DNA cleavage and antitumour activity of platinum(II) and copper(II) compounds derived from 4-methyl-2-N-(2-pyridylmethyl)aminophenol: spectroscopic, electrochemical and biological investigation

The reaction of the redox-active ligand, Hpyramol (4-methyl-2-N-(2-pyridylmethyl)aminophenol) with K2PtCl4 yields monofunctional square-planar [Pt(pyrimol)Cl], PtL-Cl, which was structurally characterised by single-crystal X-ray diffraction and NMR spectroscopy. This compound unexpectedly cleaves supercoiled double-stranded DNA stoichiometrically and oxidatively, in a non-specific manner without any external reductant added, under physiological conditions. Spectro-electrochemical investigations of PtL-Cl were carried out in comparison with the analogue CuL-Cl as a reference compound. The results support a phenolate oxidation, generating a phenoxyl radical responsible for the ligand-based DNA cleavage property of the title compounds. Time-dependent in vitro cytotoxicity assays were performed with both PtL-Cl and CuL-Cl in various cancer cell lines. The compound CuL-Cl overcomes cisplatin-resistance in ovarian carcinoma and mouse leukaemia cell lines, with additional activity in some other cells. The platinum analogue, PtL-Cl also inhibits cell-proliferation selectively. Additionally, cellular-uptake studies performed for both compounds in ovarian carcinoma cell lines showed that significant amounts of Pt and Cu were accumulated in the A2780 and A2780R cancer cells. The conformational and structural changes induced by PtL-Cl and CuL-Cl on calf thymus DNA and phi X174 supercoiled phage DNA at ambient conditions were followed by electrophoretic mobility assay and circular dichroism spectroscopy. The compounds induce extensive DNA degradation and unwinding, along with formation of a monoadduct at the DNA minor groove. Thus, hybrid effects of metal-centre variation, multiple DNA-binding modes and ligand-based redox activity towards cancer cell-growth inhibition have been demonstrated. Finally, reactions of PtL-Cl with DNA model bases (9-Ethylguanine and 5'-GMP) followed by NMR and MS showed slow binding at Guanine-N7 and for the double stranded self complimentary oligonucleotide d(GTCGAC)(2) in the minor groove

Platinum(II) and palladium(II) metallomacrocycles derived from cationic 4,4 '-bipyridinium, 3-aminopyrazinium and 2-aminopyrimidinium ligands

A series of cationic, ditopic N-donor ligands based on 4,4-bipyridine (4,4-bipy), 3-aminopyrazine (apyz) and 2-aminopyrimidine (apym), each incorporating two positively-charged N-heterocycles linked by a conformationally-flexible spacer unit, have been synthesised and treated with palladium(II) or platinum(II) precursors [M(2,2-bipy)(NO3)2] (M = Pd(II) or Pt(II)) to form highly cationic metallocyclic species. Treatment of 1,6-bis(4,4-bipyridinium)hexane nitrate with [M(2,2-bipy)(NO3)2] in aqueous solution, followed by the addition of KPF6, resulted in the formation of the [2+2] species [M2(2,2-bipy)2{4,4-bipy(CH2)64,4-bipy}2](PF6)8. Treatment of [Pd(PhCN)2Cl2] with 1,3-bis(4,4-bipyridinium)propane hexafluorophosphate in MeCN afforded [Pd2Cl4{4,4-bipy(CH2)34,4-bipy}2](PF6)4. When the cationic apyz or apym ligands were used in aqueous solution, the analogous metallomacrocycles did not form. Instead, deprotonation of the exocyclic amino group occurred upon coordination of the ligand to afford a tetranuclear [4+2] species in the case of platinum(II), with Pt(II)Pt(II) bonding supported by strong UV-vis absorption at = 428 nm which was assigned to a metal-metal-to-ligand charge transfer (MMLCT) band. Thus, treatment of 1,6-bis(3-aminopyrazinium)hexane nitrate with [Pt(2,2-bipy)(NO3)2], followed by the addition of KPF6, led to the formation of the red species [Pt4(2,2-bipy)4{apyz(CH2)6apyz–2H}2](PF6)8. No related products could be identified with palladium(II), consistent with the low propensity for this metal ion to form strong Pd(II)Pd(II) bonding interaction

Metal–metal cooperative bond activation by heterobimetallic alkyl, aryl, and acetylide PtII/CuI complexes

We report the selective formation of heterobimetallic PtII/CuI complexes that demonstrate how facile bond activation processes can be achieved by altering the reactivity of common organoplatinum compounds through their interaction with another metal center. The interaction of the Cu center with the Pt center and with a Pt-bound alkyl group increases the stability of PtMe2 towards undesired rollover cyclometalation. The presence of the CuI center also enables facile transmetalation from an electron-deficient tetraarylborate [B(ArF)4]− anion and mild C–H bond cleavage of a terminal alkyne, which was not observed in the absence of an electrophilic Cu center. The DFT study indicates that the Cu center acts as a binding site for the alkyne substrate, while activating its terminal C–H bond

