Decision support system for finding patient-relevant clinical trials at Antoni van Leeuwenhoek

Het Antoni van Leeuwenhoek is een innovatieve oncologische zorginstelling. De prioriteit is om de beste zorg voor de patiënt te leveren. Klinische studies zijn een belangrijk middel om de zorg te verbeteren. Het Antoni van Leeuwenhoek ziet daarom onderzoek als een belangrijk onderdeel van hun missie. Om deel te kunnen nemen aan een klinische studie dienen de kenmerken van de patiënt, zoals bijvoorbeeld de diagnose, overeen te komen met de criteria van de klinische studies. In het Antoni van Leeuwenhoek lopen per jaar gemiddeld 450 klinische studies. Door het veelvoud aan klinische studies is het voor de behandelaar een uitdaging om geschikte klinische studies voor een patiënt te vinden. Het project heeft als doel om de inclusie van patiënten in klinische studies te verhogen met beslissingsondersteuning in het EPD. Als resultaat is afgesproken om een prototype te ontwikkelen met de hoofd-hals tumorwerkgroep. Het prototype moet het mogelijk maken om in het EPD geschikte klinische studies bij een patiënt te vinden. Tijdens dit project lag de focus op de klinische studies die relevant zijn voor de hoofd-hals tumorwerkgroep, maar het prototype is ook ontworpen met het oog op schaalbaarheid naar andere tumorwerkgroepen. Vanuit de tumorwerkgroep, de informatiebeveiliging, de wetgeving van de medische software en architectuurprincipes zijn de eisen voor het prototype aangedragen. Om tot een oplossing te komen is de huidige situatie beschouwd. Hierbij is gekeken naar context van klinische studies in de zorginstelling en bestaande beslissingsondersteuningssystemen die gebruikt kunnen worden. Tenslotte is een informatieanalyse uitgevoerd op de criteria van de hoofd-hals klinische studies en welke informatie gestructureerd of gecodeerd in het EPD voorkomt. De resultaten van de analyse zijn meegenomen als input in de gemaakte ontwerpkeuzes. Met als resultaat een interne webapplicatie als prototype. De informatie van de klinische studies worden dagelijks verkregen via een indirecte koppeling met het interne informatiesysteem voor klinische studies. Bij de klinische studies kunnen de studiecriteria in een gespecificeerd formaat worden ingevoerd. De patiëntgegevens worden verstuurd vanuit het EPD in hetzelfde gespecificeerde formaat. De beslissingsondersteuning is aan te roepen vanuit het EPD, waarna de geschikte klinische studies aan de gebruiker worden gepresenteerd. Om een match te maken tussen de patiëntgegevens en de studiecriteria wordt gebruik gemaakt van de hiërarchische structuur van SNOMED. De web integratie in het EPD maakt het mogelijk om de onderbouwingen te bekijken. De bruikbaarheid van het prototype is getoetst met artsen van de tumorwerkgroep. Ook is gekeken naar de gebruiksvriendelijkheid in het invoeren van de criteria van de klinische studies. Uit deze verificaties zijn extra gebruikerseisen gekomen waarmee het prototype is verbeterd. Om in de toekomst tot een validatie te komen dienen eerst de belangrijkste hoofd-hals klinische studies te worden ingevoerd. Vervolgens kan de integratie in het EPD verbeterd worden. Dit kan binnenin de formulieren in het zorgpad waar inclusie van belang is: de eerste afspraak, het MDO en de follow-up. Het prototype is flexibel ontworpen waardoor gaandeweg meer gegevens vanuit het EPD verstuurd kunnen worden. Het prototype kan zonder veel aanpassingen opgeschaald worden naar de andere tumorwerkgroepen. Het ontwerp kan ook hergebruikt worden voor andere beslissingsondersteuningsinitiatieven. Als bijkomend effect worden de voordelen van het standaardiseren en het coderen van patiëntgegevens inzichtelijk voor de tumorwerkgroep

