role of progestins in controlling the growth of the mammary breast epithelium. In summary, the genes identified in this study point to the capacity of progestins either to stimulate or inhibit cell growth on a transcriptional level. Attention was further focused on three of the primary target genes: DLG5 (a putative tumor suppressor gene), S100P (a potential tumor biomarker), and GPR30 (an orphan receptor)

Progesteronin kohdegeenit rintasyöpäsoluissa

Progesteronin kohdegeenit rintasyöpäsoluissa Progesteroni l. keltarauhashormoni on pääasiassa munasarjoista ja istukasta erittyvä steroidihormoni, joka yhdessä estrogeenin kanssa säätelee merkittävästi lisääntymisbiologisia tapahtumia. Progesteronin synteettisiä muotoja progestiineja käytetään laajalti osana vaihdevuosien jälkeisessä hormonikorvaushoidossa (HRT), hormonaalisessa ehkäisyssä, sekä endometrioosin ja rintasyövän hoidossa. Laajat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että estrogeenia ja progesteronia sisältävä yhdistelmähoito lisää riskiä sairastua rintasyöpään. Myös hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävillä on kohonnut rintasyöpäriski. Kahdessa klassisessa kohde-elimessään, kohdussa ja rintarauhasessa, progesteronilla on merkittävä vaikutus solujen kasvuun ja erilaistumiseen. Näissä elimissä progestiinit voivat joko lisätä tai estää solujen jakautumista solu – ja kudosspesifisellä tavalla. Esimerkiksi kohdun limakalvon pintasolukossa progesteroni estää estrogeenin aikaansaamaa solukasvua ja lisää solujen erilaistumista. Sen vuoksi progestiinia (mm. medroksiprogesteroniasetaatti, MPA) annetaan hormonikorvaushoidossa yhdistelmähoitona estrogeenin kanssa kontrolloimaan estrogeenin aikaansaamaa solujen kasvua ja pienentämään kohdun limakalvon syövän esiintyvyyttä. Rintarauhasessa progestiinin rooli solukasvun kontrolloijana on epäselvä. Rintarauhasessa progestiineilla on kaksitahoinen vaikutus, sillä ne sekä lisäävät että estävät solujen kasvua. Normaalissa rintarauhasessa progestiini lisää solukasvua ja pitkäaikaisen altistus progesteronille onkin rintasyövän riskitekijä. Toisaalta rintarauhasen kasvaimissa ja viljellyissä rintasyöpäsoluissa, progestiini estää estrogeenin aikaansaamaa kasvua, johon liittyy myös solujen erilaistumisen lisääntyminen. Progesteronin vaikutus elimistössä välittyy spesifisen vastaanottajamolekyylin, progesteronireseptorin (PR) kautta. Hormonin aktivoima PR säätelee geenien ilmentymistä sitoutumalla niiden säätelyalueille. Aktivoimalla tai estämällä geenien ilmentymistä progesteroni vaikuttaa solukasvuun ja erilaistumiseen. Mitä ovat nämä geenit? Tässä väitöskirjatyössä etsittiin progesteronin ja laajalti käytetyn synteettisen progestiinin MPA:n kohdegeenejä viljellyistä rintasyöpäsoluista. Tunnistimme useita uusia progesteronin ja MPA:n kohdegeenejä. Tuloksissa on erityisen merkittävää se, että löytämämme geenit voivat osaltaan selittää progesteronin paradoksaaliset vaikutukset rintarauhasen soluissa. Löysimme progestiinien aktivoimia geenejä, joilla tiedetään olevan kasvua estäviä vaikutuksia, mutta toisaalta myös geenejä joiden tiedetään edistävän solujen kasvua. Tutkimus antaa tukea aiemmin esitetylle hypoteesille, että progestiinit säätelisivät sekä kasvua edistäviä että kasvua estäviä geenejä ja solujen ympäristö yms. ratkaisee tapahtuuko soluissa kasvuinhibitio vai kasvustimulus. Kolmen löydetyn proteiinin (DLG5, GPR30 ja S100P) rakennetta ja roolia kasvunsäätelyssä ja rintasyövässä tutkittiin tarkemmin. Ottaen huomioon, että maailmanlaajuisesti miljoonat naiset käyttävät progestiineja ja että näihin liittyy mm. kohonnut rintasyövän riski, on tärkeää tietää progestiinien solukasvuun vaikuttavia mekanismeja molekyylitasolla. Väitöskirjatyössä tehdyt havainnot auttavat osaltaan ymmärtämään progestiinien kasvunsäätelyn mekanismeja.Progesterone is a steroid hormone that plays a key role in the development, differentiation and maintenance of female reproductive tissues. Synthetic compounds with progesterone-like activity, progestins, are widely used in oral contraception, hormone replacement therapy (HRT), the treatment of some gynecological disorders and the treatment of endometrial and advanced breast cancer. Medroxyprogesterone acetate (MPA) is a major synthetic progestin used in oral contraceptives, the treatment of endometriosis, and hormonal replacement therapy and occasionally for metastatic breast cancer treatment. In the mammary gland, progesterone is a paradoxical hormone: on one hand, it has a proliferative and a differentiative role in normal mammary gland development and in preparing the breast for lactation during pregnancy; on the other hand, progesterone/progestins inhibit the growth of breast cancer cells in vivo and in vitro. Further, progestins inhibit the estrogen-mediated growth of the endometrial epithelium and are therefore combined with estrogen in postmenopausal HRT to eliminate the increased risk of developing endometrial cancer resulting from long-term estrogen-only therapy. However, the risk of developing breast cancer is substantially increased in women using combined HRT. The effects of progestins on cell growth are primarily exerted through the progesterone receptor (PR), which functions as a ligand-inducible transcription factor. Upon activation by a ligand, PR affects gene transcription and triggers the expression of its primary target genes, which in turn leads to the activation of further downstream targets. What are these primary and downstream target genes? In this work, to better understand the molecular mechanism of progestin action, a set of various molecular biology techniques was utilized to identify genes whose expression is altered in response to progestins in cultured breast cancer cells. Dozens of novel progesterone/progestin target genes in breast cancer cells were identified. Of particular interest in this work, several genes were identified that point to a dual role of progestins in controlling the growth of the mammary breast epithelium. In summary, the genes identified in this study point to the capacity of progestins either to stimulate or inhibit cell growth on a transcriptional level. Attention was further focused on three of the primary target genes: DLG5 (a putative tumor suppressor gene), S100P (a potential tumor biomarker), and GPR30 (an orphan receptor)

