l-Alanylglycylhistamine dihydro­chloride

In the title compound {systematic name: 4-[2-({N-[(2S)-2-ammonio­propano­yl]glyc­yl}amino)­eth­yl]-1H-imidazol-3-ium dichloride}, C10H19N5O2 2+·2Cl−, the pseudo-tripeptide l-alanyl­glycyl­histamine is protonated at both the terminal amino group and the histidine N2 atom. The resulting positive charges are neutralized by two chloride anions. In the crystal, the organic cation adopts a twisted conformation about the CH2—CH2 bond of histamine and about the C—N bond in the main chain, stabilized by a short intra­molecular C—H⋯O contact. In the crystal, N+—H⋯O and N+—H⋯Cl− hydrogen bonds link the mol­ecules into infinite sheets parallel to the (100) plane. The stacking of these sheets along the a axis is supported by Namide—H⋯Cl− hydrogen bonds

Structural Basis for Calmodulin as a Dynamic Calcium Sensor

Calmodulin is a prototypical and versatile Ca2+ sensor with EF-hands as its high-affinity Ca2+ binding domains. Calmodulin is present in all eukaryotic cells, mediating Ca2+-dependent signaling. Upon binding Ca2+, calmodulin changes its conformation to form complexes with a diverse array of target proteins. Despite a wealth of knowledge on calmodulin, little is known on how target proteins regulate calmodulin’s ability to bind Ca2+. Here, we take advantage of two splice variants of SK2 channels, which are activated by Ca2+-bound calmodulin, but show different sensitivity to Ca2+ for their activation. Protein crystal structures and other experiments show that depending on which SK2 splice variant it binds to calmodulin adopts drastically different conformations with different affinities for Ca2+ at its C-lobe. Such target protein induced conformational changes make calmodulin a dynamic Ca2+ sensor, capable of responding to different Ca2+ concentrations in cellular Ca2+ signaling

Structural Basis for Calmodulin as a Dynamic Calcium Sensor

Calmodulin is a prototypical and versatile Ca2+ sensor with EF-hands as its high-affinity Ca2+ binding domains. Calmodulin is present in all eukaryotic cells, mediating Ca2+-dependent signaling. Upon binding Ca2+, calmodulin changes its conformation to form complexes with a diverse array of target proteins. Despite a wealth of knowledge on calmodulin, little is known on how target proteins regulate calmodulin’s ability to bind Ca2+. Here, we take advantage of two splice variants of SK2 channels, which are activated by Ca2+-bound calmodulin, but show different sensitivity to Ca2+ for their activation. Protein crystal structures and other experiments show that depending on which SK2 splice variant it binds to calmodulin adopts drastically different conformations with different affinities for Ca2+ at its C-lobe. Such target protein induced conformational changes make calmodulin a dynamic Ca2+ sensor, capable of responding to different Ca2+ concentrations in cellular Ca2+ signaling

Methamphetamine Use and Criminal Behavior

This research seeks to broaden our understanding of methamphetamine’s (meth’s) place within the study of drugs and crime. Through extensive court records research and interviews with 200 offenders in local jails in western Colorado, this research contributes to the creation of a meth user profile and begins to identify the place of meth in the drug–crime nexus. The study compares the criminal behavior of meth users with other drug users, finding that meth users are more likely than other drug users to be drunk or high at the time of arrest and claim their crimes were related to drug use in other ways. A content analysis of criminal records demonstrates that meth users have more extensive criminal records and are more likely than other drug users to commit property crimes

Nouveaux systèmes complexants et application à la préparation de composés amphiphiles dérivés. Synthèse et étude physicochimique

