Targeted Next-Generation Sequencing in a Large Cohort of Genetically Undiagnosed Patients with Neuromuscular Disorders in Spain

This article belongs to the Special Issue Genetic Advances in Neuromuscular Disorders: From Gene Identification to Gene Therapy.The term neuromuscular disorder (NMD) includes many genetic and acquired diseases and differential diagnosis can be challenging. Next-generation sequencing (NGS) is especially useful in this setting given the large number of possible candidate genes, the clinical, pathological, and genetic heterogeneity, the absence of an established genotype-phenotype correlation, and the exceptionally large size of some causative genes such as TTN, NEB and RYR1. We evaluated the diagnostic value of a custom targeted next-generation sequencing gene panel to study the mutational spectrum of a subset of NMD patients in Spain. In an NMD cohort of 207 patients with congenital myopathies, distal myopathies, congenital and adult-onset muscular dystrophies, and congenital myasthenic syndromes, we detected causative mutations in 102 patients (49.3%), involving 42 NMD-related genes. The most common causative genes, TTN and RYR1, accounted for almost 30% of cases. Thirty-two of the 207 patients (15.4%) carried variants of uncertain significance or had an unidentified second mutation to explain the genetic cause of the disease. In the remaining 73 patients (35.3%), no candidate variant was identified. In combination with patients’ clinical and myopathological data, the custom gene panel designed in our lab proved to be a powerful tool to diagnose patients with myopathies, muscular dystrophies and congenital myasthenic syndromes. Targeted NGS approaches enable a rapid and cost-effective analysis of NMD- related genes, offering reliable results in a short time and relegating invasive techniques to a second tier.This study was granted by FIS PI15/01898, funded by ISCIII and FEDER, ‘Una manera de hacer Europa’ and by Fundación Mutua Madrileña in the “Convocatoria de ayudas a la Investigación en Salud 2015”. It was also funded by an ACCI grant from CIBERER. Daniel Natera-de Benito is the recipient of a grant from the Instituto de Salud Carlos III (Contrato Rio Hortega, CM17/00044)

BRIVA-LIFE–A multicenter retrospective study of the long-term use of brivaracetam in clinical practice

Objectives: Evaluate long-term effectiveness and tolerability of brivaracetam in clinical practice in patients with focal epilepsy. Materials and Methods: This was a multicenter retrospective study. Patients aged =16 years were started on brivaracetam from November 2016 to June 2017 and followed over 1 year. Data were obtained from medical records at 3, 6 and 12 months after treatment initiation for evaluation of safety- and seizure-related outcomes. Results: A total of 575 patients were included in analyses; most had been treated with =4 lifetime antiepileptic drugs. Target dosage was achieved by 30.6% of patients on the first day. Analysis of primary variables at 12 months revealed that mean reduction in seizure frequency was 36.0%, 39.7% of patients were =50% responders and 17.5% were seizure-free. Seizure-freedom was achieved by 37.5% of patients aged =65 years. Incidence of adverse events (AEs) and psychiatric AEs (PAEs) was 39.8% and 14.3%, respectively, and discontinuation due to these was 8.9% and 3.7%, respectively. Somnolence, irritability, and dizziness were the most frequently reported AEs. At baseline, 228 (39.7%) patients were being treated with levetiracetam; most switched to brivaracetam (dose ratio 1:10-15). Among those who switched because of PAEs (n = 53), 9 (17%) reported PAEs on brivaracetam, and 3 (5.7%) discontinued because of PAEs. Tolerability was not highly affected among patients with learning disability or psychiatric comorbidity. Conclusions: In a large population of patients with predominantly drug-resistant epilepsy, brivaracetam was effective and well-tolerated; no unexpected AEs occurred over 1 year, and the incidence of PAEs was lower compared with levetiracetam

Seguimiento de las guías españolas para el manejo del asma por el médico de atención primaria: un estudio observacional ambispectivo