Uppskattning av spelbanors svårighetsgrad med djupa neurala nätverk

We explored the usage of Monte Carlo tree search (MCTS) and deep learning in order to predict game level difficulty in Candy Crush Saga (Candy) measured as number of attempts per success. A deep neural network (DNN) was trained to predict moves from game states from large amounts of game play data. The DNN played a diverse set of levels in Candy and a regression model was fitted to predict human difficulty from bot difficulty. We compared our results to an MCTS bot. Our results show that the DNN can make estimations of game level difficulty comparable to MCTS in substantially shorter time. Vi utforskade användning av Monte Carlo tree search (MCTS) och deep learning för attuppskatta banors svårighetsgrad i Candy Crush Saga (Candy). Ett deep neural network(DNN) tränades för att förutse speldrag från spelbanor från stora mängder speldata. DNN:en spelade en varierad mängd banor i Candy och en modell byggdes för att förutsemänsklig svårighetsgrad från DNN:ens svårighetsgrad. Resultatet jämfördes medMCTS. Våra resultat indikerar att DNN:ens kan göra uppskattningar jämförbara medMCTS men på substantiellt kortare tid

Infections and systemic inflammation are associated with lower plasma concentration of insulin-like growth factor I among Malawian children.

BackgroundInsulin-like growth factor I (IGF-I) is the most important hormonal promoter of linear growth in infants and young children.ObjectivesThe objectives of this study were to compare plasma IGF-I concentration in a low- compared with a high-income country and characterize biological pathways leading to reduced IGF-I concentration in children in a low-income setting.MethodsWe analyzed plasma IGF-I concentration from 716 Malawian and 80 Finnish children at 6-36 mo of age. In the Malawian children, we studied the association between IGF-I concentration and their environmental exposures; nutritional status; systemic and intestinal inflammation; malaria parasitemia and viral, bacterial, and parasitic enteric infections; as well as growth at 18 mo of age. We then conducted a pathway analysis to identify direct and indirect associations between these predictors and IGF-I concentration.ResultsThe mean IGF-I concentrations were similar in Malawi and Finland among 6-mo-old infants. At age 18 mo, the mean ± SD concentration was almost double among the Finns compared with the Malawians [24.2 ± 11.3 compared with 12.5 ± 7.7 ng/mL, age- and sex-adjusted difference in mean (95% CI): 11.8 (9.9, 13.7) ng/mL; P < 0.01]. Among 18-mo-old Malawians, plasma IGF-I concentration was inversely associated with systemic inflammation, malaria parasitemia, and intestinal Shigella, Campylobacter, and enterovirus infection and positively associated with the children's weight-for-length z score (WLZ), female sex, maternal height, mother's education, and dry season. Seasonally, mean plasma IGF-I concentration was highest in June and July and lowest in December and January, coinciding with changes in children's length gain and preceded by ∼2 mo by the changes in their WLZ.ConclusionsThe mean plasma IGF-I concentrations are similar in Malawi and Finland among 6-mo-old infants. Thereafter, mean concentrations rise markedly in Finland but not in Malawi. Systemic inflammation and clinically nonapparent infections are strongly associated with lower plasma IGF-I concentrations in Malawi through direct and indirect pathways