Inteligencia artificial aplicada al método Backward Seismic Analysis

This work presents applications of the Backward Seismic Analysis (BSA) method for steel storage tanks using a data base of more than 382 steel storage tanks in operation during large subductive earthquakes: Valdivia 1960, Central Chile 1985, Tocopilla 2007, El Maule 2010, Alaska 1964, and others in the United States between 1933 and 1995 (subductive and cortical). It has been recorded that most of the steel storage tanks without anchor systems have failed during large earthquakes. These have been designed with the standards API 650-E, AWWA-D100, and NZSEE, which propose similar procedures for estimating seismic forces, but with different design methods. During different conferences, the causes of the failures were evaluated, concluding that the tanks were designed mainly with the API 650-E code and were unanchored. Moreover, the design codes employed do not consider relevant aspects that condition the seismic response of steel storage tanks. This work develops a prediction model based on the historical information already described, which is capable of efficiently predicting if a steel storage tank will suffer any failures during an earthquake. Various algorithms were evaluated, finding that the Random Forest method exhibits the best results. The results obtained in the prediction of steel storage tank failures reach more than 90% efficiency in most of the evaluated scenarios.Este trabajo presenta aplicaciones del método Backward Seismic Analysis (BSA) para estanques de acero de acuerdo con una base de datos que recopila más de 382 estanques de acero en operación durante terremotos de subducción: el ocurrido en Valdivia en 1960, en Chile Central en 1985, en Tocopilla en 2007, el último de gran magnitud registrado en el Maule en 2010, en Alaska en 1964 y otros de Estados Unidos entre 1933 y 1995 (subductivos y corticales). Se ha registrado que gran parte de los estanques sin sistemas de anclajes han fallado durante grandes terremotos. Estos han sido diseñados principalmente con los códigos API 650-E, AWWA-D100 y NZSEE, los cuales proponen procedimientos equivalentes para estimar las demandas sísmicas, pero con métodos de diseño distintos. Durante diferentes conferencias se evaluaron las causas que originaron las fallas, concluyendo que los estanques estaban diseñados principalmente con el estándar API 650-E y no disponían de sistemas de anclajes. Además, los códigos de diseño más utilizados no consideran en la actualidad los aspectos relevantes que condicionan la respuesta sísmica de los estanques de acero. Este trabajo desarrolla un modelo de predicción basado en la información histórica ya descrita, capaz de predecir de manera eficiente si un estanque presentará fallas durante algún terremoto. Se evaluaron diversos algoritmos, encontrando que el método Random Forest exhibe los mejores resultados. Los resultados obtenidos en la predicción de fallas de estanques alcanzan más del 90 % de eficiencia en la mayoría de los escenarios evaluados

Búsqueda de sitios de unión a ligandos en receptores nicotínicos de acetilcolina humano de tipo α7 y α4(2)β2(3)

147 p.Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs – Nicotinic Acetylcholine Receptors) son canales iónicos activados por ligando (LGIC - Ligand-Gated Ion Channels), que se encuentran presentes en la unión neuromuscular y en neuronas ubicadas en el sistema nervioso central y periférico, donde median la transmisión sináptica. En las últimas décadas, los nAChRs presentes en células neuronales se han convertido en blanco de múltiples investigaciones debido a que se ha reportado que un funcionamiento anormal de estos receptores está asociado a diversas patologías psiquiátricas y neurológicas (enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, etc.) Numerosos intentos han sido realizados para aliviar estas enfermedades, tratando de aprovechar la unión de diversas moléculas para activar, bloquear y/o modular la funcionalidad de los distintos tipos de nAChRs. Varias de estas moléculas se unen al sitio de unión ortostérico, mientras que otros compuestos se unen a los denominados sitios alostéricos, modulando de forma positiva o negativa la acción de estos receptores.En el presente trabajo se realizó la búsqueda de sitios putativos de unión a ligando en diferentes modelos computacionales de nAChRs humanos, teniendo en cuenta la dinámica de las estructuras. Se encontraron un total de 4 sitios consensos de unión a ligando (no repetidos) para el nAChR α4β2 en estado abierto (conformación agonista), 3 sitios putativos no repetidos para el nAChR α4β2 en estado cerrado (conformación antagonista) y 5 sitios putativos de unión a ligando no repetidos para el nAChR α7 en estado abierto (conformación agonista). Posteriormente, a través de simulaciones de acoplamiento molecular proteína-ligando, se comprobó la capacidad de estos sitios para generar interacciones favorables con distintos compuestos.Palabras claves: Receptor nicotínico de acetilcolina, nAChR, Sitios de unión a ligandos . ABSTRACT: Nicotinic Acetylcholine Receptors (nAChRs) are ligand gated ionic channels (LGIC) functionally expressed in the neuromuscular junction and in neurons located in the central and peripheral nervous systems. In the last decades, neuronal nAChRs have become the focus of multiple investigations because it has been reported that their abnormal function is associated with diverse psychiatric disorders and neurological diseases (e.g. Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases). Numerous attempts have been made to treat these conditions, trying to exploit the binding of several molecules that activate, block and/or modulate the function of the different types of nAChRs. Some of these drugs bind to the orthosteric binding site, while other compounds bind to the so called allosteric sites, modulating positively or negatively the actions of these receptors.In this work we searched for putative ligand binding sites in different computational models of human nAChRs, taking into account the dynamical behavior of structures. Four (not repeated) putative binding sites were found in α4β2 nAChR in the open state. Likewise, three (not repeated) binding sites for α4β2 nAChR in the closed state and three (not repeated) putative binding sites for α7 nAChR in the open state, were found. Then, through molecular docking simulations, we tested the ability of these sites to generate favorable interactions with a series of compounds over different consensus protein structures of nAChR.Key words: Nicotinic acetylcholine receptors, nAChR, Ligand Binding Sit