RNF43 truncations trap CK1 to drive niche-independent self-renewal in cancer

Wnt/β-catenin signaling is a primary pathway for stem cell maintenance during tissue renewal and a frequent target for mutations in cancer. Impaired Wnt receptor endocytosis due to loss of the ubiquitin ligase RNF43 gives rise to Wnt-hypersensitive tumors that are susceptible to anti-Wnt-based therapy. Contrary to this paradigm, we identify a class of RNF43 truncating cancer mutations that induce β-catenin-mediated transcription, despite exhibiting retained Wnt receptor downregulation. These mutations interfere with a ubiquitin-independent suppressor role of the RNF43 cytosolic tail that involves Casein kinase 1 (CK1) binding and phosphorylation. Mechanistically, truncated RNF43 variants trap CK1 at the plasma membrane, thereby preventing β-catenin turnover and propelling ligand-independent target gene transcription. Gene editing of human colon stem cells shows that RNF43 truncations cooperate with p53 loss to drive a niche-independent program for self-renewal and proliferation. Moreover, these RNF43 variants confer decreased sensitivity to anti-Wnt-based therapy. Our data demonstrate the relevance of studying patient-derived mutations for understanding disease mechanisms and improved applications of precision medicine

Assessment of blind predictions of the clinical significance of BRCA1 and BRCA2 variants.

Testing for variation in BRCA1 and BRCA2 (commonly referred to as BRCA1/2), has emerged as a standard clinical practice and is helping countless women better understand and manage their heritable risk of breast and ovarian cancer. Yet the increased rate of BRCA1/2 testing has led to an increasing number of Variants of Uncertain Significance (VUS), and the rate of VUS discovery currently outpaces the rate of clinical variant interpretation. Computational prediction is a key component of the variant interpretation pipeline. In the CAGI5 ENIGMA Challenge, six prediction teams submitted predictions on 326 newly-interpreted variants from the ENIGMA Consortium. By evaluating these predictions against the new interpretations, we have gained a number of insights on the state of the art of variant prediction and specific steps to further advance this state of the art

Assessment of blind predictions of the clinical significance of BRCA1 and BRCA2 variants

Testing for variation in BRCA1 and BRCA2 (commonly referred to as BRCA1/2), has emerged as a standard clinical practice and is helping countless women better understand and manage their heritable risk of breast and ovarian cancer. Yet the increased rate of BRCA1/2 testing has led to an increasing number of Variants of Uncertain Significance (VUS), and the rate of VUS discovery currently outpaces the rate of clinical variant interpretation. Computational prediction is a key component of the variant interpretation pipeline. In the CAGI5 ENIGMA Challenge, six prediction teams submitted predictions on 326 newly-interpreted variants from the ENIGMA Consortium. By evaluating these predictions against the new interpretations, we have gained a number of insights on the state of the art of variant prediction and specific steps to further advance this state of the art

CAGI, the Critical Assessment of Genome Interpretation, establishes progress and prospects for computational genetic variant interpretation methods

BackgroundThe Critical Assessment of Genome Interpretation (CAGI) aims to advance the state-of-the-art for computational prediction of genetic variant impact, particularly where relevant to disease. The five complete editions of the CAGI community experiment comprised 50 challenges, in which participants made blind predictions of phenotypes from genetic data, and these were evaluated by independent assessors.ResultsPerformance was particularly strong for clinical pathogenic variants, including some difficult-to-diagnose cases, and extends to interpretation of cancer-related variants. Missense variant interpretation methods were able to estimate biochemical effects with increasing accuracy. Assessment of methods for regulatory variants and complex trait disease risk was less definitive and indicates performance potentially suitable for auxiliary use in the clinic.ConclusionsResults show that while current methods are imperfect, they have major utility for research and clinical applications. Emerging methods and increasingly large, robust datasets for training and assessment promise further progress ahead