Prognostic Impact of Paraneoplastic Cushing’s Syndrome in Small-Cell Lung Cancer

Introduction:Paraneoplastic Cushing’s syndrome (CushingPS) in small-cell lung cancer is rare but severe.Methods:We studied 383 patients with small-cell lung cancer diagnosed between 1998 and 2012. Among them, 23 patients had CushingPS, 56 had other paraneoplastic syndrome (OtherPS), and 304 had no paraneoplastic syndrome (NoPS).Results:After comparison of the three groups, we observed that CushingPS patients had more extensive disease: 82.6% versus 67.8% versus 53.3% (p = 0.005), respectively, with more than two metastatic sites: 63.2% versus 15.8% and 24.1% (p ⩽ 0.001), a higher World Health Organization performance status (2–4): 73.9% versus 57.1% versus 43.7% (p = 0.006), greater weight loss (≥10%): 47.8% versus 33.9% versus 16.4% (p ⩽ 0.001), reduced objective response to first-line treatment: 47.6% versus 74.1% versus 71.1% (p = 0.04), and poorer sensitivity to first-line treatment: 19% versus 38.9% versus 48.6% (p = 0.01). NoPS patients, with World Health Organization performance status of 3–4, had extensive disease at diagnosis, with response, sensitivity to first-line treatment, and survival similar to the CushingPS group. At relapse, the CushingPS group had no objective response to second-line treatment versus 25% versus 42.8% in OtherPS and NoPS groups, respectively (p = 0.005). The median survival of CushingPS patients was 6.6 months versus 9.2 months for OtherPS and 13.1 months for NoPS patients (p ⩽ 0.001). CushingPS is a prognostic factor of death (hazard ratio, 2.31; p ⩽ 0.001).Conclusion:CushingPS is the worst form of the paraneoplastic syndromes with particularly extensive tumors. Reduced objective response and sensitivity to first-line treatment and no response to second-line treatment suggest starting palliative care early at first line and exclusively at relapse

Gene expression profiling of human adrenocortical tumors using complementary deoxyribonucleic Acid microarrays identifies several candidate genes as markers of malignancy.

International audienceThe aim of this study was to identify predictor sets of genes whose over- or underexpression in human sporadic adrenocortical tumors would help to identify malignant vs. benign tumors and to predict postsurgical metastatic recurrence. For this, we analyzed the expression of 230 candidate genes using cDNA microarrays in a series of 57 well-characterized human sporadic adrenocortical tumors (33 adenomas and 24 carcinomas). We identified two clusters of genes (the IGF-II cluster containing eight genes, including IGF-II, and the steroidogenesis cluster containing six genes encoding steroidogenic enzymes plus eight other genes) whose combined levels of expression appeared to be good predictors of malignancy. This predictive value was as strong as that of the pathological score of Weiss. The analysis of the population of carcinomas (13 tumors) for genes whose expression would be strongly different between recurring and nonrecurring tumors allowed identification of 14 genes meeting these criteria. Among these genes, there are probably new markers of tumor evolution that will deserve additional validation on a larger scale. Taken together, these results show that the parallel analysis of the expression levels of a selected group of genes on microgram quantities of tumor RNA (a quantity that can be obtained from fine needle aspirations) appears as a complementary method to histopathology for the diagnosis and prognosis of evolution of adrenocortical carcinomas

Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson’s syndrome):systematic review and expert consensus recommendations

Corticotroph tumor progression (CTP) leading to Nelson's syndrome (NS) is a severe and difficult-to-treat complication subsequent to bilateral adrenalectomy (BADX) for Cushing's disease. Its characteristics are not well described, and consensus recommendations for diagnosis and treatment are missing

Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study

BACKGROUND Adjuvant treatment with mitotane is commonly used after resection of adrenocortical carcinoma; however, treatment remains controversial, particularly if risk of recurrence is not high. We aimed to assess the efficacy and safety of adjuvant mitotane compared with surveillance alone following complete tumour resection in patients with adrenocortical carcinoma considered to be at low to intermediate risk of recurrence. METHODS ADIUVO was a multicentre, open-label, parallel, randomised, phase 3 trial done in 23 centres across seven countries. Patients aged 18 years or older with adrenocortical carcinoma and low to intermediate risk of recurrence (R0, stage I-III, and Ki67 ≤10%) were randomly assigned to adjuvant oral mitotane two or three times daily (the dose was adjusted by the local investigator with the target of reaching and maintaining plasma mitotane concentrations of 14-20 mg/L) for 2 years or surveillance alone. All consecutive patients at 14 study centres fulfilling the eligibility criteria of the ADIUVO trial who refused randomisation and agreed on data collection via the European Network for the Study of Adrenal Tumors adrenocortical carcinoma registry were included prospectively in the ADIUVO Observational study. The primary endpoint was recurrence-free survival, defined as the time from randomisation to the first radiological evidence of recurrence or death from any cause (whichever occurred first), assessed in all randomly assigned patients by intention to treat. Overall survival, defined as time from the date of randomisation to the date of death from any cause, was a secondary endpoint analysed by intention to treat in all randomly assigned patients. Safety was assessed in all patients who adhered to the assigned regimen, which was defined by taking at least one tablet of mitotane in the mitotane group and no mitotane at all in the surveillance group. The ADIUVO trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT00777244, and is now complete. FINDINGS Between Oct 23, 2008, and Dec 27, 2018, 45 patients were randomly assigned to mitotane and 46 to surveillance alone. Because the study was discontinued prematurely, 5-year recurrence-free and overall survival are reported instead of recurrence-free and overall survival as defined in the protocol. 5-year recurrence-free survival was 79% (95% CI 67-94) in the mitotane group and 75% (63-90) in the surveillance group (hazard ratio 0·74 [95% CI 0·30-1·85]). Two people in the mitotane group and five people in the surveillance group died, and 5-year overall survival was not significantly different (95% [95% CI 89-100] in the mitotane group and 86% [74-100] in the surveillance group). All 42 patients who received mitotane had adverse events, and eight (19%) discontinued treatment. There were no grade 4 adverse events or treatment-related deaths. INTERPRETATION Adjuvant mitotane might not be indicated in patients with low-grade, localised adrenocortical carcinoma considering the relatively good prognosis of these patients, and no significant improvement in recurrence-free survival and treatment-associated toxicity in the mitotane group. However, the study was discontinued prematurely due to slow recruitment and cannot rule out an efficacy of treatment. FUNDING AIFA, ENSAT Cancer Health F2-2010-259735 programme, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Cancer Research UK, and the French Ministry of Health

Récidive des adénomes hypophysaires gonadotropes (analyse rétrospective)

A travers cette étude rétrospective concernant 49 patients opérés entre 1988 et 1997 de macro-adénomes hypophysaires gonadotropes au CHU de Grenoble, nous avons pu analyser l évolution à long terme de cette pathologie après l intervention, sur les plans clinique, ophtalmologique, biologique et tumoral. Cette période d étude a d abord été choisie pour pouvoir participer au PHRC national mené par le Pr TROUILLAS, qui vise à déterminer des facteurs histologiques de récidives de ces tumeurs. Elle a également été choisie pour avoir suffisamment de recul sur l évolution à long terme de ces patients après la chirurgie. Nous avons ainsi pu étudier, dans une première partie, l évolution ophtalmologique et hormonale de ces patients, à distance de la chirurgie. Les résultats de cette analyse sont tout à fait satisfaisants. D une part, l atteinte visuelle est nettement améliorée dans la majorité des cas par le geste chirurgical. Cette amélioration est constatée essentiellement dans les 3 mois après la chirurgie. L évolution du champ visuel est également très satisfaisante. En ce qui concerne les atteintes hormonales présentes en période pré-opératoire, elles sont également bien améliorées à la suite de l intervention. Nous avons ensuite étudié à long terme l évolution de ces patients sur le plan tumoral. 69% d entre eux présentent un reliquat après l intervention. Plusieurs études ont pu montrer que le principal facteur de risque de récidive tumorale était la présence d un reliquat post-opératoire. Hélas, dans notre groupe, les effectifs de patients étaient trop faibles pour pouvoir appuyer cette hypothèse. En ce qui concerne le groupe global de nos patients, la fréquence de récidive est de 50%. Ce taux se révèle être plus élevé que celui retrouvé dans les autres études, mais ce résultat doit être interprété avec précaution. En effet, le taux de récidive dépend du recours ou non à une radiothérapie immédiate après la chirurgie, ce qui n était pas le cas dans notre groupe étudié, contrairement à certaines études.Le délai d apparition d une récidive après la chirurgie a pu être évalué jusqu à 10 ans après la première chirurgie. Le délai moyen d apparition d une récidive est de 5.2 ans après la chirurgie. Les récidives apparaissent entre 1 et 10 ans après la chirurgie. Cette donnée reste difficile à comparer avec les autres études. L autre principal objectif de notre étude est d évaluer la prise en charge effectuée à long terme chez ce groupe de patients, et en particulier le suivi morphologique par IRM. Il apparaît que 34,7% d entre eux ont été perdus de vue tout de suite ou dans les deux années après le traitement chirurgical. Mais ceci ne reflète pas la prise en charge réelle effectuée. En effet, il est probable que ces patients perdus de vue par le CHU soient suivis par la suite par un endocrinologue de ville ou par des équipes médicales d autres centres hospitaliers. Parmi les patients non perdus de vue, la moyenne de durée de suivi post-opératoire par IRM hypophysaire est de 9,8 ans, ce qui semble très satisfaisant par rapport aux autres études. Si nous regardons plus en détail ce suivi, il se trouve que seulement 53% d entre eux ont bénéficié d une IRM dans l année qui suit l intervention. Par contre, le suivi ultérieur reste régulier et soutenu jusqu à la sixième année post-opératoire. Au vu de ces premiers résultats, il ressort que le traitement chirurgical a une efficacité importante et rapide sur l atteinte visuelle et sur l atteinte hormonale. En ce qui concerne l évolution à long terme, le risque de récidive est très étalé dans le temps. Le suivi régulier par IRM se justifie donc plusieurs années après la chirurgie. D ailleurs, dans notre étude, celui-ci a peut être été insuffisant.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Procédure informatisée de soins des pathologies de la thyroïde

