Substrate-controlled Michael additions of chiral ketones to enones

Substrate-controlled Michael additions of the titanium-(IV) enolate of lactate-derived ketone 1 to acyclic α,β-unsaturated ketones in the presence of a Lewis acid (TiCl4 or SnCl4) provide the corresponding 2,4-anti-4,5-anti dicarbonyl compounds in good yields and excellent diastereomeric ratios. Likely, the nucleophilic species involved in such additions are bimetallic enolates that may add to enones through cyclic transition states. Finally, further studies indicate that a structurally related β-benzyloxy chiral ketone can also participate in such stereocontrolled conjugate additions

Stereoselective aminoxylation of biradical titanium enolates with TEMPO

A highly efficient and straightforward aminoxylation of titanium(IV) enolates from (S)-N-acyl-4-benzyl-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-ones with TEMPO has been developed. A wide array of functional groups on the acyl moiety, including alkyl and aryl substituents, olefins, esters, or a-cyclopropyl, as well as a-trifluoromethyl groups, are well tolerated. This transformation can therefore produce the a-aminoxylated adducts in excellent yields with high diastereomeric ratios (d.r.). In turn, parallel additions to the a,b-unsaturated N-acyl counterparts give the corresponding g-adducts with complete regioselectivity in moderate to good yields. Removal of the piperidinyl moiety or the chiral auxiliary converts the resultant adducts into enantiomerically pure a-hydroxy carboxyl derivatives, alcohols, or esters in high yields under mild conditions. Finally, a new mechanistic model based on the biradical character of the titanium(IV) enolates has been proposed

Construcció estereoselectiva d’enllaços C-C i C-O amb enolats de titani quirals. Síntesi total de l’herboxidiè