Although they are in infinitesimal quantities in the organism, transition metals have an essential physiological function. They are generally complexed by biological ligands of high molar mass whose study is particularly difficult. It is however possible to model the active sites of these macromolecules using small molecules easier to study. We synthesised histamine-containing pseudo-peptides to simulate the sites of coordination of proteins such as the serum albumin. These peptidoamines are also interesting because of their antioxydant activity. The study of the chelating properties of these molecules with Cu(II) and Ni(II) showed a variety of complexes sometimes very different by their nature and their stability. From these results, we propose new surfactants, with complexing properties, synthesized by connecting a hydrophobic tail to histidine-containing peptides. Polar head corresponds to the pseudo-peptides b-alanyl-histidine and glycyl-glycyl-histidine. Critical micellar concentrations were determined by tensiometry and fluorescence spectroscopy and the binary phase diagrams were plotted. Complexation properties were demonstrated and the species distribution diagrams were determined on model molecules with short hydrophobic chains. Finally, trimodular compounds have been prepared by grafting polyoxyethylene moiety in different parts of the previous molecules to increase hydrophily.Bien que présents dans l'organisme en quantités infinitésimales, les métaux de transition jouent un rôle physiologique essentiel. On les trouve généralement sous forme de chélates avec des coordinats biologiques de masse molaire élevée dont l'étude est particulièrement difficile. Il est cependant possible de modéliser les sites actifs de ces macromolécules à l'aide de petites molécules plus faciles à étudier. Nous avons synthétisé des pseudo-peptides à base d'histamine pour simuler les sites de coordination de protéines telles que la sérum albumine. Ces peptidoamines sont également intéressantes du fait de leur activité antioxydante. L'étude des propriétés complexantes de ces molécules vis-à-vis du Cu(II) et du Ni(II) a permis de mettre en évidence une variété de complexes parfois très différents par leur nature et leur stabilité. À partir de ces résultats, nous avons proposé la synthèse de nouveaux tensioactifs possédant des propriétés complexantes par greffage d'un chaîne hydrophobe sur des peptides contenant l'histidine. Les têtes polaires correspondent aux pseudo-peptides peptides ß-alanyl-histidine et glycyl-glycyl-histidine. Les concentrations micellaires critiques ont été déterminées par tensiométrie et fluorimétrie et les diagrammes de phase binaires ont été tracés. Les propriétés complexantes ont été démontrées et les diagrammes de répartition de espèces ont été déterminés à partir de molécules modèles à courte chaîne hydrophobe. Enfin des tensioactifs trimodulaires ont été préparés en greffant sur les molécules précédentes une partie de type polyoxyéthylène, pour augmenter l'hydrophilie

Nouveaux systèmes complexants et application à la préparation de composés amphiphiles dérivés (Synthèse et étude physicochimique)

Bien que présents dans l'organisme en quantités infinitésimales, les métaux de transition jouent un rôle physiologique essentiel. On les trouve généralement sous forme de chélates avec des coordinats biologiques de masse molaire élevée dont l'étude est particulièrement difficile. Il est cependant possible de modéliser les sites actifs de ces macromolécules à l'aide de petites molécules plus faciles à étudier. Nous avons synthétisé des pseudo-peptides à base d'histamine pour simuler les sites de coordination de protéines telles que la sérum albumine. Ces peptidoamines sont également intéressantes du fait de leur activité antioxydante. L'étude des propriétés complexantes de ces molécules vis-à-vis du Cu(II) et du Ni(II) a permis de mettre en évidence une variété de complexes parfois très différents par leur nature et leur stabilité. À partir des résultats précédents, nous avons proposé la synthèse de nouveaux tensioactifs possédant des propriétés complexantes par greffage d'un chaîne hydrophobe sur des peptides contenant l'histidine. Les têtes polaires correspondent aux pseudo-peptides peptides b-alanyl-histidine et glycyl-glycyl-histidine. Les concentrations micellaires critiques ont été déterminées par tensiométrie et fluorimétrie et les diagrammes de phase binaires ont été tracés. Les propriétés complexantes ont été démontrées et les diagrammes de répartition de espèces ont été déterminés à partir de molécules modèles à courte chaîne hydrophobe. Enfin des tensioactifs trimodulaires ont été préparés en greffant sur les molécules précédentes une partie de type polyoxyéthylène, pour augmenter l'hydrophilie.Although there are in infinitesimal quantities in the organism, transition metals have an essential physiological function. They are generally complexed by biological ligands of high molar mass whose study is particularly difficult. It is however possible to model the active sites of these macromolecules using small molecules easier to study. We synthesised histamine-containing pseudo-peptides to simulate the sites of coordination of proteins such as the serum albumin. These peptidoamines are also interesting because of their antioxydant activity. The study of the chelating properties of these molecules with Cu(II) and Ni(II) showed a variety of complexes sometimes very different by their nature and their stability. From these results, we propose new surfactants, with complexing properties, synthesized by connecting a hydrophobic tail to histidine-containing peptides. Polar head corresponds to the pseudo-peptides b-alanyl-histidine and glycyl-glycyl-histidine. Critical micellar concentrations were determined by tensiometry and fluorescence spectroscopy and the binary phase diagrams were plotted. Complexation properties were demonstrated and the species distribution diagrams were determined on model molecules with short hydrophobic chains. Finally, trimodular compounds have been prepared by grafting polyoxyethylene moiety in different parts of the previous molecules to increase hydrophily.NANCY1-SCD Sciences & Techniques (545782101) / SudocSudocFranceF