Objetivo Evaluar el grado de seguimiento de las recomendaciones de las versiones de la Guía española para el manejo del asma (GEMA 2009 y 2015) y su repercusión en el control de la enfermedad. Material y métodos Estudio observacional y ambispectivo realizado entre septiembre del 2015 y abril del 2016, en el que participaron 314 médicos de atención primaria y 2.864 pacientes. Resultados Utilizando datos retrospectivos, 81 de los 314 médicos (25, 8% [IC del 95%, 21, 3 a 30, 9]) comunicaron seguir las recomendaciones de la GEMA 2009. Al inicio del estudio, 88 de los 314 médicos (28, 0% [IC del 95%, 23, 4 a 33, 2]) seguían las recomendaciones de la GEMA 2015. El tener un asma mal controlada (OR 0, 19, IC del 95%, 0, 13 a 0, 28) y presentar un asma persistente grave al inicio del estudio (OR 0, 20, IC del 95%, 0, 12 a 0, 34) se asociaron negativamente con tener un asma bien controlada al final del seguimiento. Por el contrario, el seguimiento de las recomendaciones de la GEMA 2015 se asoció de manera positiva con una mayor posibilidad de que el paciente tuviera un asma bien controlada al final del periodo de seguimiento (OR 1, 70, IC del 95%, 1, 40 a 2, 06). Conclusiones El escaso seguimiento de las guías clínicas para el manejo del asma constituye un problema común entre los médicos de atención primaria. Un seguimiento de estas guías se asocia con un control mejor del asma. Existe la necesidad de actuaciones que puedan mejorar el seguimiento por parte de los médicos de atención primaria de las guías para el manejo del asma. Objective: To assess the degree of compliance with the recommendations of the 2009 and 2015 versions of the Spanish guidelines for managing asthma (Guía Española para el Manejo del Asma [GEMA]) and the effect of this compliance on controlling the disease. Material and methods: We conducted an observational ambispective study between September 2015 and April 2016 in which 314 primary care physicians and 2864 patients participated. Results: Using retrospective data, we found that 81 of the 314 physicians (25.8%; 95% CI 21.3–30.9) stated that they complied with the GEMA2009 recommendations. At the start of the study, 88 of the 314 physicians (28.0%; 95% CI 23.4–33.2) complied with the GEMA2015 recommendations. Poorly controlled asthma (OR, 0.19; 95% CI 0.13–0.28) and persistent severe asthma at the start of the study (OR, 0.20; 95% CI 0.12–0.34) were negatively associated with having well-controlled asthma by the end of the follow-up. In contrast, compliance with the GEMA2015 recommendations was positively associated with a greater likelihood that the patient would have well-controlled asthma by the end of the follow-up (OR, 1.70; 95% CI 1.40–2.06). Conclusions: Low compliance with the clinical guidelines for managing asthma is a common problem among primary care physicians. Compliance with these guidelines is associated with better asthma control. Actions need to be taken to improve primary care physician compliance with the asthma management guidelines

Anticuerpos monoclonales en patología inflamatoria del sistema nervioso periférico y músculo

