Kynurenine Metabolites and Migraine: Experimental Studies and Therapeutic Perspectives

Migraine is one of the commonest neurological disorders. Despite intensive research, its exact pathomechanism is still not fully understood and effective therapy is not always available. One of the key molecules involved in migraine is glutamate, whose receptors are found on the first-, second- and third-order trigeminal neurones and are also present in the migraine generators, including the dorsal raphe nucleus, nucleus raphe magnus, locus coeruleus and periaqueductal grey matter. Glutamate receptors are important in cortical spreading depression, which may be the electrophysiological correlate of migraine aura

A nemi hormonok és neuroszteroidok neuroprotektív szerepe: in vivo és in vitro vizsgálatok = Neuroprotective effects of gonadal hormones and neurosteroids: in vivo and in vitro studies

A jelen pályázat keretében elvégzett vizsgálatok célja azon sejt és molekuláris szintű mechanizmusok tanulmányozása volt, melyek az öregedésből ill. az agyi sérülésekből adódó morfológiai és funkcionális károsodások enyhítését lehetővé teszik. Különböző állatmodelleken a női nemi hormon (ösztrogén) ill. az egyik neuroszteroid, dehydroepiandoszteron (DHEA) hatását tanulmányoztuk az idegi sérüléseket követő reakciókra. Legfontosabb megállapításaink: A patkány szaglógumó kísérletes deafferentációját követően kialakuló reaktív asztrogliózist az ösztrogén és a DHEA egyaránt csökkenti. Aromatáz gátló fadrozol segítségével igazoltuk, hogy a protektív hatás kialakulásáért nem maga a neuroszteroid, hanem az abból lokálisan szintetizálódó 17β-ösztadiol a felelős. Patkány agykéregben hideg lézióval előidézett sérülés mértékét dehydroepiandoszteron szulfát (DHEAS) kezelésével csökkenteni lehet. Figyelemreméltó, hogy ilyen körülmények között a neuroszteroid protektív hatása kifejezettebb, ha azt a sérülést követően alkalmazzuk. BrdU-val történő jelöléssel igazoltuk, hogy a patkány szaglógumójában az ösztrogén régió-specifikus módon hat az agyterületen folyó neurogenezisre, az újonnan integrálódó interneuronok túlélésére. | In the present project we studied the process of neurodegeneration occurring during normal ageing or induced by injury. By using different animal models we have studied the effects of estrogen and the neurosteroid dehydroepiandrosterone (DHEA) on the neuronal and glial reactions following neuronal injury. Our aim was to identify those cellular and molecular mechanisms, which were responsible for the neuroprotective effects of these steroids. In deafferentated olfactory bulb of adult rats we have demonstrated that DHEA attenuates the glial reaction to denervation and may regulate glial plasticity in the olfactory glomeruli. With the use of aromatase inhibitor fadrozole we have provided evidences that these effects are likely to be mediated by the local conversion of DHEA to 17 β-estradiol. In a focal cortical cold lesion model we have shown that the size of injury can be decreased by dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS). Our observations clearly show that DHEAS is neuroprotective both in pre- and post-traumatic administration and these results suggest that it may be of substantial therapeutic benefit for the treatment of traumatic injury. By using the mitotic marker BrdU we have found that cells destined to the glomerular and granule cell layers react in the same way to chronic estrogen treatment, and the effect of 17 β-estradiol on the neurogenesis and neuron survival is region specific within the adult olfactory bulb

Sejt-autonóm és nem sejt-autonóm tényezők tanulmányozása a motoros idegsejtek degenerációja során = Study of the role of cell-autonomous and non cell-autonomous processes in the degeneration of motor neurons

Kísérleteink során a mozgató idegsejtek kalcium-kötő fehérje tartalmával jellemzett "sejt-autonóm" tulajdonsága és a környéki mikrogliális reakció mértékével jelzett "nem sejt-autonóm" sajátságok akut és krónikus stressz helyzetben kimutatható összefüggéseit vizsgáltuk. Akut sérülést előidéző modellen igazoltuk, hogy a természetesen különböző kalcium-kötő fehérje tartalmú mozgató idegsejtek kalcium-kötő fehérje tartalma és ellenálló képessége között korreláció áll fenn. Továbblépve, az idegsejtek egyfajta kalcium-kötő fehérje tartalmát (parvalbumin) génsebészeti módszerrel megemelve kimutattuk, hogy ezzel a beavatkozással a sejtek korlátozottan megnövelt ellenálló képességgel ruházhatók fel. Génsebészeti úton előidézett krónikus stressz alkalmazásával igazoltuk, hogy az ilyen jellegű ellenálló képesség növelés hatékonysága, kapacitása véges. Ezen kísérletek során derült fény arra, hogy az idegsejtek károsodásához, és pusztulásához a mozgató idegsejtek környéki mikroglia sejtjei aktívan hozzájárulnak, s igazoltuk, hogy a (mozgató) idegsejtek sérüléssel szembeni hatékony védelmének kidolgozásához a mikroglia sejteket is "kezelni" kell. Ezt, az állatkísérletekkel megfelelően alátámasztott stratégiát klinikai gyakorlatban is (csontvelő átültetéssel) kipróbáltuk. Bár az eljárásnak szignifikáns terápiás hatása nem volt, megmutattuk, hogy ezzel a beavatkozással a donor eredetű sejtek a sérülés helyére vándorolnak, melyek így felhasználhatók trofikus faktorok célzott bejuttatásához. | In our study, the interaction between the cell-autonomous properties (characterized by intracellular calcium buffering capacity) and non cell-autonomous properties (characterized by local microglial activation) of motor neurons has been examined experimentally in acute and chronic stress conditions. During acute lesion, evoked by nerve transection, the correlation between the naturally occurring elevated calcium binding protein capacity and increased resistance of motor neurons against injury has been demonstrated. Next, using transgenic technology, it has been proved that by this way though limited, but increased resistance could be transferred to motor neurons, by increasing their parvalbumin content. During these experiments it became also evident that, in certain stress conditions, the neighboring microglial cells could actively contribute to the destruction of motor neurons, thus, to develop an efficient protection against their injury, microglial cells has to be "treated", as well. This strategy, supported by firm experimental data from animal studies, has been tested clinically through bone marrow transplantation in (voluntary) patients with motor neuron disease. Although this intervention did not yield significant therapeutic benefit, it could be demonstrated that a certain population of cells of donor origin migrate to the site of injury, thus might be used as vehicles for targeted delivery of trophic factors to the lesion