Anomalías de la sustancia blanca cerebral en el síndrome de cushing en relación a sintomatología psiquiátrica y rendimiento cognitivo

El Síndrome de Cushing (SC) es una enfermedad endocrina rara, causada por una larga exposición a la hormona cortisol. Este hipercortisolismo endógeno determina síntomas endocrinos, cognitivos y psiquiátricos. Algunos estudios de neurorradiología han investigado la estructura cerebral en pacientes con SC encontrando alteraciones. Los objetivos de los estudios de esta tesis se centran en investigar la microestructura de la Sustancia Blanca cerebral (SB), un área que hasta ahora apenas ha sido estudiada en el SC, en evaluar los síntomas neuropsiquiátricos (depresión y ansiedad) y neuropsicológicos (velocidad de procesamiento de la información) y su relación con la SB. La Imagen con Tensor de Difusión (DTI) es una técnica de resonancia magnética (RM) que permite el estudio no-invasivo in vivo del cerebro evaluando el movimiento de las moléculas de agua a través de los axones. Existen diferentes mapas de DTI que permiten estudiar la arquitectura de la SB y mostrar anomalías microestructurales de la SB. La anisotropía fraccional (FA) refleja la integridad de la SB, mientras que los incrementos en la difusividad media (MD) pueden ser debidos ​​a desmielinización y/o edema. La disminución de la difusividad axial (AD) indica la pérdida axonal, mientras que el aumento de la difusividad radial (RD) se relaciona más con la desmielinización. En este trabajo se incluyeron 35 pacientes con SC y 35 voluntarios control sanos. En un primer estudio, se realizó un análisis de DTI comparando a los pacientes con SC con los controles sanos, seguido de un segundo análisis en el cual los pacientes fueron separados en SC activo, SC controlado y SC curado. Los resultados revelaron reducciones generalizadas de la FA, aumentos de MD y RD y un aumento parcial de la AD en pacientes con SC en comparación con los controles sanos. El análisis de subgrupos demostró este mismo patrón en la SB en pacientes con SC activo, controlado y curado, lo que sugiere un inicio temprano y duradero de las alteraciones en la microestructura de la SB. Las alteraciones de la SB fueron independientes del hipercortisolismo concomitante y de la presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular incluidos en el análisis, como fueron la hipertensión, dislipidemia y la obesidad. Nuestro objetivo en un segundo estudio fue el investigar los trastornos del estado de ánimo y neuropsicológicos en los pacientes con SC y su relación con las alteraciones que habíamos visto en la SB. Planteamos la hipótesis de que los trastornos del estado de ánimo, utilizando el Beck Depression Inventory II (BDI-II) y el State-Trait Anxiety Inventory (STAI), serían mayores en los pacientes con SC que en los controles, y que se relacionarían con las alteraciones de la SB. Además, hipotetizamos que los pacientes con SC podrían mostrar anomalías en la velocidad de procesamiento de información, utilizando el Symbol Digit Modalities Test (SDMT), posiblemente vinculadas a las alteraciones de la SB, lo que sería debido a la conectividad funcional. Los resultados mostraron mayores trastornos del estado de ánimo (síntomas de depresión y de ansiedad), sin diferencias en las puntuaciones de velocidad de procesamiento de la información, en los pacientes con SC comparados con los controles sanos. En el estudio caso-control con DTI, los síntomas depresivos se correlacionaron negativa y positivamente, respectivamente con FA y RD, lo que refleja un patrón de alteraciones funcionales en estos pacientes que está vinculado a la pérdida de mielina y de la integridad axonal. FA y AD se correlacionaron positivamente con la velocidad de procesamiento de la información. Esto parece implicar que el estado/integridad de la SB determina una mejor ejecución en el procesamiento de la información tanto en pacientes con SC como en controles.Cushing’s syndrome (CS) is an endocrine disorder due to prolonged exposure to cortisol. This endogenous hypercortisolism determines endocrine, cognitive and psychiatric symptoms. A few imaging studies have investigated brain structures in patients with CS and have observed brain damage. The aims of the studies described in this thesis were to explore the microstructure of cerebral white matter (WM), a topic hardly investigated up to now in CS, and to evaluate neuropsychiatric symptoms (depression and anxiety) and cognitive impairment (information processing speed) and their relationship with the WM. Diffusion Tensor Imaging (DTI) is a Magnetic Resonance (MR) imaging technique that allows noninvasive, in vivo study of the brain by assessing the motion of water molecules along and across neural axons. Different DTI maps show WM architecture and can depict microstructural WM abnormalities. Fractional anisotropy (FA) reflects WM integrity, while increases in mean diffusivity (MD) may be caused by demyelination or edema. Decreases in axial diffusivity (AD) indicate axonal loss, while increased radial diffusivity (RD) is related to demyelination. Thirty-five patients with CS and 35 healthy control volunteers were included in these studies. In the first study, a DTI analysis was performed comparing patients with CS with healthy controls, followed by a second analysis in which patients were separated into active CS, remitted CS, and cured CS. Results revealed widespread reductions in whole brain FA, increases in MD and RD and partially also of AD in patients with CS compared to healthy controls. The subgroup analysis demonstrated this same pattern of WM damage in patients with active, remitted and cured CS, suggesting an early onset and persistent damage of brain WM microstructure. DTI alterations seemed to be independent of concomitant hypercortisolism and the presence or absence of other cardiovascular risk factors included into the analysis like hypertension, dyslipidemia, and obesity. Our aim in the second study was to investigate mood disturbances and cognitive impairment in CS patients, and their relationship to WM alterations on DTI. We hypothesized that mood disturbances, evaluated using the Beck Depression Inventory II (BDI-II) and State-Trait Anxiety Inventory (STAI), would be greater in CS patients than in controls, and related to widespread WM alterations on DTI. We additionally hypothesized that CS patients would show abnormalities in information processing speed, evaluated using the Symbol Digit Modalities Test (SDMT), possibly related to WM alterations, since WM state has been related to connectivity function. Results showed greater mood disturbances (depression and anxiety symptoms), but no differences in information processing speed scores, in CS patients compared to healthy controls. In the case-control DTI study, depressive symptoms correlated negatively with FA and positively with RD, a pattern which is linked to loss of myelin and axonal integrity. FA and AD correlated positively with information processing speed. These results indicate that WM integrity are associated with better information processing in CS patients and controls