Sobre expresión del gen VvPSZ3 de Vitis vinífera en el mutante zat4 de Arabidopsis thaliana. Evaluación de su efecto mediante ensayos de complementación

65 p.Vitis vinifera cv. Carmenère es un importante cultivar para la industria vitivinícola nacional, sin embargo, esta cepa presenta tendencia al desarrollo de frutos partenocárpicos no semillados que poseen baja calidad para el proceso de vinificación. Alteraciones en el desarrollo del polen serían una de las causas del fenómeno partenocárpico. Estudios previos han identificado al gen VvPSZ3 de V.vinífera, predominantemente expresado en polen y semillas de frutos de vid. Dicho gen codifica para un factor de transcripción del tipo “zinc finger” similar a aquellos que regulan el desarrollo de polen en otras especies vegetales. De particular interés es la homología de VvPSZ3 con el gen AtZAT4 de Arabidopsis thaliana el cual posee un perfil de expresión similar y codifica para un factor de transcripción “zinc finger” cuya función es desconocida. Líneas mutantes homocigota para este gen (zat4 -/-) no son viables en tanto que líneas heterocigotas (zat4 +/-) presentan una reducción en el número de semillas/silicua. En base a ello, esta tesis se planteó como objetivo establecer si VvPSZ3 y AtZAT4 corresponden a genes ortólogos que desempeñan similar función en sus respectivas especies. Dos enfoques metodológicos fueron utilizados en este estudio. En primer término se analizó la similitud estructural entre las proteínas codificadas por ambos genes mediante modelamiento por homología. Si bien la carencia de templados adecuados para este análisis no permitió obtener resultados de la estructura global de ambas proteínas, se confirmó un alto grado de similitud en la estructura tridimensional de los dominios “zinc- finger” sugiriendo que ambas proteínas pueden unirse a sitios blanco similares en el ADN. El segundo enfoque metodológico correspondió a la transformación genética de plantas heterocigotas de la línea mutante de A. thaliana CS841944 (zat4 +/-) con VvPSZ3 de vid. La expresión de este gen en la línea mutante permitió obtener plantas mutantes homocigotas (zat4 -/-) viables las que además poseen un número de semillas/silicua similar a la de plantas de A. thaliana tipo silvestre. Tales resultados indican que las proteínas codificadas por los genes VvPSZ3 y AtZAT4 poseen características estructurales y capacidades funcionales similares./ABSTRACT: Vitis vinífera cv. Carménère is an important cultivar for the chilean wine industry. However, the this variety shows tendency to develop parthenocarpic non-seeded fruits, , affecting the fruit quality required for winemaking. Impairment in pollen development has been related to his phenomena. Previous studies identified the VvPSZ3 gene which is predominantly expressed in pollen an seeds and codes for a zinc finger” transcription factor similar to those controlling pollen development in other plant species. VvPSZ3 gene shows homology with AtZAT4 gen from Arabidopsis thaliana, a gene with very similar expression pattern which codes for a “zinc finger” transcription factor with unknown function. Homozygous mutant lines for this gene (zat4 -/-) are not viable while the heterozygous (zat4 +/-) plants produces a reduced number of seeds per silique. Taking this into account, the main goal of this study was to determine if VvPSZ3 and AtZAT4 are orthologous genes with similar functions in their respective species. In a first approach, the tridimensional structural of both proteins was compared by in silico modelling. Even when the global structure was not obtained due to the lack of a right template, a very similar structures was observed for the “zinc finger” domains suggesting that both proteins bind to similar target sites on DNA. In a second approach, the VvPSZ3 gene was used to transform the A. thaliana heterozygous CS841944 mutant line (zat4 +/-). This complementation assay yield. Viable homozygous (zat4 -/-) plants with a number of seeds per silique similar to wild type plants were obtained.Taken together, the above results indicate that the proteins encoded by VvPSZ3 y AtZAT4 genes e play a similar role in their respective species

