Mise en évidence d'immunomodulations médiées par les métabolites : de l'identification à l'application en contexte infectieux

Background and objectives:During chronic patient’s infection, bacteria will adapt themselves to the pulmonary environment and especially to the immune system by secreting or expressing a multitude of pro / anti-inflammatory molecules. Among them, some metabolites, i.e. immunometabolites, have been described as altering the activation and the polarization of subsequent immune responses. To improve the knowledge on host/microbe crosstalk and to identify new immunometabolites, we have investigated the modulation of the immune system induced by clinical strains of Pseudomonas aeruginosa (Pa) isolated from chronically infected CF patients.Materiel & Methods:Thirty two CF patients were included in the study and for each patient 2 isolates were collected 5 years apart. We collected the supernatant of the strains to analyze the modulation of the activation/maturation of dendritic cells (DC) under TLR activation induced by the excreted metabolites. To confirm these results, we evaluated T cell (LT) polarization in vitro in an allogeneic CD-LT co-culture model and then in mice infected by strains with different immunomodulatory properties. In parallel, SN metabolic profiles were characterized by LC-MS/MS analysis. Then, to identify metabolites responsible of immunomodulations, we correlated both results. The immunomodulatory properties of the identified candidate metabolites were validated via an in vitro T cell polarization assay. Finally, we performed a proof of concept of this immunity modulation induced in vivo by the strains via the administration of metabolites or exometabolomes with immunomodulatory properties opposite to those of the delivered bacteria.Results :Interestingly, we have highlighted 3 different immunomodulatory profiles depending on strains: two immunostimulatory clusters (Potentialisation of DC maturation compared to LPS alone for both and one cluster also inducing an increase of co-inhibition markers) and one immunosuppressive cluster (inhibiting DC maturation). Of note, infection of patients by immunosuppressive strains correlates with the decline of respiratory functions. These results were confirmed by LT polarization in vitro and in an infectious murine model showing an induction of a Th17 immune response mediated by the immunostimulatory strains and a Treg response by the immunosuppressive strains. In line with DC phenotypes, untargeted metabolomics analyses of bacterial SN showed 3 distinct metabolic fingerprints, highlighting the importance of Pa strains metabolism in the modulation of immunity. We identified both immunostimulatory and immunosuppressive metabolites that were closely associated with Immunoclusters and validated their immunomodulatory properties. Finally, we were able to show that the Th17 response could be inhibited by the delivery of immunosuppressive metabolites during infection with immunostimulatory strains or restored by the delivery of exometabolome containing immunostimulatory metabolites during infection with immunosuppressive strains.Conclusion :This study demonstrate that bacteria are able to modulate host immunity through metabolites secretion upon infection. This highlighted a link between metabolic profiles, immunomodulatory properties of the strains and subsequent clinical outcome of patients. Some of the identified metabolites thus constitute new therapeutic targets for restoring/enhancing host immunity in chronic infectious diseases.This study provide a full process combining immunoassays and metabolomics for studying host/microbe dialogue and demonstrate its feasibility and relevance.En contexte d’infection chronique, les bactéries vont s'adapter à l'environnement pulmonaire du patient et à la pression exercée