Randomized SMILES strings improve the quality of molecular generative models

Recurrent Neural Networks (RNNs) trained with a set of molecules represented as unique (canonical) SMILES strings, have shown the capacity to create large chemical spaces of valid and meaningful structures. Herein we perform an extensive benchmark on models trained with subsets of GDB-13 of different sizes (1 million, 10,000 and 1000), with different SMILES variants (canonical, randomized and DeepSMILES), with two different recurrent cell types (LSTM and GRU) and with different hyperparameter combinations. To guide the benchmarks new metrics were developed that define how well a model has generalized the training set. The generated chemical space is evaluated with respect to its uniformity, closedness and completeness. Results show that models that use LSTM cells trained with 1 million randomized SMILES, a non-unique molecular string representation, are able to generalize to larger chemical spaces than the other approaches and they represent more accurately the target chemical space. Specifically, a model was trained with randomized SMILES that was able to generate almost all molecules from GDB-13 with a quasi-uniform probability. Models trained with smaller samples show an even bigger improvement when trained with randomized SMILES models. Additionally, models were trained on molecules obtained from ChEMBL and illustrate again that training with randomized SMILES lead to models having a better representation of the drug-like chemical space. Namely, the model trained with randomized SMILES was able to generate at least double the amount of unique molecules with the same distribution of properties comparing to one trained with canonical SMILES

8-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(2-chlorophenyl)-7-hydroxy-chromen-4-one is an activator of contractile activity of intestinal smooth muscles with reversible M2 cholinomimetic properties

Background. Several pathologies (such as diabetes mellitus, Parkinson’s and Alzheimer’s diseases, multiple sclerosis, etc.) are accompanied by degeneration of cholinergic neurons, which are key regulators of the contractile function of the gastrointestinal tract walls, leading to atony and paresis. An effective strategy for normalizing the lack of contractile function of visceral SM is the use of drugs - selective agonists of muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) of the M2 subtype. The high similarity of the structure of the agonist-binding sites of different subtypes of mAChRs causes problems to develop selective ligands for these receptors. Nowadays, there is an urgent necessity to develop selective agonists of M2 subtype receptors as pharmacological tools for laboratory research and promising drugs. The aim of the present research was to investigate the effect of the 8-[(4-benzylpipe­razin-1-yl)methyl]-3-(2-chlorophenyl)-7-hydroxy-chromen-4-one (compound 1), which was in silico predicted to bind mAChRs, on the contractile activity of rat caecum circular smooth muscle. Materials and Methods. The research was carried out on rats. The contractile activity was studied tensometrically in the isometric mode on preparations of the circular smooth muscles of the caecum of Wistar rats. The kinetic properties of individual spontaneous contractions of SM preparations were determined in accordance with the method of multivariate mechanokinetic analysis with the calculation of mechanokinetic parameters for the phases of contraction and relaxation: time (τ0, τC and τR), force (Fmax, FC and FR), velocity (VC and VR) and impulse (Imax, IC and IR). The kinetic properties of acetylcholine-induced contractions were analyzed by calculating the normalized maximum velocities of the contraction (Vnc) and relaxation (Vnr) phases. Results. It was found that compound 1 caused an increase in the amplitude of acetylcholine-induced contractions; this effect was eliminated by preincubation of SM with the mAChRs M2 subtype inhibitor AF-DX 116. It was revealed that compound 1 (0.1–50 μM) also has the ability to significantly activate the functional activity of colonic SM in a dose-dependent manner, increasing the force and frequency of spontaneous contractions, as well as their mechanokinetic parameters. It was found that the presence of compound 1 (0.1 μM) in the solution washing the smooth muscle for a long time leads to a significant increase in the amplitude and frequency of spontaneous contractions, which tends to reach a stationary mode after 40 minutes of its action. The effect of compound 1 was stable for at least an hour of application to the caecum, and was reversible and significantly eliminated by washing the SM. Conclusions. Compound 1 stimulates the contractile activity of the cecal smooth muscle and exhibits M2 cholinergic properties

Життєвий шлях та наукові здобутки професора Сікори Віталія Зіновійовича (до 70-річчя з дня народження)

За місяць до Великої Перемоги, 3 квітня 1945 року в м. Одесі, у родині фронтового хірурга Зіновія Сікори народи вся син Віталій. Вдихнувши одеське повітря, Віталій отримав притаманний південній Пальмірі гумор та дотепність. Після закінчення в 1961 році десятирічки він обирає своєю майбутньою професією медицину та вступає на І курс Івано-Франківського медичного інституту. Поринувши у бурхливе студентське життя, 16-річний юнак з притаманним йому Одеським гумором та дотепністю стає лідером студентського Клубу Кмітливих та Винахідливих. Але невдало вимовлений ним жарт на одній із ігор КВК був розцінений комсомольським функціонером як політична справа. Тому він, студент ІІІ курсу, змушений був змінити білий медичний халат на тільняшку моряка Чорноморського флоту і проходити військову службу на бойових кораблях. Після закінчення строкової служби він повертається до Івано-Франківська, де влаштовується на посаду медичної сестри обласної психоневрологічної лікарні №1