Estudio de interacciones entre fármacos y proteínas del sistema monoaminérgico y/o receptores nicotínicos utilizando técnicas de minería de datos

184 p.El estudio de interacciones entre fármacos y proteínas es de gran importancia para el diseño racional de fármacos, en donde la predicción computacional de las mismas es uno de los mayores desafíos. En particular proyectos actuales están buscados nuevos fármacos candidatos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, estudiando las interacciones existentes entre proteínas del sistema monoaminérgico y/o receptores nicotínicos de acetilcolina con diversos fármacos candidatos. Durante este proceso se comprueba la factibilidad de estos posibles candidatos en una fase modelada a través de computador antes de hacer pruebas experimentales con los fármacos putativos. La etapa de modelado por computador conlleva dos estudios enlazados: el primero es virtual screening en donde distintos fármacos son probados con una misma proteína de forma de encontrar aquellos posibles complejos que presenten una buena estabilidad energética en un cierto instante, es decir con una conformación fija tanto para la proteína como para el fármaco. Posterior a esto se debe verificar la estabilidad del posible complejo fármaco-proteína encontrado a través de un estudio de dinámica molecular, en donde se comprobará la interacción del complejo a lo largo del tiempo. En la práctica estos estudios han mostrado que los complejos seleccionados en la etapa de virtual screening muestran una baja aprobación en posteriores estudios de dinámica molecular. Sólo un 30% de los complejos encontrados en la primera etapa cumplen con el criterio de estabilidad obtenido en el posterior estudio de dinámica molecular. Considerando que un estudio de dinámica molecular puede durar hasta 1 semana, existe una gran cantidad de tiempo perdido durante esta parte del proceso de diseño de fármacos. La presente memoria de título se hace cargo de esta problemática. Para esto se ha desarrollado un modelo de inferencia, basado en técnicas de minería de datos, capaz de predecir si un complejo fármaco-proteína, de la familia monoaminérgica y/o receptores nicotínicos, seleccionado en una etapa de virtual screening, se comportará de forma estable durante un estudio posterior de dinámica molecular. El modelo utiliza para su entrenamiento diversas características estructurales y propiedades fisicoquímicas de los complejos fármaco-proteína estudiados. Alcanzando una eficiencia medida como tasa de verdaderos positivos de sobre el 80% (esto es identificar complejos estables) y una tasa de falsos positivos cercana al 10% (esto es aceptar erróneamente complejos no-estables)./ABSTRACT:The study of interactions between pharmaceutical drugs and proteins is quite significant for the rational pharmaceutical drug design, where the computational prediction of these is one of the largest challenges. In particular, current projects are seeking new pharmaceutical drug candidates for the treatment of diseases related to the central nervous system, studying the interactions between monoaminergic system proteins and/or nicotinic acetylcholine receptors with various pharmaceutical drug candidates. During this process the feasibility of these potential candidates is tested in a computerized modeled phase before making experimental tests with the putative pharmaceutical drugs. The stage of computerized modeling involves two studies linked: the first one is a virtual screening where different pharmaceutical drugs are tested using the same protein in order to find those potential complexes which have good energy stability at a certain moment, ie with a stable conformation for both the protein and the pharmaceutical drug. After this, it must be verified the stability of possible pharmaceutical drug-protein complex found through a study of molecular dynamics, where complex interaction will be checked over time. In practice, these studies have shown that chosen complex in the virtual screening stage show low approval in subsequent molecular dynamics studies. Only 30% of the complexes in the first stage meet the stability criterion obtained in subsequent molecular dynamics study. Considering that a study of molecular dynamics can last up to 1 week, there is a lot of wasted time during the pharmaceutical drug design part of the process. The dissertation herein deals with this problem. For this, it has been developed an inference model, based on data mining techniques, capable of predicting whether a pharmaceutical drug-protein, from monoaminergic family and/or nicotinic receptors, selected at a virtual screening stage, will behave in a stable way during a subsequent study of molecular dynamics. The model uses, for training, various structural and physicochemical properties of the complex pharmaceutical drugprotein studied. Achieving efficiency as a measure of true positive rate of over 80% (ie this is to identify stable complexes) and a false positive rate close to 10% (ie this is to accept non-stable complexes erroneously)