Resumen: Introducción: Un importante grupo de enfermedades neuromusculares son de origen autoinmune, pero con relativa frecuencia los fármacos inmunomoduladores clásicos no son eficaces. Por este motivo, se hace necesario encontrar nuevos tratamientos más eficaces, que permitan mejorar el control de estas entidades, especialmente aquellas que habitualmente son más resistentes. En los últimos años, el uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos de poblaciones linfocitarias o contra moléculas proinflamatorias ha conocido una gran expansión, y se han revelado como una alternativa útil en las enfermedades autoinmunitarias.Se ha realizado una búsqueda intensiva en Medline usando como palabras clave: neuromuscular, miopatía, neuropatía, miastenia, Lambert-Eaton, anticuerpo monoclonal, rituximab, alemtuzumab, anti-TNF-α. Desarrollo: Los ensayos clínicos realizados para valorar la eficacia de los anticuerpos monoclonales en patología neuromuscular son muy escasos y de tamaño muy reducido, de modo que la experiencia en este ámbito se limita fundamentalmente a casos anecdóticos o series cortas de pacientes tratados de forma abierta. Los datos publicados son esperanzadores, habiéndose observado respuestas favorables en pacientes resistentes a tratamientos clásicos y en patologías que habitualmente no responden a los fármacos inmunosupresores habituales. Por otro lado, se ha observado que los anticuerpos anti-TNF-α pueden provocar la aparición de enfermedades neuromusculares autoinmunitarias. Conclusiones: Los anticuerpos monoclonales pueden ser una alternativa terapéutica eficaz en la patología neuromuscular autoinmune, pero es preciso confirmar las respuestas favorables observadas mediante ensayos clínicos controlados con un número suficiente de pacientes. Abstract: Introduction: A significant group of neuromuscular diseases are of autoimmune origin, but the classic immunomodulatory drugs are not often effective. For this reason, there is a need to find new more effective treatments that will lead to better control of these conditions, particularly those that are usually more resistant. In the last few years, the use of monoclonal antibodies against specific antigens of lymphocyte populations or against pro-inflammatory molecules has seen a great expansion, and has been demonstrated to be a useful alternative in autoimmune diseases.An intensive search was made in Medline using the Keywords neuromuscular, myopathy, neuropathy, myasthenia, Lambert-Eaton, monoclonal antibody, rituximab, alemtuzumab, and anti-TNF-α. Development: Clinical trials performed to evaluate the efficacy of monoclonal antibodies in neuromuscular disease are very limited and of reduced size. Thus, the experience in this field is basically limited to anecdotal cases or short series of patients on open-label treatment. The published data are encouraging, with favourable responses having been observed in patients resistant to classic treatments and in diseases that do not normally respond to the usual immunosuppressant drugs. On the other hand, it has been observed that anti-TNF-α antibodies may trigger the appearance of autoimmune neuromuscular diseases. Conclusions: Monoclonal antibodies could be an effective alternative treatment in autoimmune neuromuscular diseases, but the favourable responses observed need to be confirmed by means of controlled clinical trials with a sufficient number of patients. Palabras clave: Neuropatías autoinmunitaria, Guillain-Barré, Polineuropatía desmielinizante crónica, Multineuritis multifocal motora, Neuropatía anti-MAG, Miastenia, Lambert-Eaton, Polimiositis, Dermatomiositis, Miositis de cuerpos de inclusión, Anticuerpos monoclonales, Rituximab, Alemtuzumab, Keywords: Autoimmune neuropathies, Guillain-Barre, Chronic demyelinating polyneuropathy, Multifocal motor polyneuritis, Anti-MAG neuropathy, Myasthenia, Lambert-Eaton, Polymyositis, Dermatomyositis, Inclusion body myositis, Monoclonal antibodies, Rituximab, Alemtuzuma

Monoclonal antibodies in inflammatory disease of the muscle and peripheral nervous system