Закономірності вікових і конституціональних морфологічних перетворень внутрішніх органів і кісткової системи за умов впливу ендо- і екзогенних чинників ішляхи їх корекції

Об’єкт дослідження – язик, великі слинні залози, посмуговані м’язи, міокард і скелет експериментальних щурів молодого зрілого і старечого віку. Мета роботи – вивчити вікові закономірності морфологічних перетворень внутрішніх органів і довгих трубчастих кісток за умов впливу порушень водносольового обміну і мікроелементозів і провести аналіз відновлювальних змін порушеного морфогенезу при застосуванні коректорів

Вплив експериментальної хронічної гіперглікемії на нирки та міокард

he number of patients with diabetes increases annually. Modern forecasts predict that diabetes will be the seventh leading cause of death in 2030. Despite many significant advances in the research of diabetes and the use of new modern treatments, the disease is still progressing, and it is necessary to continue to study the effects of diabetes on human systems and organs: kidney and myocardium.Methods. A total of 24 rats of reproductive age (6 months old) were involved in this experimental study. Experimental rats were injected with alloxan intraperitoneally once at a dose of 20 mg/100 g on an empty stomach. In addition, they received a 10% glucose solution 24 hours after alloxan injection and a 5% glucose solution during the experiment. We measured glucose level with Accu-Chek Advantage (Boehringer, Germany) after 2, 12, and 24 hours after alloxan injection, and then weekly. The subjects of the investigation were kidney and heart of the experimental (n=12) and control (n=12) animals for correct comparative analysis.Results. The average blood glucose level remained at 11 mmol/L ± 2 mmol/L. During the experimental period, the rats’ weight gain, dilation of both ventricles and relative renal weight gain were determined. By the histological examination of the myocardium, we revealed polymorphic nuclei, perinuclear cytolysis, fragmentation, wavy-like deformation of cardiomyocytes, stromal and perivascular edema, uneven filling of blood vessels, and local fibrosis. Thinning of fibrous capsule and cortical layer, destruction of nephrons, and hemorrhages were detected in the kidney. Conclusions. Our study confirms the robustness of alloxan-induced hyperglycemia in rats. We came to this conclusion because the early changes in the kidneys and heart are explained by the development of microangiopathies, which is a typical feature of the pathogenesis of diabetes. With prolonged exposure to chronic hyperglycemia, structural disorders of vital organs are worsened. This experimental model could be used for conducting comprehensive research aimed to study the mechanisms of diabetes mellitus, the effects of hyperglycemia on organs and tissues, and correct the complications.Щорічно збільшується кількість хворих на цукровий діабет. Сучасні прогнози передбачають, що цукровий діабет стане сьомою провідною причиною смертності у 2030 р. Незважаючи на значний прогрес у патогенезі та лікуванні цукрового діабету, прогресування захворювання вимагає вивчення наслідків цукрового діабету на нирки та міокард.Методи. До експерименту залучені 24 щури репродуктивного віку (6 місяців). Піддослідним щурам вво-дили алоксан внутрішньочеревно одноразово у дозі 20 мг/100 г натще. Крім того, щури отримували 10% розчин глюкози протягом 24 годин після введення алоксану та 5% розчин глюкози під час експерименту. Ми вимірювали рівень глюкози за допомогою Accu-Chek Advantage (Boehringer, Німеччина) через 2, 12 та 24 години після введення алоксану, а потім щотижня. Об’єктом дослідження були нирки та серце піддослідних (n=12) та контрольних (n=12) тварин.Результати. Середній рівень глюкози в крові залишався на рівні 11 ммоль/л ± 2 ммоль/л. Визначено збіль-шення ваги щурів, розширення обох шлуночків серця та відносне збільшення ваги нирок. При гістологічному дослі-дженні міокарда визначено поліморфні ядра, перинуклеарний цитоліз, фрагментацію, хвилеподібну деформацію кардіоміоцитів, стромальний та периваскулярний набряк, нерівномірне заповнення судин та локальний фіброз. У нирках виявлено витончення волокнистої капсули та коркового шару, руйнування нефронів та крововиливи. Висновки. Наше дослідження підтверджує, що вибраний індуктор експериментальної гіперглікемії ал-локсан та його доза викликає стійку гіперглікемію у щурів. Ми дійшли до такого висновку, оскільки ранні зміни в нирках та серці пояснюються розвитком мікроангіопатій, що є типовою ознакою патогенезу діабету. При тривалому впливі на хронічну гіперглікемію структурні порушення життєво важливих органів посилюються. Така експериментальна модель може бути корисною для проведення комплексних досліджень, спрямованих на вивчення механізмів розвитку цукрового діабету, впливу гіперглікемії на органи та тканини та пошук шляхів коррекції ускладнень цукрового діабету

Морфофункціональні зміни внутрішніх органів та скелета під впливом несприятливих ендо- та екзогенних чинників і шляхи їх корекції

