Space Station Freedom baseline operations concept

The Baseline Operations Concept is designed to support the multiflight-multistage assembly sequence and post-Permanent Manned Configuration (PMC) era for the Space Station Freedom (SSF). Initial implementation of procedures and systems are consistent with experience gained during the operation of the Shuttle and Spacelab

Blood gene expression profiling of an early acetaminophen response

Acetaminophen can adversely affect the liver especially when overdosed. We used whole blood as a surrogate to identify genes as potential early indicators of an acetaminophen-induced response. In a clinical study, healthy human subjects were dosed daily with 4g of either acetaminophen or placebo pills for 7 days and evaluated over the course of 14 days. Alanine aminotransferase (ALT) levels for responders to acetaminophen increased between days 4 and 9 after dosing and 12 genes were detected with expression profiles significantly altered within 24 hrs. The early responsive genes separated the subjects by class and dose period. In addition, the genes clustered patients who overdosed on acetaminophen apart from controls and also predicted the exposure classifications with 100% accuracy. The responsive genes serve as early indicators of an acetaminophen exposure and their gene expression profiles can potentially be evaluated as molecular indicators for further consideration

Arrhythmic risk prediction based on the analysis of ventricular repolarization markers from surface ECG

La dependencia de la duración del potencial de acción (APD, del inglés "Action Potential Duration") con el ritmo cardiaco (HR, del inglés "Heart Rate"), también conocida como cinética de restitución, es crítica a la hora de generar inestabilidades eléctricas en el corazón y proporciona información relevante en la estratificación del riesgo a sufrir arritmias ventriculares. La curva dinámica de restitución del APD (APDR, del inglés "APD restitution") cuantifica la relación entre el APD y el intervalo RR (inverso de HR) en condiciones estacionarias. Heterogeneidades en el ventrículo dan lugar a propiedades de la restitución no uniformes, haciendo que las curvas APDR presenten variaciones espaciales. La dispersión es una medida de dicha variación espacial. Recientemente se propuso en la literatura un índice derivado del electrocardiograma (ECG), Δα, que cuantifica la dispersión en las pendientes de las curvas dinámicas de APDR mediante la caracterización de la relación entre los intervalos del pico al final de la onda T (Tpe) y RR bajo condiciones estacionarias diferentes. En este Trabajo Fin de Máster (TFM) se ha desarrollado un método automático para obtener y evaluar, a partir de registros ambulatorios, Δα, como predictor independiente de muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death") en pacientes con fallo cardiaco crónico (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure"). Pacientes con CHF sintomático formaron parte del estudio "MUSIC" (MUerte Súbita en Insuficiencia Cardiaca). La base de datos contenía los registros Holter de 609 pacientes (48 víctimas de SCD, 64 de otras causas cardiacas, 25 de causas no cardiacas y 472 supervivientes) con ritmo sinusal. El preprocesado de las señales ECG realizado en este TFM consistió en un filtrado paso bajo a 40 Hz, interpolación de splines cúbicos y un detector de latidos ectópicos. Se aplicó una técnica de delineación "uniderivacional más reglas a posteriori" para seleccionar las muestras pertenecientes a la onda T y realizar un análisis de componentes principales. A continuación, se delineó la primera componente principal mediante una técnica uniderivacional y, a partir de las marcas de delineación, se obtuvieron las series de los intervalos RR y Tpe. Posteriormente, se interpolaron a una frecuencia de muestreo fs = 1 Hz. Como cada valor de la curva APDR está medido a un valor específico de RR, el índice de ECG Δα debería calcularse usando segmentos de ECG de ritmos cardiacos estables. Dichos segmentos son difíciles de conseguir en la práctica clínica y por lo tanto se modeló la dependencia del intervalo Tpe con una historia de intervalos previos de RR y se compensó por el retardo de memoria de Tpe. La relación entre Tpe y RR se caracterizó en los registros completos de ECG. Un umbral fijado en Δα>0.046 discriminó los pacientes en alto y bajo riesgo a sufrir SCD (p-valor = 0.003). El tiempo hasta el evento (SCD) fue aproximadamente el doble en los pacientes con Δα0.046 (p-valor = 0.001). Al combinar Δα con el índice de media de alternancias de onda T se mejoró la estratificación del riesgo a sufrir SCD (p-valor<0.001). Este estudio demuestra que la dispersión en APDR, cuantificada a partir de registros ECG Holter, es un predictor de SCD fuerte e independiente en pacientes con CHF. Estos resultados apoyan la hipótesis de que una dispersión de APDR elevada refleja un funcionamiento cardiaco anormal, con predisposición a sufrir SCD