par le système immunitaire en sécrétant ou en exprimant une multitude de molécules pro ou anti-inflammatoires. Parmi celles-ci, certains métabolites, aussi appelés immunométabolites, ont été décrits comme altérant l'activation et la polarisation des réponses immunitaires subséquentes. Pour améliorer les connaissances sur l’interaction hôte/pathogène et pour identifier de nouveaux immunométabolites, nous étudions la modulation du système immunitaire induite par des souches cliniques de Pseudomonas aeruginosa (Pa) isolées de patients atteints de mucoviscidose et chroniquement infectés.Trente-deux patients atteints de mucoviscidose ont été inclus dans l'étude et, pour chaque patient, 2 isolats ont été recueillis à environ 5 ans d'intervalle. Les surnageants (SN) des souches ont été recueillis pour analyser la modulation de l'activation et de la maturation des cellules dendritiques (CD) sous l'activation TLR, induite par les métabolites excrétés. Pour confirmer ces résultats, nous avons évalué la polarisation des Lymphocytes T (LT) in vitro dans un modèle de co-culture allogénique de CD-LT puis chez des souris infectées par des souches ayant des propriétés immunomodulatrices différentes. En parallèle, les profils métaboliques des SN ont été caractérisés par analyse LC-MS/MS. Afin d’identifier les métabolites responsables des immunomodulations observées, les résultats de ces 2 approches ont été corrélés. Les propriétés immunomodulatrices des métabolites candidats identifiés ont été validées par le test de polarisation des LT in vitro. Enfin, nous avons réalisé une preuve de concept de la modulation de l’immunité induite in vivo par les souches par l’apport de métabolites ou d’exométabolomes aux propriétés immunomodulatrices opposées à celles de la bactérie administrée.Nous avons pu mettre en évidence que les souches cliniques présentaient 3 types de profils immunomodulateurs différents : deux clusters immunostimulants (différenciés par une expression variable du PD-L2) et un cluster immunosuppresseur (inhibition de la maturation des CD). A noter que l'infection des patients par des souches immunosuppressives est corrélée au déclin et à l’instabilité des fonctions respiratoires au cours du temps. Ces résultats ont été confirmés par la polarisation de LT in vitro et dans un modèle murin infectieux montrant l’induction d’une réponse immunitaire Th17 par les souches immunostimulantes et d’une réponse Treg par les souches immunosuppressives.En accord avec les phénotypes des CD, une corrélation entre la caractérisation par métabolomique des SN bactériens et les clusters immunologiques a pu être mise en évidence. L’identification d’empreintes métaboliques distinctes souligne l'importance du métabolisme des souches dans la modulation de l'immunité. Des métabolites immunostimulants et immunosuppresseurs candidats associés aux Immunoclusters ont été identifiés et leurs propriétés immunomodulatrices ont été validées par le test de polarisation de LT in vitro.Enfin, nous avons pu montrer que la réponse Th17 pouvait être inhibée par l’apport de métabolites immunosuppresseurs lors de l’infection par les souches immunostimulantes ou restaurées par l’apport d’exométabolome contenant des métabolites immunostimulants lors de l’infection par les souches immunosuppressives.Cette étude démontre que les bactéries pathogènes sont capables de moduler l'immunité de l'hôte par la sécrétion de métabolites au cours d’une infection chronique. Nous avons également pu mettre en évidence un lien entre les propriétés immunomodulatrices des souches, leur profil métabolique ainsi que leur impact sur l’évolution de l’état de santé des patients au cours du temps. Certains des métabolites identifiés constituent donc des cibles thérapeutiques pour restaurer/renforcer l'immunité de l'hôte dans les maladies infectieuses chroniques à P

Identification of metabolite-mediated immunomodulations : from identification to application in an infectious context

En contexte d’infection chronique, les bactéries vont s'adapter à l'environnement pulmonaire du patient et à la pression exercée par le système immunitaire en sécrétant ou en exprimant une multitude de molécules pro ou anti-inflammatoires. Parmi celles-ci, certains métabolites, aussi appelés immunométabolites, ont été décrits comme altérant l'activation et la polarisation des réponses immunitaires subséquentes. Pour améliorer les connaissances sur l’interaction hôte/pathogène et pour identifier de nouveaux immunométabolites, nous étudions la modulation du système immunitaire induite par des souches cliniques de Pseudomonas aeruginosa (Pa) isolées de patients atteints de mucoviscidose et chroniquement infectés.Trente-deux patients atteints de mucoviscidose ont été inclus dans l'étude et, pour chaque patient, 2 isolats ont été recueillis à environ 5 ans d'intervalle. Les surnageants (SN) des souches ont été recueillis pour analyser la modulation de l'activation et de la maturation des cellules dendritiques (CD) sous l'activation TLR, induite par les métabolites excrétés. Pour confirmer ces résultats, nous avons évalué la polarisation des Lymphocytes T (LT) in vitro dans un modèle de co-culture allogénique de CD-LT puis chez des souris infectées par des souches ayant des propriétés immunomodulatrices différentes. En parallèle, les profils métaboliques des SN ont été caractérisés par analyse LC-MS/MS. Afin d’identifier les métabolites responsables des immunomodulations observées, les résultats de ces 2 approches ont été corrélés. Les propriétés immunomodulatrices des métabolites candidats identifiés ont été validées par le test de polarisation des LT in vitro. Enfin, nous avons réalisé une preuve de concept de la modulation de l’immunité induite in vivo par les souches par l’apport de métabolites ou d’exométabolomes aux propriétés immunomodulatrices opposées à celles de la bactérie administrée.Nous avons pu mettre en évidence que les souches cliniques présentaient 3 types de profils immunomodulateurs différents : deux clusters immunostimulants (différenciés par une expression variable du PD-L2) et un cluster immunosuppresseur (inhibition de la maturation des CD). A noter que l'infection des patients par des souches immunosuppressives est corrélée au déclin et à l’instabilité des fonctions respiratoires au cours du temps. Ces résultats ont été confirmés par la polarisation de LT in vitro et dans un modèle murin infectieux montrant l’induction d’une réponse immunitaire Th17 par les souches immunostimulantes et d’une réponse Treg par les souches immunosuppressives.En accord avec les phénotypes des CD, une corrélation entre la caractérisation par métabolomique des SN bactériens et les clusters immunologiques a pu être mise en évidence. L’identification d’empreintes métaboliques distinctes souligne l'importance du métabolisme des souches dans la modulation de l'immunité. Des métabolites immunostimulants et immunosuppresseurs candidats associés aux Immunoclusters ont été identifiés et leurs propriétés immunomodulatrices ont été validées par le test de polarisation de LT in vitro.Enfin, nous avons pu montrer que la réponse Th17 pouvait être inhibée par l’apport de métabolites immunosuppresseurs lors de l’infection par les souches immunostimulantes ou restaurées par l’apport d’exométabolome contenant des métabolites immunostimulants lors de l’infection par les souches immunosuppressives.Cette étude démontre que les bactéries pathogènes sont capables de moduler l'immunité de l'hôte par la sécrétion de métabolites au cours d’une infection chronique. Nous avons également pu mettre en évidence un lien entre les propriétés immunomodulatrices des souches, leur profil métabolique ainsi que leur impact sur l’évolution de l’état de santé des patients au cours du temps. Certains des métabolites identifiés constituent donc des cibles thérapeutiques pour restaurer/renforcer l'immunité de l'hôte dans les maladies infectieuses chroniques à PaBackground and objectives:During chronic patient’s infection, bacteria will adapt themselves to the pulmonary environment and especially to the immune system by secreting or expressing a multitude of pro / anti-inflammatory molecules. Among them, some metabolites, i.e. immunometabolites, have been described as altering the activation and the polarization of subsequent immune responses. To improve the knowledge on host/microbe crosstalk and to identify new immunometabolites, we have investigated the modulation of the immune system induced by clinical strains of Pseudomonas aeruginosa (Pa) isolated from chronically infected CF patients.Materiel & Methods:Thirty two CF patients were included in the study and for each patient 2 isolates were collected 5 years apart. We collected the supernatant of the strains to analyze the modulation of the activation/maturation of dendritic cells (DC) under TLR activation induced by the excreted metabolites. To confirm these results, we evaluated T cell (LT) polarization in vitro in an allogeneic CD-LT co-culture model and then in mice infected by strains with different immunomodulatory properties. In parallel, SN metabolic profiles were characterized by LC-MS/MS analysis. Then, to identify metabolites responsible of immunomodulations, we correlated both results. The immunomodulatory properties of the identified candidate metabolites were validated via an in vitro T cell polarization assay. Finally, we performed a proof of concept of this immunity modulation induced in vivo by the strains via the administration of metabolites or exometabolomes with immunomodulatory properties opposite to those of the delivered bacteria.Results :Interestingly, we have highlighted 3 different immunomodulatory profiles depending on strains: two immunostimulatory clusters (Potentialisation of DC maturation compared to LPS alone for both and one cluster also inducing an increase of co-inhibition markers) and one immunosuppressive cluster (inhibiting DC maturation). Of note, infection of patients by immunosuppressive strains correlates with the decline of respiratory functions. These results were confirmed by LT polarization in vitro and in an infectious murine model showing an induction of a Th17 immune response mediated by the immunostimulatory strains and a Treg response by the immunosuppressive strains. In line with DC phenotypes, untargeted metabolomics analyses of bacterial SN showed 3 distinct metabolic fingerprints, highlighting the importance of Pa strains metabolism in the modulation of immunity. We identified both immunostimulatory and immunosuppressive metabolites that were closely associated with Immunoclusters and validated their immunomodulatory properties. Finally, we were able to show that the Th17 response could be inhibited by the delivery of immunosuppressive metabolites during infection with immunostimulatory strains or restored by the delivery of exometabolome containing immunostimulatory metabolites during infection with immunosuppressive strains.Conclusion :This study demonstrate that bacteria are able to modulate host immunity through metabolites secretion upon infection. This highlighted a link between metabolic profiles, immunomodulatory properties of the strains and subsequent clinical outcome of patients. Some of the identified metabolites thus constitute new therapeutic targets for restoring/enhancing host immunity in chronic infectious diseases.This study provide a full process combining immunoassays and metabolomics for studying host/microbe dialogue and demonstrate its feasibility and relevance

Mise en évidence d'immunomodulations médiées par les métabolites : de l'identification à l'application en contexte infectieux

Background and objectives:During chronic patient’s infection, bacteria will adapt themselves to the pulmonary environment and especially to the immune system by secreting or expressing a multitude of pro / anti-inflammatory molecules. Among them, some metabolites, i.e. immunometabolites, have been described as altering the activation and the polarization of subsequent immune responses. To improve the knowledge on host/microbe crosstalk and to identify new immunometabolites, we have investigated the modulation of the immune system induced by clinical strains of Pseudomonas aeruginosa (Pa) isolated from chronically infected CF patients.Materiel & Methods:Thirty two CF patients were included in the study and for each patient 2 isolates were collected 5 years apart. We collected the supernatant of the strains to analyze the modulation of the activation/maturation of dendritic cells (DC) under TLR activation induced by the excreted metabolites. To confirm these results, we evaluated T cell (LT) polarization in vitro in an allogeneic CD-LT co-culture model and then in mice infected by strains with different immunomodulatory properties. In parallel, SN metabolic profiles were characterized by LC-MS/MS analysis. Then, to identify metabolites responsible of immunomodulations, we correlated both results. The immunomodulatory properties of the identified candidate metabolites were validated via an in vitro T cell polarization assay. Finally, we performed a proof of concept of this immunity modulation induced in vivo by the strains via the administration of metabolites or exometabolomes with immunomodulatory properties opposite to those of the delivered bacteria.Results :Interestingly, we have highlighted 3 different immunomodulatory profiles depending on strains: two immunostimulatory clusters (Potentialisation of DC maturation compared to LPS alone for both and one cluster also inducing an increase of co-inhibition markers) and one immunosuppressive cluster (inhibiting DC maturation). Of note, infection of patients by immunosuppressive strains correlates with the decline of respiratory functions. These results were confirmed by LT polarization in vitro and in an infectious murine model showing an induction of a Th17 immune response mediated by the immunostimulatory strains and a Treg response by the immunosuppressive strains. In line with DC phenotypes, untargeted metabolomics analyses of bacterial SN showed 3 distinct metabolic fingerprints, highlighting the importance of Pa strains metabolism in the modulation of immunity. We identified both immunostimulatory and immunosuppressive metabolites that were closely associated with Immunoclusters and validated their immunomodulatory properties. Finally, we were able to show that the Th17 response could be inhibited by the delivery of immunosuppressive metabolites during infection with immunostimulatory strains or restored by the delivery of exometabolome containing immunostimulatory metabolites during infection with immunosuppressive strains.Conclusion :This study demonstrate that bacteria are able to modulate host immunity through metabolites secretion upon infection. This highlighted a link between metabolic profiles, immunomodulatory properties of the strains and subsequent clinical outcome of patients. Some of the identified metabolites thus constitute new therapeutic targets for restoring/enhancing host immunity in chronic infectious diseases.This study provide a full process combining immunoassays and metabolomics for studying host/microbe dialogue and demonstrate its feasibility and relevance.En contexte d’infection chronique, les bactéries vont s'adapter à l'environnement pulmonaire du patient et à la pression exercée par le système immunitaire en sécrétant ou en exprimant une multitude de molécules pro ou anti-inflammatoires. Parmi celles-ci, certains métabolites, aussi appelés immunométabolites, ont été décrits comme altérant l'activation et la polarisation des réponses immunitaires subséquentes. Pour améliorer les connaissances sur l’interaction hôte/pathogène et pour identifier de nouveaux immunométabolites, nous étudions la modulation du système immunitaire induite par des souches cliniques de Pseudomonas aeruginosa (Pa) isolées de patients atteints de mucoviscidose et chroniquement infectés.Trente-deux patients atteints de mucoviscidose ont été inclus dans l'étude et, pour chaque patient, 2 isolats ont été recueillis à environ 5 ans d'intervalle. Les surnageants (SN) des souches ont été recueillis pour analyser la modulation de l'activation et de la maturation des cellules dendritiques (CD) sous l'activation TLR, induite par les métabolites excrétés. Pour confirmer ces résultats, nous avons évalué la polarisation des Lymphocytes T (LT) in vitro dans un modèle de co-culture allogénique de CD-LT puis chez des souris infectées par des souches ayant des propriétés immunomodulatrices différentes. En parallèle, les profils métaboliques des SN ont été caractérisés par analyse LC-MS/MS. Afin d’identifier les métabolites responsables des immunomodulations observées, les résultats de ces 2 approches ont été corrélés. Les propriétés immunomodulatrices des métabolites candidats identifiés ont été validées par le test de polarisation des LT in vitro. Enfin, nous avons réalisé une preuve de concept de la modulation de l’immunité induite in vivo par les souches par l’apport de métabolites ou d’exométabolomes aux propriétés immunomodulatrices opposées à celles de la bactérie administrée.Nous avons pu mettre en évidence que les souches cliniques présentaient 3 types de profils immunomodulateurs différents : deux clusters immunostimulants (différenciés par une expression variable du PD-L2) et un cluster immunosuppresseur (inhibition de la maturation des CD). A noter que l'infection des patients par des souches immunosuppressives est corrélée au déclin et à l’instabilité des fonctions respiratoires au cours du temps. Ces résultats ont été confirmés par la polarisation de LT in vitro et dans un modèle murin infectieux montrant l’induction d’une réponse immunitaire Th17 par les souches immunostimulantes et d’une réponse Treg par les souches immunosuppressives.En accord avec les phénotypes des CD, une corrélation entre la caractérisation par métabolomique des SN bactériens et les clusters immunologiques a pu être mise en évidence. L’identification d’empreintes métaboliques distinctes souligne l'importance du métabolisme des souches dans la modulation de l'immunité. Des métabolites immunostimulants et immunosuppresseurs candidats associés aux Immunoclusters ont été identifiés et leurs propriétés immunomodulatrices ont été validées par le test de polarisation de LT in vitro.Enfin, nous avons pu montrer que la réponse Th17 pouvait être inhibée par l’apport de métabolites immunosuppresseurs lors de l’infection par les souches immunostimulantes ou restaurées par l’apport d’exométabolome contenant des métabolites immunostimulants lors de l’infection par les souches immunosuppressives.Cette étude démontre que les bactéries pathogènes sont capables de moduler l'immunité de l'hôte par la sécrétion de métabolites au cours d’une infection chronique. Nous avons également pu mettre en évidence un lien entre les propriétés immunomodulatrices des souches, leur profil métabolique ainsi que leur impact sur l’évolution de l’état de santé des patients au cours du temps. Certains des métabolites identifiés constituent donc des cibles thérapeutiques pour restaurer/renforcer l'immunité de l'hôte dans les maladies infectieuses chroniques à P

Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge and Resumption: a systematic review

Purpose of the review: The reintroduction of immune checkpoint inhibitors (ICIs) after disease progression (rechallenge) or immune-related adverse events (irAEs) recovering (resumption) raises questions in terms of efficacy and safety. Recent findings: Here, we reviewed literature data about ICIs rechallenge/resumption in cancer patients along with their clinical characteristics to explore those factors associated with better outcomes. Summary: Heterogenous results were pointed out across rechallenge studies with an overall response rate between 0% and 54%, a progression free survival ranged from 1,5 and 12,9 months and an overall survival between 6,5 and 23,8 months. Better outcomes have been recorded in patients with good ECOG PS, longer duration of initial ICI, discontinuation reason of initial ICI other than progression and those who received ICI sequence other than the switch between anti-PD1 and anti-PDL1. Studies about ICI resumption highlighted that certain types of irAEs were more likely to relapse at retreatment. These results suggest that ICI rechallenge / resumption can be an interesting strategy for selected patients

Inulin Prebiotic Protects against Lethal Pseudomonas aeruginosa Acute Infection via γδ T Cell Activation

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) causes harmful lung infections, especially in immunocompromised patients. The immune system and Interleukin (IL)-17-producing γδ T cells (γδ T) are critical in controlling these infections in mice. The gut microbiota modulates host immunity in both cancer and infection contexts. Nutritional intervention is a powerful means of modulating both microbiota composition and functions, and subsequently the host's immune status. We have recently shown that inulin prebiotic supplementation triggers systemic γδ T activation in a cancer context. We hypothesized that prophylactic supplementation with inulin might protect mice from lethal P. aeruginosa acute lung infection in a γδ T-dependent manner. C57Bl/6 mice were supplemented with inulin for 15 days before the lethal P. aeruginosa lung infection, administered intranasally. We demonstrate that prophylactic inulin supplementation triggers a higher proportion of γδ T in the blood, accompanied by a higher infiltration of IL-17-producing γδ T within the lungs, and protects 33% of infected mice from death. This observation relies on γδ T, as in vivo γδ TcR blocking using a monoclonal antibody completely abrogates inulin-mediated protection. Overall, our data indicate that inulin supplementation triggers systemic γδ T activation, and could help resolve lung P. aeruginosa infections. Moreover, our data suggest that nutritional intervention might be a powerful way to prevent/reduce infection-related mortality, by reinforcing the microbiota-dependent immune system

Inulin prebiotic reinforces host cancer immunosurveillance via γδ T cell activation

Abstract The gut microbiota is now recognized as a key parameter affecting the host’s anti-cancer immunosurveillance and ability to respond to immunotherapy. Therefore, optimal modulation for preventive and therapeutic purposes is very appealing. Diet is one of the most potent modulators of microbiota, and thus nutritional intervention could be exploited to improve host anti-cancer immunity. Here, we show that an inulin-enriched diet, a prebiotic known to promote immunostimulatory bacteria, triggers an enhanced Th1-polarized CD4 + and CD8 + αβ T cell-mediated anti-tumor response and attenuates tumor growth in three preclinical tumor-bearing mouse models. We highlighted that the inulin-mediated anti-tumor effect relies on the activation of both intestinal and tumor-infiltrating γδ T cells that are indispensable for αβ T cell activation and subsequent tumor growth control, in a microbiota-dependent manner. Overall, our data identified these cells as a critical immune subset, mandatory for inulin-mediated anti-tumor immunity in vivo , further supporting and rationalizing the use of such prebiotic approaches, as well as the development of immunotherapies targeting γδ T cells in cancer prevention and immunotherapy. Significance Our study reveals that γδ T cells anti-cancer activity can be improved by nutritional intervention, in a microbiota-dependent manner. This work also indicates that γδ T cells are indispensable for reinforcing αβ T cells cancer immunosurveillance and subsequent tumor growth control. We believe that these findings could be of interest to the field of gut microbiota modulation, rationalizing the use of such prebiotic approaches as well as γδ T cells targeting, in cancer prevention and immunotherapy

Letter to the Editor: Protein phosphatase 1 subunit Ppplrl 5a/GADD34 is overexpressed in systemic lupus erythematosus and related to the expression of type I interferon response genes

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What We Know So Far about the Metabolite-Mediated Microbiota-Intestinal Immunity Dialogue and How to Hear the Sound of This Crosstalk

International audienceTrillions of microorganisms, termed the “microbiota”, reside in the mammalian gastrointestinal tract, and collectively participate in regulating the host phenotype. It is now clear that the gut microbiota, metabolites, and intestinal immune function are correlated, and that alterations of the complex and dynamic host-microbiota interactions can have deep consequences for host health. However, the mechanisms by which the immune system regulates the microbiota and by which the microbiota shapes host immunity are still not fully understood. This article discusses the contribution of metabolites in the crosstalk between gut microbiota and immune cells. The identification of key metabolites having a causal effect on immune responses and of the mechanisms involved can contribute to a deeper insight into host-microorganism relationships. This will allow a better understanding of the correlation between dysbiosis, microbial-based dysmetabolism, and pathogenesis, thus creating opportunities to develop microbiota-based therapeutics to improve human health. In particular, we systematically review the role of soluble and membrane-bound microbial metabolites in modulating host immunity in the gut, and of immune cells-derived metabolites affecting the microbiota, while discussing evidence of the bidirectional impact of this crosstalk. Furthermore, we discuss the potential strategies to hear the sound of such metabolite-mediated crosstalk

Letter to the Editor: Protein phosphatase 1 subunit Ppp1r15a/GADD34 is overexpressed in systemic lupus erythematosus and related to the expression of type I interferon response genes

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Perceptions of COVID-19 among communities of Conakry (Guinea): a qualitative study exploring the context of the ANRS COV33 Coverage-Africa therapeutic trial

Objectives To explore communities’ perceptions about COVID-19 in the context of the ANRS COV33 Coverage-Africa clinical trial evaluating the efficacy of treatments in preventing clinical worsening of COVID-19. Design Descriptive qualitative study using semistructured in-depth individual interviews conducted by telephone in French and Soussou between May and September 2021. Data were transcribed, translated in French when applicable and analysed with the thematic analysis method. Setting The eight neighbourhoods most affected by COVID-19 in Conakry’s urban context, capital of Guinea. Participants 4 community leaders acting as key informants—providing insights regarding population’s opinions—and six community members, who were exposed to an information session conducted as part of Coverage-Africa. Results According to participants, community members have heterogeneous viewpoints about COVID-19: it exists and is dangerous; it is benign (‘bad cold’); or it is fictitious (eg, government conspiracy). The fear of stigmatisation and social isolation of those sick or cured of COVID-19 was largely reported by participants, with illustrations of distressing situations for the victims. To avoid stigma, many patients seem to adopt strategies of discretion (eg, lying/hiding about the disease). Although community attitudes were reported to have evolved since the beginning of the epidemic, stigma remained a pervasive concern for many people. Conclusions Community perceptions about COVID-19 in Conakry may be partly explained by the Guinean context of Ebola history and of sociopolitical tensions. Stigmatisation of COVID+ people seems to be aimed at protecting others against contamination. However, social avoidance can greatly affect the morale of stigmatised people, especially in collectivist cultures like Guinea. Further investigating stigma, including its role on seeking COVID-19 screening and treatment services, and its consequences on mental health among affected/exposed people, would contribute to identifying improved prevention and care interventions in preparation for future health threats, and to promoting participation in health research. Trial registration number NCT04920838 (Pre-results stage)