Introduction: A significant group of neuromuscular diseases are of autoimmune origin, but the classic immunomodulatory drugs are not often effective. For this reason, there is a need to find new more effective treatments that will lead to better control of these conditions, particularly those that are usually more resistant. In the last few years, the use of monoclonal antibodies against specific antigens of lymphocyte populations or against pro-inflammatory molecules has seen a great expansion, and has been demonstrated to be a useful alternative in autoimmune diseases.An intensive search was made in Medline using the key words: neuromuscular, myopathy, neuropathy, myasthenia, Lambert-Eaton, monoclonal antibody, rituximab, alemtuzumab, and anti-TNF-α. Development: Clinical trials performed to evaluate the efficacy of monoclonal antibodies in neuromuscular disease are very limited and of reduced size. Thus, the experience in this field is basically limited to anecdotal cases or short series of patients on open-label treatment. The published data are encouraging, with favourable responses having been observed in patients resistant to classic treatments and in diseases that do not normally respond to the usual immunosuppressant drugs. On the other hand, it has been observed that anti-TNF-α antibodies may trigger the appearance of autoimmune neuromuscular diseases. Conclusions: Monoclonal antibodies could be an effective alternative treatment in autoimmune neuromuscular diseases, but the favourable responses observed need to be confirmed by means of controlled clinical trials with a sufficient number of patients. Resumen: Introducción: Un importante grupo de enfermedades neuromusculares son de origen autoinmune, pero con relativa frecuencia los fármacos inmunomoduladores clásicos no son eficaces. Por este motivo, se hace necesario encontrar nuevos tratamientos más eficaces, que permitan mejorar el control de estas entidades, especialmente aquellas que habitualmente son más resistentes. En los últimos años, el uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos de poblaciones linfocitarias o contra moléculas proinflamatorias ha conocido una gran expansión, y se han revelado como una alternativa útil en las enfermedades autoinmunitarias.Se ha realizado una búsqueda intensiva en Medline usando como palabras clave: neuromuscular, miopatía, neuropatía, miastenia, Lambert-Eaton, anticuerpo monoclonal, rituximab, alemtuzumab, anti-TNF-α. Desarrollo: Los ensayos clínicos realizados para valorar la eficacia de los anticuerpos monoclonales en patología neuromuscular son muy escasos y de tamaño muy reducido, de modo que la experiencia en este ámbito se limita fundamentalmente a casos anecdóticos o series cortas de pacientes tratados de forma abierta. Los datos publicados son esperanzadores, habiéndose observado respuestas favorables en pacientes resistentes a tratamientos clásicos y en patologías que habitualmente no responden a los fármacos inmunosupresores habituales. Por otro lado, se ha observado que los anticuerpos anti-TNF-α pueden provocar la aparición de enfermedades neuromusculares autoinmunitarias. Conclusiones: Los anticuerpos monoclonales pueden ser una alternativa terapéutica eficaz en la patología neuromuscular autoinmune, pero es preciso confirmar las respuestas favorables observadas mediante ensayos clínicos controlados con un número suficiente de pacientes. Keywords: Autoimmune neuropathies, Guillain-Barre, Chronic demyelinating polyneuropathy, Multifocal motor polyneuritis, Anti-MAG neuropathy, Myasthenia, Lambert-Eaton, Polymyositis, Dermatomyositis, Inclusion body myositis, Monoclonal antibodies, Rituximab, Alemtuzumab, Palabras clave: Neuropatías autoinmunitaria, Guillain-Barré, Polineuropatía desmielinizante crónica, Multineuritis multifocal motora, Neuropatía anti-MAG, Miastenia, Lambert-Eaton, Polimiositis, Dermatomiositis, Miositis de cuerpos de inclusión, Anticuerpos monoclonales, Rituximab, Alemtuzuma

Familial amyloidosis with polyneuropathy type 1 caused by transthyretin mutation Val50Met (Val30Met): 4 cases in a non-endemic area

Introduction: Transthyretin-related familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) typically arises as an autonomic neuropathy primarily affecting small fibres and it occurs in adult patients in their second or third decades of life. It progresses rapidly and can lead to death in approximately 10 years. Other phenotypes have been described in non-endemic areas. Objectives and methods: We described 4 cases from the Spanish province of Guipuzcoa, a non-endemic area, to highlight the clinical variability of this disease. Patients and results: Three patients presented a late-onset form manifesting after the age of 50, featuring a predominantly motor polyneuropathy initially causing distal impairment of the lower limbs followed by the upper limbs. One patient suffered severe neuropathic pain. None showed signs of autonomic involvement. The fourth patient, of Portuguese descent, presented a typical form with onset in her thirties, neuropathic pain and dysautonomia. All patients carry the Val50Met mutation in the TTR gene. Conclusion: FAP is a pleomorphic disease even in patients carrying the same mutation. In non-endemic areas, its main form of presentation may resemble a predominantly motor polyneuropathy developing in the sixth decade of life with no signs of dysautonomia. Given this non-specific presentation and the widely available technical means of studying the TTR gene, we believe that the protocol for the aetiological diagnosis of any polyneuropathy should include genetic sequencing of TTR. Resumen: Introducción: La polineuropatía amiloidótica familiar por transtiretina (PAF por TTR) cursa inicialmente con una afectación preferente de fibra fina e importante afectación autonómica, con un inicio en la segunda-tercera década de la vida y una evolución rápidamente progresiva que puede llevar a la muerte del paciente en unos 10 años. Sin embargo, en zonas no endémicas, se han descrito otros fenotipos. Objetivos y métodos: Describimos 4 casos procedentes de una zona no endémica, la provincia de Guipúzcoa, con el objetivo de mostrar la variabilidad clínica de esta enfermedad. Pacientes y resultados: Tres pacientes presentaron una forma de inicio tardío, por encima de los 50 años, que cursó como una polineuropatía de predominio motor con afectación distal inicial en miembros inferiores y posteriormente en los superiores. Uno sufrió dolor neuropático intenso. Ninguno tuvo signos de afectación autonómica. La cuarta paciente, de origen portugués, presentó una forma típica de inicio en la treintena, con dolor neuropático y disautonomía. Los 4 pacientes presentan la mutación Val50Met en el gen TTR. Conclusión: La PAF es una enfermedad pleomórfica incluso en pacientes con la misma mutación. En zonas no endémicas, su presentación predominante puede ser como una polineuropatía de inicio por encima de la sexta década, de predominio motor y sin signos disautonómicos. Dado lo inespecífico de esta forma de presentación y la facilidad técnica con la que se puede estudiar actualmente el gen TTR, creemos que en el protocolo de diagnóstico etiológico de cualquier polineuropatía se debe incluir la secuenciación de este gen. Keywords: Transthyretin, Hereditary amyloid polyneuropathy, Val50Met (Val30Met), Amyloid, Palabras clave: Transtiretina, Polineuropatía amiloidótica hereditaria, Val50Met (Val30Met), Amiloid