Prediction of Cardiac Death Risk by Analysis of Ventricular Repolarization Restitution from the Electrocardiogram Signal

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la mayor causa de muertes en todo el mundo, y se espera que el número de casos crezca progresivamente en los próximos años con el envejecimiento de la población. Por ello, se necesitan marcadores no invasivos con alta capacidad de predicción de muerte para reducir la incidencia de estos eventos fatales.La insuficiencia cardiaca crónica (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure") describe la condición por la cual el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre para alcanzar las demandas del cuerpo. Se ha demostrado que los pacientes con CHF pueden experimentar un empeoramiento progresivo de los síntomas, pudiendo llegar a producirse la muerte por fallo de bomba (PFD, del inglés "Pump Failure Death"), o sufrireventos arrítmicos malignos que lleven a la muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death"). Uno de los factores electro-fisiológicos con mayor influencia en la generación de arritmias malignas es el aumento de la dispersión de la repolarización, o la variación espacio-temporal en los tiempos de repolarización. También se ha demostrado que la respuesta de esta dispersión a variaciones en el ritmo cardiaco, es decir, la dispersión de la restitución de la repolarización, está relacionada con mayor riesgo arrítmico y de SCD. Por otro lado, el empeoramiento de CHF se manifiesta con una reducción de la respuesta de los ventrículos a la estimulación autonómica, y con un balance simpato-vagal anormal. Con la llegada de los defibriladores cardioversores implantables (ICDs, del inglés "Implantable Cardioverter Defibrillators"), y de la terapia de resincronización cardiaca (CRT, del inglés "Cardiac Resynchronization Therapy"), los dos dispositivos más popularmente usados en la práctica clínica para prevenir SCD y PFD, respectivamente, la estratificación de riesgo se ha vuelto muy relevante. Específicamente, ser capaces de predecir el evento potencial que un paciente con CHF podría sufrir (SCD, PFD u otras causas) es de gran importancia. La señal de electrocardiograma (ECG) es un método barato y no invasivo que contiene información importante acerca de la actividad eléctrica del corazón.El objetivo principal de esta tesis es desarrollar marcadores de riesgo derivados del ECG que caractericen la restitución de la repolarización ventricular para mejorar la predicción de SCD y PFD en pacientes con CHF. Para ello, se han utilizado, por un lado, índices basados en intervalos temporales, como los intervalos QT y Tpe, ya que las dinámicas de estos intervalos están asociadas con la restitución de la repolarización, y con su dispersión, respectivamente, y, por el otro lado, índices basados en la morfología de la onda T. Para utilizar la información de la morfología, se ha desarrollado una metodología innovadora que permite la comparación de dos formas diferentes, y la cuantificación de sus diferencias.En el capítulo 2 se desarrolló un algoritmo completamente automático para estimar la pendiente y la curvatura de las dinámicas de los intervalos QT y Tpe a partir de registros ECG Holter de 24 horas de 651 pacientes con CHF. A continuación, se estudió la modulación del patrón circadiano de las estimaciones propuestas, y se evaluó su valor predictivo de SCD y PFD. Finalmente, se estudió la capacidad de clasificación del marcador analizado con mayor valor predictivo, individualmente y en combinación con otros dos marcadores de riesgo de ECG previamente propuestos, que reflejan mecanismos electro-fisiológicos y autonómicos. Los resultados demostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización, cuantificada a partir de la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe, tiene valor predictivo de SCD y de PFD, con pendientes altas indicativas de sustrato arrímico predisponiendo a SCD y pendientes planas indicativas de fatiga mecánica del corazón predisponiendo a PFD. Sin embargo, la pendiente de la restitución de la repolarización, cuantificada como la pendiente de la relación QT/RR, así como los parámetros de curvatura de las dos relaciones, no mostraron asociación con ningún tipo de muerte cardiaca. El patrón circadiano moduló estos parámetros, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación probaron que la combinación de los marcadores de riesgo derivados del ECG que reflejan información complementaria mejora la discriminación entre SCD, PFD y otros pacientes. Nuestros resultados sugieren que la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe podría incluirse en la práctica clínica como herramienta para estratificar pacientes de acuerdo a su riesgo de sufrir SCD o PFD y, por lo tanto, aumentar el