Anomalías de la sustancia blanca cerebral en el síndrome de cushing en relación a sintomatología psiquiátrica y rendimiento cognitivo /

El Síndrome de Cushing (SC) es una enfermedad endocrina rara, causada por una larga exposición a la hormona cortisol. Este hipercortisolismo endógeno determina síntomas endocrinos, cognitivos y psiquiátricos. Algunos estudios de neurorradiología han investigado la estructura cerebral en pacientes con SC encontrando alteraciones. Los objetivos de los estudios de esta tesis se centran en investigar la microestructura de la Sustancia Blanca cerebral (SB), un área que hasta ahora apenas ha sido estudiada en el SC, en evaluar los síntomas neuropsiquiátricos (depresión y ansiedad) y neuropsicológicos (velocidad de procesamiento de la información) y su relación con la SB. La Imagen con Tensor de Difusión (DTI) es una técnica de resonancia magnética (RM) que permite el estudio no-invasivo in vivo del cerebro evaluando el movimiento de las moléculas de agua a través de los axones. Existen diferentes mapas de DTI que permiten estudiar la arquitectura de la SB y mostrar anomalías microestructurales de la SB. La anisotropía fraccional (FA) refleja la integridad de la SB, mientras que los incrementos en la difusividad media (MD) pueden ser debidos ​​a desmielinización y/o edema. La disminución de la difusividad axial (AD) indica la pérdida axonal, mientras que el aumento de la difusividad radial (RD) se relaciona más con la desmielinización. En este trabajo se incluyeron 35 pacientes con SC y 35 voluntarios control sanos. En un primer estudio, se realizó un análisis de DTI comparando a los pacientes con SC con los controles sanos, seguido de un segundo análisis en el cual los pacientes fueron separados en SC activo, SC controlado y SC curado. Los resultados revelaron reducciones generalizadas de la FA, aumentos de MD y RD y un aumento parcial de la AD en pacientes con SC en comparación con los controles sanos. El análisis de subgrupos demostró este mismo patrón en la SB en pacientes con SC activo, controlado y curado, lo que sugiere un inicio temprano y duradero de las alteraciones en la microestructura de la SB. Las alteraciones de la SB fueron independientes del hipercortisolismo concomitante y de la presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular incluidos en el análisis, como fueron la hipertensión, dislipidemia y la obesidad. Nuestro objetivo en un segundo estudio fue el investigar los trastornos del estado de ánimo y neuropsicológicos en los pacientes con SC y su relación con las alteraciones que habíamos visto en la SB. Planteamos la hipótesis de que los trastornos del estado de ánimo, utilizando el Beck Depression Inventory II (BDI-II) y el State-Trait Anxiety Inventory (STAI), serían mayores en los pacientes con SC que en los controles, y que se relacionarían con las alteraciones de la SB. Además, hipotetizamos que los pacientes con SC podrían mostrar anomalías en la velocidad de procesamiento de información, utilizando el Symbol Digit Modalities Test (SDMT), posiblemente vinculadas a las alteraciones de la SB, lo que sería debido a la conectividad funcional. Los resultados mostraron mayores trastornos del estado de ánimo (síntomas de depresión y de ansiedad), sin diferencias en las puntuaciones de velocidad de procesamiento de la información, en los pacientes con SC comparados con los controles sanos. En el estudio caso-control con DTI, los síntomas depresivos se correlacionaron negativa y positivamente, respectivamente con FA y RD, lo que refleja un patrón de alteraciones funcionales en estos pacientes que está