Synthesis and Docking of Novel 3-Indolylpropyl Derivatives as New Polypharmacological Agents Displaying Affinity for 5-HT1AR/SERT

A series of novel 3-indolylpropyl derivatives was synthesized and evaluated for their binding affinities at the serotonin-1A receptor subtype (5-HT1AR) and the 5-HT transporter (SERT). Compounds 11b and 14b exhibited the highest affinities at the 5-HT1AR (Ki = 43 and 56 nM), whereas compounds 11c and 14a were the most potent analogs at the SERT (Ki = 34 and 17 nM). On the other hand, compounds 14b and 11d showed potent activity at both targets, displaying a profile that makes them promising leads for the search for novel potent ligands with a dual mechanism of action. Molecular docking studies in all the compounds unveiled relevant drug–target interactions, which allowed rationalizing the observed affinities

Similarities between the Binding Sites of SB-206553 at Serotonin Type 2 and Alpha7 Acetylcholine Nicotinic Receptors: Rationale for Its Polypharmacological Profile

<div><p>Evidence from systems biology indicates that promiscuous drugs, i.e. those that act simultaneously at various protein targets, are clinically better in terms of efficacy, than those that act in a more selective fashion. This has generated a new trend in drug development called polypharmacology. However, the rational design of promiscuous compounds is a difficult task, particularly when the drugs are aimed to act at receptors with diverse structure, function and endogenous ligand. In the present work, using docking and molecular dynamics methodologies, we established the most probable binding sites of SB-206553, a drug originally described as a competitive antagonist of serotonin type 2B/2C metabotropic receptors (5-HT_2B/2CRs) and more recently as a positive allosteric modulator of the ionotropic α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR). To this end, we employed the crystal structures of the 5-HT_2BR and acetylcholine binding protein as templates to build homology models of the 5-HT_2CR and α7 nAChR, respectively. Then, using a statistical algorithm, the similarity between these binding sites was determined. Our analysis showed that the most plausible binding sites for SB-206553 at 5-HT₂Rs and α7 nAChR are remarkably similar, both in size and chemical nature of the amino acid residues lining these pockets, thus providing a rationale to explain its affinity towards both receptor types. Finally, using a computational tool for multiple binding site alignment, we determined a consensus binding site, which should be useful for the rational design of novel compounds acting simultaneously at these two types of highly different protein targets.</p></div

Alignment of the extracellular (ECD) α7, α4 and β2 nAChR subunits and AChBP sequences using ClustalW.

<p>Conserved residues are highlighted in yellow and partially conserved residues highlighted in red. Secondary structures are shown schematically above the sequences; alpha helices and beta sheets are represented by cylinders and arrows respectively.</p

Alignment of the transmembrane (TMD) α7, α4 and β2 nAChR subunits and <i>Torpedo marmorata</i> nAChR sequences using ClustalW.

<p>Conserved residues are highlighted in yellow and partially conserved residues are highlighted in red.</p

Alignment of 5-HT_2BR and 5-HT_2CR sequences using ClustalW.

<p>Conserved residues are highlighted in yellow.</p

Structural determinants of the SB-206553 binding site at the 5-HT₂Rs.

<p>(A) Ribbon diagram of the superimposed structures of the 5-HT_2BR (silver) and 5-HT_2CR (purple), showing the putative binding site for SB-206553 (red or blue, respectively) at each protein. For comparative purposes, the binding site for ergotamine (yellow) in the crystal structure of the 5-HT_2BR (PDB code 4IB4) is also depicted. (B-C) Close ups of the docking poses of SB-206553 at 5-HT_2BR and 5-HT_2CR, respectively. Main active site amino acid residues (cyan) are rendered as stick models.</p