beneficio del tratamiento con ICDs o CRT.Considerando estos resultados, postulamos a continuación que la morfología de la onda T contiene información adicional, no tenida en cuenta al usar únicamente índices basados en intervalos temporales. Por lo tanto, en el capítulo 3 desarrollamos una metodología para comparar la morfología de dos ondas T, y propusimos y evaluamos la capacidad de nuevos marcadores derivados del ECG para cuantificar variaciones en la morfología de la onda T. Primero, comparamos la capacidad de eliminar la variabilidad en el dominio temporal de dos algoritmos, "Dynamic Time Warping" (DTW) y "Square-root Slope Function" (SRSF). Luego, se propusieron índices morfológicos y se evaluó su robustez ante la presencia de ruido aditivo con señales generadas sintéticamente. A continuación, se utilizó un modelo electrofisiológico cardiaco para investigarla relación entre los índices de variabilidad morfológica de onda T y los cambios morfológicos a nivel celular. Finalmente, se cuantificaron las variaciones en la morfología de la onda T producidas por una prueba de tabla basculante en registros de ECG con los marcadores propuestos y se estudió su correlación con el ritmo cardiaco y otros marcadores tradicionales. Nuestros resultados mostraron que SRSF fue capaz de separarlas variaciones en el tiempo y en la amplitud de la onda T. Además, los marcadores propuestos de variabilidad morfológica probaron ser robustos frente a ruido aditivo Laplaciano y demostraron reflejar variaciones en la dispersión de la repolarización a nivel celular en simulación y en registros de ECG reales. En conclusión, los índices propuestos que cuantifican variaciones morfológicas de la onda T han demostrado un gran potential para ser usados como predictores de riesgo arrítmico.En el capítulo 4, se exploró la restitución de la repolarización ventricular usando los índices de variabilidad morfológica presentados en el capítulo 3. Bajo la hipótesis de que la morfología de la onda T refleja la dispersión de la repolarización, hipotetizamos que la restitución de la morfología de la onda T reflejaría la dispersión de la restitución de la repolarización. Por lo tanto, calculamos la pendiente de la restituciónde la morfología de la onda T y evaluamos su valor predictivo de SCD y PFD. También estudiamos, como en el capítulo 2, la modulación del patrón circadiano y la capacidad de clasificación. Los resultados mostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización cuantificada a través de la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T, estaba asociada específicamente con SCD, sin ninguna relación con PFD. El patrón circadiano también moduló la restitución de la morfología de la onda T, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación también mejoraron al utilizar una combinación de marcadores de riesgo derivados del ECG. En conclusión, la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T podría usarse en la práctica clínica como herramienta para definir una población de alto riesgo de SCD que podría beneficiarse de implantación con ICDs.Finalmente, aunque lo deseable es encontrar un índice individual con alto valor predictivo, los eventos de SCD y PFD son el resultado de una múltiple cadena de mecanismos. Por lo tanto, la predicción podría mejorarse todavía más si se usara un marcador que integrara varios factores de riesgo. En el capítulo 5 se propusieron modelos clínicos, basados en el ECG y otros combinando ambos tipos de variables, para predecir específicamente riesgo de SCD y de PFD. Además, se comparó su valor predictivo. Los modelos clínicos, basados en ECG y combinado demostraron mejorar la predicción de SCD y de PFD, comparado con los marcadores individuales. Para SCD, la combinación de variables clínicas y derivadas del ECG mejoró sustancialmente la predicción de riesgo, comparado con el uso de uno de los dos tipos de variables. Sinembargo, la predicción de riesgo de PFD demostró ser óptima al utilizar el modelo derivado del ECG, ya que la combinación con variables clínicas no añadió ninguna información predictiva de PFD. Nuestros resultados confirman la necesidad de utilizar un índice multi-factorial, que incluya información de mecanismos complementarios, para optimizar la estratificación de riesgo de SCD y de PFD.En conclusión, en esta tesis se han propuesto dos índices derivados del ECG, que reflejan dispersión de la restitución de la repolarización, y se ha demostrado su valor predictivo de SCD y PFD. Cada índice explota información diferente de la onda T, uno utiliza el intervalo Tpe y el otro utiliza la morfología completa de la onda T. Para la cuantificación de las diferencias en la morfología de la onda T, se ha desarrollado una metodología robusta que se basa en la re-parametrización en el tiempo.<br /