Об’єкт дослідження: білі безпородні щурі самці; регенерат кісткової тканини у щурів в умовах експериментально модельованих несприятливих факторів; зміни щитоподібдної залози, підшлункової залози, тонкої кишки, печінки, головного мозку, зубів, яєчок, міокарда, кісток скелета, легень та інших органів. Мета роботи: встановити закономірності морфофункціональних перетворень у внутрішніх органах та кістках скелету та розробити шляхи корекції цих змін за умов впливу на організм несприятливих ендогенних та екзогенних чинників. Методи дослідження: гістологічний, ультрамікроскопічний, цитологічний, біохімічний, морфометричний, математичний, статистичний аналіз. Результати досліджень: При проведенні дослідження розкриті нові експериментальні дані про негативні порушення структури підшлункової залози, тонкої кишки, головного мозку, щитоподібної залози під впливом змодельованих мікроелементозів Сумщини. Дослідження загального зневоднення на репаративний остеогенез показало уповільнення процесу резорбції посттравматичної гематоми і формування грануляційної тканини, зменшується кількість секретуючих фібробластів, що веде до затримки розвитку фіброретикулярної тканини, порушення процесів мінералізації регенерату в бік підвищення вологості кістки та зменшення мінерального компоненту. Одночасно змінюється вміст макро- та мікроелементів, які приймають участь в остеогенезі. Результати аналізу хімічного складу кісток скелету тварин, які зазнали несприятливого впливу, показують суттєві порушення мінерального обміну у кістці, що зумовлює порушення її мікроскопічної будови. При цитуванні документа, використовуйте посилання http://essuir.sumdu.edu.ua/handle/123456789/447

Апаратно-програмний комплекс прогнозування доступності навігаційної супутникової системи

Development of a hardware-software complex for calculation navigation systems availability in order to improve flight safety aircraft which use satellite navigation.Предложена концепция аппаратно-программного комплекса прогнозирования доступности навигационных спутниковых систем для обеспечения информацией пользователей о возможности ее применения.Запропоновано концепцію апаратно-програмного комплексу прогнозування доступності навігаційних супутникових систем для забезпечення користувачів інформацією про можливість її застосування

Comparison Between SMILES-Based Differential Neural Computer and Recurrent Neural Network Architectures for De Novo Molecule Design

In recent years, deep learning for de novo molecular generation has become a rapidly growing research area. Recurrent neural networks (RNN) using the SMILES molecular representation is one of the most common approaches used. Recent study shows that the differentiable neural computer (DNC) can make considerable improvement over the RNN for modeling of sequential data. In the current study, DNC has been implemented as an extension to REINVENT, an RNN-based model that has already been used successfully to make de novo molecular design. The model was benchmarked on its capacity to learn the SMILES language on the GDB-13 and MOSES datasets. The DNC shows improvement on all test cases conducted at the cost of significantly increased computational time and memory consumption

A De Novo Molecular Generation Method Using Latent Vector Based Generative Adversarial Network

Deep learning methods applied to drug discovery have been used to generate novel structures. In this study, we propose a new deep learning architecture, LatentGAN, which combines an autoencoder and a generative adversarial neural network for de novo molecular design. We applied the method in two scenarios: one to generate random drug-like compounds and another to generate target-biased compounds. Our results show that the method works well in both cases: sampled compounds from the trained model can largely occupy the same chemical space as the training set and also generate a substantial fraction of novel compounds. Moreover, the drug-likeness score of compounds sampled from LatentGAN is also similar to that of the training set. Lastly, generated compounds differ from those obtained with a Recurrent Neural Network-based generative model approach, indicating that both methods can be used complementarily. </p

Randomized SMILES Strings Improve the Quality of Molecular Generative Models

Recurrent Neural Networks (RNNs) trained with a set of molecules represented as unique (canonical) SMILES strings, have shown the capacity to create large chemical spaces of valid and meaningful structures. Herein we perform an extensive benchmark on models trained with subsets of GDB-13 of different sizes (1 million , 10,000 and 1,000), with different SMILES variants (canonical, randomized and DeepSMILES), with two different recurrent cell types (LSTM and GRU) and with different hyperparameter combinations. To guide the benchmarks new metrics were developed that define the generated chemical space with respect to its uniformity, closedness and completeness. Results show that models that use LSTM cells trained with 1 million randomized SMILES, a non-unique molecular string representation, are able to generate larger chemical spaces than the other approaches and they represent more accurately the target chemical space. Specifically, a model was trained with randomized SMILES that was able to generate almost all molecules from GDB-13 with a quasi-uniform probability. Models trained with smaller samples show an even bigger improvement when trained with randomized SMILES models. Additionally, models were trained on molecules obtained from ChEMBL and illustrate again that training with randomized SMILES lead to models having a better representation of the drug-like chemical space. Namely, the model trained with randomized SMILES was able to generate at least double the amount of unique molecules with the same distribution of properties comparing to one trained with canonical SMILES