[cat] En la present Tesi Doctoral en primer lloc s’ha completat un estudi previ de reaccions aldòliques d’α-hidroxi metil cetones, tant per a grups protectors benzílics com silílics. Així, al Capítol 1 s’ha demostrat que la tria adequada del grup protector de l’α-hidroxi cetona i l’àcid de Lewis permet accedir a aldols 1,4-anti o 1,4-sin amb bons rendiments (56-97%) i diastereoselectivitats en ocasions excel•lents (fins a rd 96:4), dins el context de l’aldòlica d’acetat. Les metodologies desenvolupades també s’han avaluat amb aldehids quirals en processos doblement asimètrics. La notable capacitat d’inducció asimètrica dels enolats de titani d’α-benziloxi metil cetones ha quedat demostrada per l’obtenció dels seus aldols amb unes diastereoselectivitats excel•lents, independentment de la configuració de l’aldehid. Fins i tot, un d’aquests aldols obtingut enantiomèricament pur s’ha utilitzat en la síntesi del fragment C12C16 de l’epotilona B. A més, una seqüència de reacció aldòlica-reducció desenvolupada anteriorment al grup s’ha aplicat a l’(S)-3-tert-butildimetilsililoxi-4-metil-2-pentanona per obtenir els corresponents triols 1,2-sin-2,4-sin amb rendiments excel•lents (91-92%) i un control estereoquímic que depèn, majoritàriament, de la reacció aldòlica inicial (rd 80:2094:6). Al Capítol 2 s’ha demostrat la utilitat sintètica de les reaccions aldòliques d’enolats de titani d’α-hidroxi etil cetones desenvolupades anteriorment en el grup de recerca. Aquestes metodologies s’han aplicat amb èxit en la síntesi total de l’herboxidiè, contribuint a la construcció de gran part del seu esquelet carbonat i dels estereocentres requerits. La reacció aldòlica de l’(S)-2-benziloxi-3-pentanona i la seqüència d’aldòlica-reducció de l’(R)-2-tert-butildimetilsililoxi-3-pentanona han estat etapes clau en la síntesi dels fragments C1C9 (17%, deu etapes) i C10C19 (43%, set etapes), respectivament. La unió d’aquests fragments ha permès obtenir l’herboxidiè amb un 8% de rendiment global amb la seqüència lineal més llarga de catorze etapes. Després d’haver estudiat a fons les reaccions aldòliques d’enolats de titani d’α-hidroxi cetones, s’ha explorat la reactivitat d’aquests nucleòfils en altres processos de construcció d’enllaços CC. Al Capítol 3 s’ha desenvolupat l’addició de Michael de l’enolat de titani de l’(S)-2-benziloxi-3-pentanona a cetones α,β-insaturades, amb què s’han obtingut els corresponents adductes 1,3-anti-3,4-anti amb excel•lents diastereoselectivitats (rd ≥ 89:11). Partint del mateix nucleòfil, en aquest Capítol també s’ha iniciat un estudi d’addicions de Michael a nitro alquens. L’addició de l’enolat de titani de l’(S)-2-benziloxi-3-pentanona a l’(E)-4-metoxi-β-nitroestirè ha produït el corresponent adducte de Michael amb excel•lent diastereoselectivitat (rd ≥ 97:3). Aquests primers resultats són prou esperançadors i demostren l’interès sintètic que poden arribar a tenir aquestes reaccions, que actualment constitueixen una línia activa d’investigació al grup de recerca. Finalment, prenent com a punt de partida el caràcter biradicalari de determinats enolats de titani, en aquesta Tesi s’ha iniciat un estudi de la reactivitat d’aquests substrats en reaccions de formació d’enllaços CC i CO. Així, al Capítol 4 s’ha estudiat l’al•lilació d’N-acil oxazolidinones quirals amb al•lil estannans, amb què s’han obtingut els corresponents adductes amb un control estereoquímic excel•lent (rd ≥ 97:3). D’altra banda, en la constitució d’una nova línia d’investigació al grup, en el darrer Capítol també s’ha desenvolupat l’oxidació estereoselectiva d’N-acil oxazolidinones quirals amb TEMPO. S’ha demostrat que la utilització d’aquest radical estable permet l’oxidació dels corresponents enolats de titani i condueix als α-aminoxi derivats amb rendiments i diastereoselectivitats excel•lents (9095%, rd ≥ 93:7) i, a més, s’ha descrit l’aminoxilació estereoselectiva en la posició d’enolats conjugats. L’eliminació de l’auxiliar quiral i/o el trencament reductiu de l’enllaç NO han permès arribar a derivats sintèticament útils. Per últim, s’ha descobert que es pot assolir la hidroxilació directa d’aquests substrats a través de la reacció dels seus enolats de titani amb O2.[eng] The first Chapter of the present text deals with substrate-controlled titanium-mediated aldol reactions of chiral α-hydroxy methyl ketones. The appropriate choice of the Lewis acid and the protecting group in the α-hydroxy ketone gives access to either 1,4-anti or 1,4-syn aldol adducts in good yields (5697%) and diastereoselectivities up to ≥ 97:3 with a broad range of aldehydes. Furthermore, a sequential aldol reaction-reduction transformation from (S)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-4-methyl-2-pentanone provides 1,2-syn-2,4-syn triols in excellent yields (9192%) and a stereochemical control which mostly relies on the aldol step of the sequence (dr 80:2094:6). The usefulness of these methodologies is proven in Chapter 2 with its application in the total synthesis of herboxidiene. Most of the carbon backbone and the required stereocentres are constructed through an aldol reaction of (S)-2-benzyloxy-3-pentanone and an aldol reaction-reduction sequence from (R)-2-tert-butyldimethylsilyloxy-3-pentanone, which are key steps in the synthesis of C1C9 fragment (17%, 10 steps) and C10C19 fragment (43%, 7 steps), respectively. Assembling of both fragments affords herboxidiene in 8% overall yield (14 steps, longest linear sequence). After a thorough study of aldol reactions of titanium enolates from α-hydroxy ketones, the reactivity of these nucleofiles is explored in other CC bond-forming reactions. In Chapter 3, the Michael addition of the titanium enolate of (S)-2-benzyloxy-3-pentanone to α,β-unsaturated ketones is developed, which provides 1,3-anti-3,4-anti adducts in excellent diastereoselectivities (dr ≥ 89:11). Finally, considering the biradical character of certain titanium enolates, in Chapter 4 the reactivity of such substrates in some CC and CO bond-forming reactions is investigated. Allylation of chiral N-acyl oxazolidinones with allyl stannanes is achieved and the corresponding adducts are obtained with excellent levels of stereocontrol (dr ≥ 97:3). Moreover, the stereoselective oxidation of chiral N-acyl oxazolidinones with TEMPO is described. The use of this stable radical leads to α-aminoxy derivatives in excellent yields and diastereomeric ratios (9095%, dr ≥ 93:7), and the stereoselective oxidation in the position of conjugate enolates is also accomplished. Elimination of the chiral auxiliary and/or reductive cleavage of the NO bond provides synthetically useful derivatives