vinculado a la pérdida de mielina y de la integridad axonal. FA y AD se correlacionaron positivamente con la velocidad de procesamiento de la información. Esto parece implicar que el estado/integridad de la SB determina una mejor ejecución en el procesamiento de la información tanto en pacientes con SC como en controles.Cushing's syndrome (CS) is an endocrine disorder due to prolonged exposure to cortisol. This endogenous hypercortisolism determines endocrine, cognitive and psychiatric symptoms. A few imaging studies have investigated brain structures in patients with CS and have observed brain damage. The aims of the studies described in this thesis were to explore the microstructure of cerebral white matter (WM), a topic hardly investigated up to now in CS, and to evaluate neuropsychiatric symptoms (depression and anxiety) and cognitive impairment (information processing speed) and their relationship with the WM. Diffusion Tensor Imaging (DTI) is a Magnetic Resonance (MR) imaging technique that allows noninvasive, in vivo study of the brain by assessing the motion of water molecules along and across neural axons. Different DTI maps show WM architecture and can depict microstructural WM abnormalities. Fractional anisotropy (FA) reflects WM integrity, while increases in mean diffusivity (MD) may be caused by demyelination or edema. Decreases in axial diffusivity (AD) indicate axonal loss, while increased radial diffusivity (RD) is related to demyelination. Thirty-five patients with CS and 35 healthy control volunteers were included in these studies. In the first study, a DTI analysis was performed comparing patients with CS with healthy controls, followed by a second analysis in which patients were separated into active CS, remitted CS, and cured CS. Results revealed widespread reductions in whole brain FA, increases in MD and RD and partially also of AD in patients with CS compared to healthy controls. The subgroup analysis demonstrated this same pattern of WM damage in patients with active, remitted and cured CS, suggesting an early onset and persistent damage of brain WM microstructure. DTI alterations seemed to be independent of concomitant hypercortisolism and the presence or absence of other cardiovascular risk factors included into the analysis like hypertension, dyslipidemia, and obesity. Our aim in the second study was to investigate mood disturbances and cognitive impairment in CS patients, and their relationship to WM alterations on DTI. We hypothesized that mood disturbances, evaluated using the Beck Depression Inventory II (BDI-II) and State-Trait Anxiety Inventory (STAI), would be greater in CS patients than in controls, and related to widespread WM alterations on DTI. We additionally hypothesized that CS patients would show abnormalities in information processing speed, evaluated using the Symbol Digit Modalities Test (SDMT), possibly related to WM alterations, since WM state has been related to connectivity function. Results showed greater mood disturbances (depression and anxiety symptoms), but no differences in information processing speed scores, in CS patients compared to healthy controls. In the case-control DTI study, depressive symptoms correlated negatively with FA and positively with RD, a pattern which is linked to loss of myelin and axonal integrity. FA and AD correlated positively with information processing speed. These results indicate that WM integrity are associated with better information processing in CS patients and controls

Alterations in cerebral white matter and neuropsychology in patients with cirrhosis and falls.