Guía oficial de la Sociedad Española de Neurología de práctica clínica en epilepsia. Epilepsia en situaciones especiales: comorbilidades, mujer y anciano

Resumen: Introducción: En el tratamiento de la epilepsia existen una serie de comorbilidades y grupos poblacionales (mujeres en edad fértil y ancianos) para los cuales podemos encontrar limitaciones en el manejo y precisar ajustes del tratamiento. Desarrollo: Búsqueda de artículos en Pubmed y recomendaciones de las Guías de práctica clínica en epilepsia y sociedades científicas más relevantes referentes la epilepsia en situaciones especiales (comorbilidades, mujeres en edad fértil, ancianos). Se clasifican las evidencias y recomendaciones según los criterios pronósticos del Oxford Center of Evidence-Based Medicine (2001) y de la European Federation of Neurological Societies (2004) para las actuaciones terapéuticas. Conclusiones: En las diversas comorbilidades, es necesaria una adecuada selección del tratamiento para mejorar la eficacia con el menor número de efectos secundarios. En la epilepsia catamenial es necesario un ajuste de la medicación antiepiléptica y/u hormonal, para poder controlar correctamente las crisis. La exposición a fármacos antiepilépticos durante la gestación aumenta el riesgo de malformaciones congénitas (MC) y puede afectar al crecimiento fetal y/o al desarrollo cognitivo. En el puerperio se aconseja la lactancia materna, vigilando los efectos adversos si se usan fármacos sedantes. Finalmente, los ancianos son una población muy susceptible de presentar epilepsia y que tiene unas características diferenciales con respecto a otros grupos de edad para el diagnóstico y el tratamiento. Estos pacientes pueden presentar con mayor frecuencia limitaciones terapéuticas por sus comorbilidades, pero suelen responder mejor al tratamiento y a dosis más bajas que en el resto de grupos de edad. Abstract: Introduction: The characteristics of some population groups (patients with comorbidities, women of childbearing age, the elderly) may limit epilepsy management. Antiepileptic treatment in these patients may require adjustments. Development: We searched articles in Pubmed, clinical practice guidelines for epilepsy, and recommendations by the most relevant medical societies regarding epilepsy in special situations (patients with comorbidities, women of childbearing age, the elderly). Evidence and recommendations are classified according to the prognostic criteria of Oxford Centre of Evidence-Based Medicine (2001) and the European Federation of Neurological Societies (2004) for therapeutic interventions. Conclusions: Epilepsy treatment in special cases of comorbidities must be selected properly to improve efficacy with the fewest side effects. Adjusting antiepileptic medication and/or hormone therapy is necessary for proper seizure management in catamenial epilepsy. Exposure to antiepileptic drugs (AED) during pregnancy increases the risk of birth defects and may affect fetal growth and/or cognitive development. Postpartum breastfeeding is recommended, with monitoring for adverse effects if sedative AEDs are used. Finally, the elderly are prone to epilepsy, and diagnostic and treatment characteristics in this group differ from those of other age groups. Although therapeutic limitations may be more frequent in older patients due to comorbidities, they usually respond better to lower doses of AEDs than do other age groups. Palabras clave: Epilepsia, Comorbilidad, Mujer, Anciano, Embarazo, Teratogenicidad, Keywords: Epilepsy, Comorbidity, Women, Elderly, Pregnancy, Teratogenicit