Contrôle qualité des chimiothèques

International audiencedes années 2000, la séquence complète du génome humain a été déchiffrée. Cet événement historique a immédiatement lancé d'énormes défis aux chercheurs, tant sur le plan des concepts que sur celui des méthodes de travail. Chaque com-munauté a considéré la manière dont elle pouvait apporter une aide. Il est rapidement apparu que l'utilisation des petites molécules était un moyen de découvrir et de caractériser la fonction d'une protéine et, par inférence, l'importance du gène qui l'encode, dans la construction des cellules, des organes et des organismes. À l'initiative d'une poignée de chercheurs, les chimistes français se sont organisés pour collecter leurs molécules et les mettre à disposition de biologistes. Ils faisaient ainsi d'une pierre deux coups : ils donnaient une nouvelle vie à leurs molécules en créant la première chimiothèque académique d'une part, et ils per-mettaient pour la première fois à des biologistes du domaine public de se lancer dans des programmes de découverte de molécules biologiquement actives d'autre part. Il fallait toutefois réunir des composés en grand nombre et assurer un contrôle qualité uni-forme, ce qui est rapidement devenu une priorité pour que les chimiothèques deviennent des outils fiables. > que ces deux secteurs poursuivent des buts différents, leurs démarches expérimentales comportent des points communs. Chaque opération de criblage de collections de molécules conduit à l'identification de composés appelés touches, ou hits en anglais, qui sont des substances ayant exercé un effet biologique dans l'essai mis en oeuvre. Les essais de criblage peuvent reposer sur des mesures d'interac-tions (liaison d'une molécule à une protéine nécessairement identifiée) ou sur des mesures d'une réponse biologique (stimulation ou blocage d'une activité cellulaire, ou animale, sur une cible généralement non identi-fiée). L'activité de la touche doit être confirmée, c'est-à-dire répétée, et caractérisée par l'établissement, par exemple, d'une relation dose-effet. Nous avons participé à plus de 40 campagnes de criblage qui ont porté sur un total de 250 000 molécules testées et plusieurs centaines de touches identifiées. Il apparaît que le taux de confirmation d'une touche, ainsi que le taux d'identification de la même touche par deux centres de criblage, peuvent varier de manière importante. Ces taux se situent en moyenne aux alentours de 30 % (S. Gioria, P. Villa, communication personnelle) [1]. Les raisons de ces différences sont analysées dans cet article ; elles pro-viennent de quatre sources dont la qualité des collections de molécules fait partie. Une collection de molécules contient entre mille et plusieurs millions de composés. La caractérisation des molécules qui la composent est un point important, mais il est évident que les coûts de gestion de grosses collections peuvent exploser. Entrons dans le coeur du problème. Pourquoi faire un contrôle qualité : les sources de bruit dans un criblage L'identification d'une touche dans un essai de criblage est la résultante de plusieurs opérations indépendantes les unes des autres, mais dont la combinaison crée des conditions potentiellement très fluctuantes

Simultaneous Measurements of Hard X Rays and Second-Harmonic Emission in fs Laser-Target Interactions

International audienceThe interaction of 150 fs laser pulses with very thin plastic targets at an intensity of 5×1017 W/cm2 was investigated experimentally. Second-harmonic (SH) radiation was found to be emitted only in the specular direction. Both SH intensity and hard x-ray yield were found to be strongly dependent upon the laser polarization. The main features of SH emission are in agreement with a theoretical model which assumes resonance absorption as the source mechanism of electron plasma waves. Measurements suggest that, in conditions of maximum energy absorption, wave breaking of resonantly excited electron plasma waves takes place

Comparative Study of the Synthesis and Structural and Physicochemical Properties of Diketopiperazines vs Aza-diketopiperazines

International audienc