Falls are frequent in patients with cirrhosis but underlying mechanisms are unknown. The aim was to determine the neuropsychological, neurological and brain alterations using magnetic resonance-diffusion tensor imaging (MR-DTI) in cirrhotic patients with falls.Twelve patients with cirrhosis and falls in the previous year were compared to 9 cirrhotic patients without falls. A comprehensive neuropsychological and neurological evaluation of variables that may predispose to falls included: the Mini-Mental State Examination, Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES), Parkinson's Disease-Cognitive Rating Scale, specific tests to explore various cognitive domains, Unified Parkinson's Disease Rating Scale to evaluate parkinsonism, scales for ataxia and muscular strength, and electroneurography. High-field MR (3T) including DTI and structural sequences was performed in all patients.The main neuropsychological findings were impairment in PHES (p = 0.03), Parkinson's Disease-Cognitive Rating Scale (p = 0.04) and in executive (p<0.05) and visuospatial-visuoconstructive functions (p<0.05) in patients with falls compared to those without. There were no statistical differences between the two groups in the neurological evaluation or in the visual assessment of MRI. MR-DTI showed alterations in white matter integrity in patients with falls compared to those without falls (p<0.05), with local maxima in the superior longitudinal fasciculus and corticospinal tract. These alterations were independent of PHES as a covariate and correlated with executive dysfunction (p<0.05).With the limitation of the small sample size, our results suggest that patients with cirrhosis and falls present alterations in brain white matter tracts related to executive dysfunction. These alterations are independent of PHES impairment

DTI maps show reduced fractional anisotropy (FA) (A) and increased radial diffusivity (RD) (B) in patients with falls compared to those without falls, including Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) as a covariate.

<p>Results are shown with a Threshold-Free Cluster Enhancement method at p<0.05 corrected. Rows show selected coronal, sagital and axial maxima coordenate slices on a MNI152 brain template image (MNI coordinates). Red voxels have significantly decreased FA values (A), and brown-lightbrown voxels have significantly increased RD values (B). FWE = Family Wise Error; SLF = superior longitudinal fasciculus; CST = corticospinal tract; ILF = inferior longitudinal fasciculus; IFO = inferior frontal-occipital; CC = corpus callosum; CG = cingulate gyrus.</p

Neuromuscular evaluation of patients with falls and patients without falls.

<p>^a MRC: Medical Research Council.</p><p>^b ICARS: International Cooperative Ataxia Rating Scale.</p><p>^c UPDRS-III: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale-part III.</p><p>Neuromuscular evaluation of patients with falls and patients without falls.</p

DTI maps show reduced fractional anisotropy (FA) (A) and increased mean diffusivity (MD) (B) and radial diffusivity (RD) (C) in patients with falls compared to those without falls.

<p>Results are shown with a Threshold-Free Cluster Enhancement method at p<0.05 corrected. Rows show results of selected coronal, sagital and axial coordenate slices on a MNI152 brain template image (MNI coordinates). Green voxels represent the FMRIB58 white matter skeleton mask. Red voxels have significantly decreased FA values (A), blue voxels imply significantly increased MD (B) and lightbrown voxels represent increased RD values (C). FWE = Family Wise Error; SLF = superior longitudinal fasciculus; CST = corticospinal tract; ILF = inferior longitudinal fasciculus; IFO = inferior frontal-occipital; CC = corpus callosum; CG = cingulate gyrus.</p

DTI maps show negative fractional anisotropy (FA) (A), and positive mean diffusivity (MD) (B) and radial diffusivity (RD) (C) correlations with Wisconsin Card Sorting Test (WCST) Errors in all cirrhotic patients.

<p>Results are shown with a Threshold-Free Cluster Enhancement method at p<0.05 corrected. Rows show selected coronal, sagital and axial maxima coordenate slices on a MNI152 brain template image (MNI coordinates). Red-yellow voxels are negatively correlated FA values (A), blue-lightblue voxels are positively correlated MD values (B) and brown-lightbrown are positively correlated RD values (C) with WCST Errors scores. FWE = Family Wise Error; SLF = superior longitudinal fasciculus; CST = corticospinal tract; ILF = inferior longitudinal fasciculus; IFO = inferior frontal-occipital; CC = corpus callosum; CG = cingulate gyrus; UF = uncinate fasciculus; HC = hippocampus.</p

Neuropsychological tests in patients with falls and patients without falls.

<p>^a Mini-Mental State Examination.</p><p>^b Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale.</p><p>^c PHES: Psychometric Hepatic Encephalopathy Score.</p><p>^d WCST: Wisconsin Sorting Card Test.</p><p>Higher values indicate better results in all tests except for Number Connection Test A and B, Line Tracing Test, Serial Dotting Test and WCST Errors.</p><p>Neuropsychological tests in patients with falls and patients without falls.</p

Clinical and analytical characteristics of patients with falls and patients without falls.

<p>^a Model for end-stage liver disease.</p><p>^b Modified Charlson index.</p><p>^c <3/10 using decimal Snellen number chart.</p><p>Clinical and analytical characteristics of patients with falls and patients without falls.</p

Cerebral MRI findings visually assessed in cirrhotic patients with falls and in those without falls.

<p>Cerebral MRI findings visually assessed in cirrhotic patients with falls and in those without falls.</p