An improved human ventricular cell model for investigation of cardiac arrhythmias under hyperkalemic conditions

The use of experiments for studying cardiac arrhythmias or the effect of drugs on cardiac electrophysiology is mostly limited to measurements obtained from electrograms (EGMs, measured on the heart surface) or, more often, electrocardiograms (ECGs, measured on the body surface). Despite the fact that many diagnostic and therapeutical decisions rely only upon interpretation of ECG patterns, the cellular and subcellular mechanisms underlying pathophysiological ECG changes remain mostly unclear. Among the different approaches aimed to connect the ECG with its underlying basis, multi-scale computational modeling of the heart arises as a powerful tool to understand cardiac functioning from the ionic to the whole organ level. With the increase in computational resources available to the scientific community, mathematical modeling and simulation of heart's electrical activity is becoming a fundamental tool to understand cardiac behavior. In this study several modifications were introduced to a recently proposed action potential (AP) cell model so as to render it suitable for the study of ventricular arrhythmias. These modifications were based on new experimental data and in the results of several cellular arrhythmic risk biomarkers reported in the literature. Five stimulation protocols were applied to the original and improved models of isolated cell, and a number of cellular arrhythmic risk biomarkers were computed. The stimulation protocol included a steady-state protocol, abrupt changes in cycle length (CL) protocol, S1S2 and dynamic restitution protocols, and concentration rate dependence protocol. In addition, the behavior of the proposed model under hyperkalemic conditions was simulated in a one dimensional fiber by increasing the extracellular [K+], measuring the AP duration (APD), conduction velocity (CV) and effective refractory period (ERP) after steady-state conditions had been reached. Our modifications led to: a) further improved AP triangulation (78:1 ms); b) APD rate adaptation curves characterized by fast and slow time constants within physiological ranges (10:1 s and 105:9 s); c) maximum S1S2 restitution slope in accordance with experimental data (SS1S2 = 1:0). Under hyperkalemia, our results showed that APD progressively decreased with the level of hyperkalemia, while ERP increased after a threshold in the extracellular [K+] was reached ([K+]o = 6mM). Conduction velocity decreased with hyperkalemia and the conduction was blocked above [K+]o = 10:4 mM. Above [K+]o = 9:8mM, alternans appeared in the APD. These results suggest that the longer ERP values and the conduction block above [K+]o = 10:4mM found in the central zone of acutely ischemic tissue as compared to the normal zone could create areas of block that could set a substrate for reentrant arrhythmias

Modelización matemática y simulación computacional de la variabilidad espacio-temporal en la actividad eléctrica cardíaca

The electrical activity of the heart is the result of complex biophysical and biochemical processes occurring at different scales ranging from submicroscopic to macroscopic. The variability arising from these processes has important effects on cardiac function under both physiological and pathological conditions. In this review, mathematical modeling and simulation of cardiac electrical variability at the level of the cell, tissue and whole organ will be reviewed. A set of studies will be presented, which investigate the role that the stochastic gating of ion channels of cardiac cell membranes plays in the generation of electrical voltage variations along time. Also, methodologies for the development, calibration and evaluation of populations of mathematical models able to represent variations in cardiac electrophysiology across space, i.e. among cells, tissues or individuals, will be described. In particular, methods based on state-space representations, dimension reduction techniques and nonlinear adaptive filtering will be presented and their capacity to replicate experimentally measured spatio-temporal variability will be illustrated. The importance of these methodologies will be shown as a means to ascertain the mechanisms underlying variability, to establish the link between variability and cardiac arrhythmias (irregularities in heart beating) and to propose clinical markers for diagnosis, monitoring and treatment of cardiac diseases