Synthesis and characterization of platinum (II) comlplexes with diazine ligands

Several series of platinum(II) based complexes have been synthesized. The ligands used include halides and sulfoxides, but also pyrazine and 2,5-dimethylpyrazine. Both diazines were also employed as bridging ligands to prepare dimeric compounds, such as trans,trans-Pt(TMSO)Cl2(pz)Pt(R2SO)Cl2 or trans,trans-{Pt(DEtSO)Cl2}2(pz). The complexes have been characterized by IR, Raman and multinuclear magnetic resonance spectroscopies (1H, 13C and 195Pt). 195Pt-NMR spectroscopy, a key technique of this project, has been studied more in details in the form of a review paper. The reaction of 2,5-dimethylpyrazine with K[Pt(R2SO)Cl3] has been investigated and the crystal structures of two dimeric complexes, trans,trans-{Pt(DEtSO)Cl2}2(Me2pz) and trans,trans-{Pt(DBuSO)Cl2}2(Me2pz), were determined. Pyrazine was also employed in monomeric compounds, such as cis- Pt(R2SO)(pz)I2, cis-Pt(pz)2X2 and trans-Pt(pz)2X2, (X = Cl, I, Br, NO2) and trans- Pt(DEtSO)(pz)Cl2.Plusieurs séries de complexes de platine(II) ont été synthétisées. Les ligands employés pour ces synthèses incluent des halogénures, des sulfoxydes, mais aussi la pyrazine et la 2,5-dimethylpyrazine. Les deux diazines ont également été utilisées comme ligands pontées dans la préparation de composés dimériques, tels les trans,trans-Pt(TMSO)Cl2(pz)Pt(R2SO)Cl2 et les trans,trans-{Pt(DEtSO)Cl2}2(pz). Les complexes ont, par la suite, été caracterisés par spectroscopies IR, Raman et RMN multinoyaux (1H, 13C et 195Pt). La spectroscopie RMN du platine-195, une technique clé de ce projet, a été étudiée plus en détails et a fait l'objet de la publication d'une revue. La réaction de la 2,5-dimethylpyrazine avec le complexe monosubstitué K[Pt(R2SO)Cl3] a été étudiée et la structure cristalline de deux complexes dimériques, le trans,trans-{Pt(DEtSO)Cl2}2(Me2pz) et le trans,trans-{Pt(DBuSO)Cl2}2(Me2pz), ont pu être résolues. La pyrazine a également été utilisée dans la synthèse de monomères, tells les cis- Pt(R2SO)(pz)I2, les cis-Pt(pz)2X2 et trans-Pt(pz)2X2, (X = Cl, I, Br, NO2) et les trans- Pt(DEtSO)(pz)Cl2

La maladie des griffes du chat chez l'enfant. Présentation typique et atypique. Revue de la littérature à partir de cinq cas cliniques

La maladie des griffes du chat est une zoonose touchant principalement les enfants, de prédominance automno-hivernale, causée par Bartonella henselae. Nous rapportons ici 5 observations comprenant des tableaux cliniques variés : suppuration ganglionnaire locale, ostéomyélites ou formes systémiques hépatospléniques. Le chat reste le principal réservoir de Bartonella henselae, et Ctenocephalides felis, la puce du chat, le principal vecteur au sein de la population féline. La contamination humaine se fait par griffure ou morsure d'un chat. Le rôle d'autres acteurs reste encore à éclaircir. Il existe une très grande hétérogénéité des formes cliniques. Outre les formes décrites dans nos cas, peuvent notamment se rencontrer des atteintes neurologiques, oculaires, cardiaques, pulmonaires, cutanées, musculaires, rénales. L'interrogatoire reste un élément clé du diagnostic, recherchant un contact avec un chat, même si son absence ne doit pas écarter l'hypothèse d'une maladie des griffes du chat. Le diagnostic de certitude, parfois complexe, repose essentiellement sur l'association sérologie/PCR, qu'il convient de répéter si besoin. L'examen anatomopathologique sur biopsie, permettant d'éliminer une cause plus grave, n'est pas couramment réalisé car trop invasif. L'abstention thérapeutique est préconisée lors d'une forme classique. Les ponctions ganglionnaires itératives en cas de suppuration restent le meilleur traitement, et l'azithromycine pendant 5 jours une alternative lors d'adénopathies trop volumineuses. Dans les formes cliniques atypiques, l'attitude thérapeutique diffère, mais aucun consensus n'est encore établi. L'évolution est généralement favorable, mais une surveillance prolongée des enfants doit être faite. De rares séquelles, notamment dans les formes neurologiques, sont décrites. La recherche de Bartonella henselae doit devenir systématique chez un enfant présentant des adénopathies, mais aussi devant tout tableau clinique sans étiologie évidente.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF

LA TUBERCULOSE OSTEO-ARTICULAIRE PERIPHERIQUE CHEZ L'ENFANT (A PROPOS D'UNE OBSERVATION PEDIATRIQUE DE MONOARTHRITE TUBERCULEUSE DU GENOU)

PARIS7-Villemin (751102101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Complications somatiques de l'injection chez le toxicomane (à propos de 23 patients hospitalisés au CHU de Nancy)

Les toxicomanes s'injectent diverses substances, dont nous rappelons l'historique, les modes de consommations et l'épidémiologie. Ces pratiques d'injection peuvent être la source de nombreuses complications somatiques, pour lesquelles nous distinguons les pathologies transmissibles de celles non transmissibles. Nous avons décrit 23 cas cliniques, intéressant des patients hospitalisés au CHU de NANCY entre 1998 et 2004, et souligné la gravité de certaines de leurs lésions. Les retards de prise en charge et la détresse physique ou sociale de certains toxicomanes facilitent parfois l'apparition de ses complications. Concernant la prise en charge de la toxicomanie, les traitements de substitution ont déjà largement démontré leur efficacité, malgré un mésusage connu. Mais une substitution médicamenteuse seule n'est pourtant pas suffisante, car le traitement doit s'inscrire dans un travail en réseau afin d'apporter au patient un indispensable soutien social et psychologique.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF