CD73 in triple-negative breast cancer

CD73 is a membrane-bound receptor that converts AMP to adenosine. Its overexpression in tumors is associated with poor outcomes in triple-negative breast cancer (TNBC) patients. TNBC patients have limited treatment options due to the lack of targeted hormonal receptors. The use of nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs) in the adjuvant setting has shown potential in improving overall survival, particularly among post-menopausal patients with early breast cancer (EBC). This thesis aimed to investigate the role of tumor CD73 in TNBC progression and whether tumor CD73 expression impacts treatment responses to N-BPs. Additionally, we investigated whether reformulating N-BPs enhances their immune cell targeting capabilities in the tumor microenvironment. We employed two methods to inhibit CD73: shRNA-silencing and α,β-methylene-ADP (APCP), a selective enzyme inhibitor. Our findings demonstrated that suppressing CD73 expression, rather than blocking its enzymatic activity with APCP, resulted in the inhibition of invasive properties in TNBC cells and a reduction in epithelial-mesenchymal transition. Suppressing CD73 expression attenuated the positive effects of hypoxia on cell viability and sensitized the cells to the proliferation inhibiting effects of N-BPs in vitro. In vivo experiments revealed that CD73 suppression resulted in reduced tumor growth and fewer lung metastases. In mice treated with the potent N-BP zoledronate, we observed significantly enhanced infiltration of B cells, CD8+ and CD4+ T cells into tumors with low CD73 expression. However, B cell depletion decreased CD8+ T cell infiltration into tumors with suppressed CD73 expression. These effects were not found in tumors with normal CD73 expression. Liposome-encapsulated zoledronate had reduced bone anabolic effect but significantly targeted tumor-infiltrating CD4+ T cells. This treatment also induced changes in intratumoral inflammation by shifting macrophage polarization towards the M1 phenotype. Notably, free zoledronate had only a minor impact on these events. In summary, our results provide evidence for the involvement of CD73 in the initial phases of tumor progression and the infiltration of immune cells into tumors. Furthermore, this study demonstrates that zoledronate induces immune cells infiltration into tumors. Reformulation of the drug may increase such potential

Institutionalism in Accounting: a requirement of the times or a mechanism of social pressure?

The purpose of the study is to establish and identify the reasons for the formation of the institutional foundations of accounting, substantiate their advantages and disadvantages for Ukraine, as well as build an effective organizational and institutional architectonics of its development. The institutional influence on the accounting system in Ukraine and its reasons are established on the basis of an empirical generalization of the positions of various authors, as well as a critical analysis of the existing norms and practices. The method of regression analysis was used to select the basic branch of the national economy, on the example of which the study was conducted. It is substantiated that objectively this influence is associated with social and international requirements, however, for agricultural enterprises, the prerequisite for the introduction of institutional frameworks is the desire of these entities for international cooperation. The above arguments are based on the analysis of statistical data, the results of a questionnaire survey of 105 heads of Ukrainian agricultural companies. An empirical generalization was carried out on the basis of a critical assessment of the normative and legal framework for the development of accounting and accounting for the results of the survey, which made it possible to assess the genesis of the introduction of institutional accounting frameworks in the agricultural sector of Ukraine and substantiate the objective need for such a process. It has been proved that the discussion on the objectivity or compulsory development of the institutional foundations of accounting has real ground. For this purpose, for comparison, the results of a questionnaire survey of managers and accounting specialists in the public sector and indicators of the dynamics of the availability of funds in the single treasury account as of January 1 in recent years are presented, which made it possible to conclude that there are no objective reasons for the institutionalization of accounting and its compulsory nature in this sector.It follows from the study that the institutionalization of accounting is both an objective requirement of the time and a mechanism of public pressure at the same time. Its assignment to one category or another is determined by the existing needs, the branch of the national economy and the results that can be obtained

Substantiation of models for forecasting the regional social and economic rural development

The areas of application of mathematical and statistical methods for determining the prognostic model of rural development on the example of all Ukraine taking into account the economic, social and environmental component are explored in this article. Econometric modelling is the basis of the research methodology in this work. As a tool for analysis, a specific system of evaluation of selected indicators and their correlation and regression processing is applied. The results showed that the most influential factors for the level of development of rural territories of Ukraine are ten among the 60 indicators, grouped by the three components. They characterize the economic, social and environmental component and determine some impact on the functioning of the country's territorial system as a whole. The mathematical expression of the prognostic model of rural development is established using the regression analysis. A set of measures for regulation of rural development is developed on the basis of these results, which envisages the implementation of measures in the areas of software, normative and legal support. It is expected that this study will help public authorities make more effective decisions on addressing key issues of social and economic processes in rural areas of individual regions, Ukraine as a whole and other countries

Аналіз динаміки фізичної підготовленості вступників до закладів вищої військової освіти різних років вступу

Актуальність. Фізична підготовленість є важливою передумовою формування військово-професійного становлення майбутнього офіцера. Водночас дослідження військових науковців доводять, що її рівень у значної кількості вступників до закладів вищої військової освіти (ЗВВО) не відповідає вимогам навчально-бойової діяльності (НБД) курсантів і є недостатнім для успішного формування в них військово-професійної майстер- ності (ВПМ). Система фізичного виховання (ФВ) курсантів дає змогу підвищити їхню фізичну підготовленість лише до мінімально допустимого рівня, який швидко знижується одразу після закінчення курсантами ЗВВО. Дослідження динаміки фізичної підготовленості абітурієнтів ЗВВО за 25 років має допомогти усвідомити масштаб і глибину зазначеної проблеми й розпочати пошук можливих шляхів її розв’язання. Мета статті – дослідити динаміку фізичної підготовленості вступників до ЗВВО на тривалому часовому відтинку як фактора, що значною мірою визначає успішність виконання завдань фізичного вдосконалення курсантів. Методи дослідження – аналіз керівних документів із фізичної підготовки (ФП), наукових праць і літературних джерел; тестування основних показників фізичної підготовленості вступників, що характеризують швидкість, силу й витривалість (біг 100 м, підтягування на перекладині, біг 3000 м); методи математичної статистики – для визначення достовірності отриманих результатів тестування. У процесі роботи проаналізовано результати вступних випробувань із ФП кандидатів до навчання за період із 1995 по 2020 р. з інтервалом у п’ять років. Результати. Установлено, що за досліджуваний період достовірного зниження зазнали всі показники фізичної підготовленості абітурієнтів: швидкісні показники – у середньому на 1,06 с (t=19,35; p<0,001), силові – на 2,64 раза (t=9,59; p<0,001), витривалість – на 91с (t=6,81; p<0,001). Середні показники загальної фізичної підго- товленості знизилися на 13,5 % (p≤0,05) та перебували на нижній межі оцінки «задовільно». Кількість осіб, які нездатні виконати встановлені нормативи з ФП, збільшилася з 22,3 % абітурієнтів у 1995 р. до 48,5 % – у 2020 р. Висновки. ФВ країни (її освітній і професійний рівні) не справляється з покращенням фізичної підготов- ки молоді як потенційних захисників країни. Усі рівні ФВ, а передусім система ФВ курсантів, для забезпечення необхідного рівня функціонування потребують кардинальних змін, спрямованих на формування ФК майбутніх офіцерів

CD73 regulates zoledronate-induced lymphocyte infiltration in triple-negative breast cancer tumors and lung metastases

Introduction: Bisphosphonates (BPs) are bone-protecting osteoclast inhibitors, typically used in the treatment of osteoporosis and skeletal complications of malignancies. When given in the adjuvant setting, these drugs may also prevent relapses and prolong overall survival in early breast cancer (EBC), specifically among postmenopausal patients. Because of these findings, adjuvant nitrogen-containing BPs (N-BPs), such as zoledronate (ZOL), are now the standard of care for high-risk EBC patients, but there are no benefit-associated biomarkers, and the efficacy remains low. BPs have been demonstrated to possess anti-tumor activities, but the mechanisms by which they provide the beneficial effects in EBC are not known. Methods: We used stably transfected 4T1 breast cancer cells together with suppression of CD73 (sh-CD73) or control cells (sh-NT). We compared ZOL effects on tumor growth and infiltrating lymphocytes (TILs) into tumors and lung metastases using two mouse models. B cell depletion was performed using anti-CD20 antibody. Results: Sh-CD73 4T1 cells were significantly more sensitive to the growth inhibitory effects of n-BPs in vitro. However, while ZOL-induced growth inhibition was similar between the tumor groups in vivo, ZOL enhanced B and T lymphocyte infiltration into the orthotopic tumors with down-regulated CD73. A similar trend was detected in lung metastases. ZOL-induced tumor growth inhibition was found to be augmented with B cell depletion in sh-NT tumors, but not in sh-CD73 tumors. As an internal control, ZOL effects on bone were similar in mice bearing both tumor groups. Discussion: Taken together, these results indicate that ZOL modifies TILs in breast cancer, both in primary tumors and metastases. Our results further demonstrate that B cells may counteract the growth inhibitory effects of ZOL. However, all ZOL-induced TIL effects may be influenced by immunomodulatory characteristics of the tumor.Peer reviewe

Розробка методики оцінювання інформаційно-аналітичного забезпечення стратегічного менеджменту з використанням нечіткої логіки

The method of fuzzy evaluation of information and analytical support of strategic management is developed. A distinctive feature of the proposed method a flexible hierarchical structure of indicators. This allows reducing the task of multicriteria evaluation of alternatives to a single criterion or using the vector of indicators for selection and it provides an opportunity of fuzzy presentation of indicators and compatibility relations between them, which can realize the different nature of relationships. Also, this method allows implementing forward and backward fuzzy evaluation and takes into account the different significance of individual indicators by using the weight of the indicator. The development of the proposed method is due to the need for processing more information and moderate computational complexity.The research found that the proposed method has a computational complexity 10–15 % less than the methods used to evaluate the effectiveness of strategic management decisions. This method will allow evaluating the state of information and analytical support and identifying effective measures to improve the effectiveness of information and analytical support of strategic management. The method allows increasing the speed of evaluating the state of information and analytical support, reducing the use of computing resources of support and decision-making systems, developing measures aimed at improving the effectiveness of information and analytical support. It is advisable to use this method in decision support systems to evaluate strategic management issuesРазработана методика оценки информационно-аналитического обеспечения стратегического менеджмента с использованием нечеткой логики. Отличительная особенность предлагаемой методики заключается в том, что указанная методика имеет гибкую иерархическую структуру показателей. Это позволяет свести задачу многокритериального оценивания альтернатив к одному критерию или использовать для выбора вектор показателей и обеспечивает возможность нечеткого представления показателей и отношение совместимости между ними, которые могут реализовать различный характер взаимозависимостей. Также данная методика позволяет реализовать методы прямого и обратного нечеткого оценивания и учитывает разную значимость отдельных показателей за счет использования веса показателя. Разработка предложенной методики обусловлена необходимостью выполнять обработку большего количества информации и имеет умеренную вычислительную сложность.По результатам исследования установлено, что предложенная методика имеет вычислительную сложность на 10–15 % меньше, по сравнению с методиками, которые используются для оценки эффективности принимаемых решений по вопросам стратегического менеджмента. Указанная методика позволит провести оценку состояния информационно-аналитического обеспечения, определить эффективные меры для повышения эффективности информационно-аналитического обеспечения стратегического менеджмента. Указанная методика позволяет повысить скорость оценки состояния информационно-аналитического обеспечения, уменьшить использование вычислительных ресурсов систем поддержки и принятия решений, выработать меры, направленные на повышение эффективности информационно-аналитического обеспечения. Указанную методику целесообразно использовать в системах поддержки принятия решений для оценки вопросам стратегического менеджментаРозроблено методику оцінювання інформаційно-аналітичного забезпечення стратегічного менеджменту з використанням нечіткої логіки. Відмінна особливість запропонованої методики полягає в тому, що зазначена методика має гнучку ієрархічну структуру показників. Це дозволяє звести завдання багатокритеріального оцінювання альтернатив до одного критерію або використовувати для вибору вектор показників та забезпечує можливість нечіткого представлення показників і відношення сумісності між ними, які можуть реалізувати різний характер взаємозалежностей. Також дана методика дозволяє реалізувати методи прямого і зворотного нечіткого оцінювання та враховує різну значимість окремих показників за рахунок використання ваги показника. Розробка запропонованої методики обумовлена необхідністю виконувати обробку більшої кількості інформації та має помірну обчислювальну складність.За результатами дослідження встановлено, що запропонована методика має обчислювальну складність на 10–15 % менше, у порівнянні з методиками, які використовуються для оцінки ефективності прийнятих рішень з питань стратегічного менеджменту. Зазначена методика дозволить провести оцінку стану інформаційно-аналітичного забезпечення та визначити ефективні заходи для підвищення ефективності інформаційно-аналітичного забезпечення стратегічного менеджменту. Зазначена методика дозволяє підвищити швидкість оцінки стану інформаційно-аналітичного забезпечення, зменшити використання обчислювальних ресурсів систем підтримки та прийняття рішень, виробити заходи, що спрямовані на підвищення ефективності інформаційно-аналітичного забезпечення. Зазначену методику доцільно використовувати в системах підтримки прийняття рішень для оцінки питань стратегічного менеджмент

CD73 facilitates EMT progression and promotes lung metastases in triple-negative breast cancer

CD73 is a cell surface ecto-5 ' -nucleotidase, which converts extracellular adenosine monophosphate to adenosine. High tumor CD73 expression is associated with poor outcome among triple-negative breast cancer (TNBC) patients. Here we investigated the mechanisms by which CD73 might contribute to TNBC progression. This was done by inhibiting CD73 with adenosine 5 '-(alpha, beta -methylene) diphosphate (APCP) in MDA-MB-231 or 4T1 TNBC cells or through shRNA-silencing (sh-CD73). Effects of such inhibition on cell behavior was then studied in normoxia and hypoxia in vitro and in an orthotopic mouse model in vivo. CD73 inhibition, through shRNA or APCP significantly decreased cellular viability and migration in normoxia. Inhibition of CD73 also resulted in suppression of hypoxia-induced increase in viability and prevented cell protrusion elongation in both normoxia and hypoxia in cancer cells. Sh-CD73 4T1 cells formed significantly smaller and less invasive 3D organoids in vitro, and significantly smaller orthotopic tumors and less lung metastases than control shRNA cells in vivo. CD73 suppression increased E-cadherin and decreased vimentin expression in vitro and in vivo, proposing maintenance of a more epithelial phenotype. In conclusion, our results suggest that CD73 may promote early steps of tumor progression, possibly through facilitating epithelial-mesenchymal transition

Evaluation of [F-18]F-DPA as a target for TSPO in head and neck cancer under normal conditions and after radiotherapy

Background Many malignant tumours have increased TSPO expression, which has been related to a poor prognosis. TSPO-PET tracers have not comprehensively been evaluated in peripherally located tumours. This study aimed to evaluate whether N,N-diethyl-2-(2-(4-([F-18]fluoro)phenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)acetamide ([F-18]F-DPA) can reflect radiotherapy (RT)-induced changes in TSPO activity in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Methods RT was used to induce inflammatory responses in HNSCC xenografts and cells. [F-18]F-DPA uptake was measured in vivo in non-irradiated and irradiated tumours, followed by ex vivo biodistribution, autoradiography, and radiometabolite analysis. In vitro studies were performed in parental and TSPO-silenced (TSPO siRNA) cells. TSPO protein and mRNA expression, as well as tumour-associated macrophages (TAMs), were also assessed. Results In vivo imaging and ex vivo measurement revealed significantly higher [F-18]F-DPA uptake in irradiated, compared to non-irradiated tumours. In vitro labelling studies with cells confirmed this finding, whereas no effect of RT on [F-18]F-DPA uptake was detected in TSPO siRNA cells. Radiometabolite analysis showed that the amount of unchanged [F-18]F-DPA in tumours was 95%, also after irradiation. PK11195 pre-treatment reduced the tumour-to-blood ratio of [F-18]F-DPA by 73% in xenografts and by 88% in cells. TSPO protein and mRNA levels increased after RT, but were highly variable. The proportion of M1/M2 TAMs decreased after RT, whereas the proportion of monocytes and migratory monocytes/macrophages increased. Conclusions [F-18]F-DPA can detect changes in TSPO expression levels after RT in HNSCC, which does not seem to reflect inflammation. Further studies are however needed to clarify the physiological mechanisms regulated by TSPO after RT

CD73 regulates zoledronate-induced lymphocyte infiltration in triple-negative breast cancer tumors and lung metastases

IntroductionBisphosphonates (BPs) are bone-protecting osteoclast inhibitors, typically used in the treatment of osteoporosis and skeletal complications of malignancies. When given in the adjuvant setting, these drugs may also prevent relapses and prolong overall survival in early breast cancer (EBC), specifically among postmenopausal patients. Because of these findings, adjuvant nitrogen-containing BPs (N-BPs), such as zoledronate (ZOL), are now the standard of care for high-risk EBC patients, but there are no benefit-associated biomarkers, and the efficacy remains low. BPs have been demonstrated to possess anti-tumor activities, but the mechanisms by which they provide the beneficial effects in EBC are not known. MethodsWe used stably transfected 4T1 breast cancer cells together with suppression of CD73 (sh-CD73) or control cells (sh-NT). We compared ZOL effects on tumor growth and infiltrating lymphocytes (TILs) into tumors and lung metastases using two mouse models. B cell depletion was performed using anti-CD20 antibody.ResultsSh-CD73 4T1 cells were significantly more sensitive to the growth inhibitory effects of n-BPs in vitro. However, while ZOL-induced growth inhibition was similar between the tumor groups in vivo, ZOL enhanced B and T lymphocyte infiltration into the orthotopic tumors with down-regulated CD73. A similar trend was detected in lung metastases. ZOL-induced tumor growth inhibition was found to be augmented with B cell depletion in sh-NT tumors, but not in sh-CD73 tumors. As an internal control, ZOL effects on bone were similar in mice bearing both tumor groups.DiscussionTaken together, these results indicate that ZOL modifies TILs in breast cancer, both in primary tumors and metastases. Our results further demonstrate that B cells may counteract the growth inhibitory effects of ZOL. However, all ZOL-induced TIL effects may be influenced by immunomodulatory characteristics of the tumor

Педагогіка вищої школи: навчально-методичне забезпечення магістерської програми

У навчально-методичному посібнику зібрані інформаційно-дидактичні матеріали, що забезпечують викладання навчальних дисциплін і проведення практик під час підготовки фахівців другого (магістрського) рівня спеціально-сті 011 «Освітні, педагогічні науки », освітньо-професійної програми «Педагогіка вищої школи» з урахуванням особливостей кредитно-модульної системи організації навчального процесу. Видання розраховане на викладачів і студентів вищих навчальних закладів ІІІ–ІV рівнів акредитації спеціальності «Освітні, педагогічні науки», слухачів закладів післядипломної освіти, педагогічних працівників, які працюють у закладах вищої освіти.Затверджено вченою радою факультету педагогічної освіти та соціальної роботи Східноєвропейського національного університету імені Лесі Українки (протокол № 4 від 6 листопада 2018 року