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Insuffisance hypophysaire et grossesse (induction de l'ovulation et suivi multicentrique de 21 grossesses chez 14 patientes)

L objectif de notre étude était de déterminer si une grossesse est envisageable sans risques chez les patientes qui présentent une insuffisance hypophysaire. Cette situation, rare, est peu étudiée dans la littérature, ce qui entretient les réticences. Le protocole : Notre étude multicentrique, descriptive, prospective et rétrospective, concerne 21 grossesses chez 14 patientes insuffisantes hypophysaires sélectionnées dans trois services d Endocrinologie et de Médecine de la reproduction des Centres Hospitaliers Universitaires de Grenoble, Kremlin-Bicêtre et Toulouse. Les matériels et méthodes : 14 patientes âgées en moyenne de 32.5 ans [27-41], présentant un déficit gonadotrope associé à un autre déficit hypophysaire et adressées en Médecine de la reproduction pour un désir d enfant ont été sélectionnées. Les données cliniques, biologiques, thérapeutiques, ainsi que les paramètres de suivi ont été recueillis dans le dossier médical et l issue de la grossesse étudiée. Le critère principal de jugement était l issue de la grossesse. Les critères secondaires étaient les résultats des traitements inducteurs de l ovulation, l équilibre des traitements substitutifs pendant la grossesse, la survenue de complications pendant la grossesse ou l accouchement, les mensurations et la santé des nouveau-nés. Les résultats : 93 % des patientes ont mené à terme une grossesse. Les 21 grossesses débutées ont abouti à 17 naissances vivantes (une grossesse gémellaire et 5 fausses-couches). Les résultats de l induction de l ovulation par gonadotrophines étaient satisfaisants, avec un taux d ovulation et de grossesse par stimulation, respectivement de 95 % et 56 %. Le soutien de la phase lutéale était de meilleure qualité avec de l hCG, plutôt que de la progestérone seule. Le déroulement des grossesses a été marqué par deux complications seulement (un oligo-amnios et une pré-éclampsie), mais aucun épisode de décompensation hypophysaire. Les posologies des hormones thyroïdiennes ont dû être majorées. Les autres substitutions étaient adaptées à la clinique avec un protocole d Hydrocortisone intra-veineux pour l accouchement. 62.5 % des patientes ont accouché par voie basse. Les 17 nouveau-nés étaient en bonne santé, ils mesuraient en moyenne 50 cm [45-52] et pesaient 3234 g [2080-4250] à la naissance, deux étaient hypotrophes. Conclusion : La grossesse chez une patiente insuffisante hypophysaire peut-être envisagée sans risque. Elle demandera la coopération des endocrinologues, des médecins de la reproduction et des gynécologues-obstétriciens pour assurer un aboutissement heureux.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Aberrant GPCR expression is a sufficient genetic event to trigger adrenocortical tumorigenesis.

International audienceAberrant expression of G protein-coupled receptors (GPCR) in the adrenal cortex is observed in some cases of ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasias and adenomas associated with Cushing syndrome (CS). Although there is clinical evidence for the implication of these receptors in abnormal regulation of cortisol secretion, whether this aberrant expression also directly causes the development of a benign adrenocortical tumor is an open question. Cell transplantation provides a way to study genes that may be important in human tumor development. The system we developed uses genetically modified adrenocortical cells transplanted into adrenalectomized immunodeficient mice, which form a functional tissue structure. We observed that enforcing expression of the gastric inhibitory polypeptide (GIP) receptor or the luteinizing hormone (LH) receptor genes (taken as canonical examples of aberrantly expressed GPCRs) in adrenocortical cells resulted in the formation of hyperplastic tissues and the development of Cushing syndrome features in transplanted mice

Aberrant expression of human luteinizing hormone receptor by adrenocortical cells is sufficient to provoke both hyperplasia and Cushing's syndrome features.

International audienceCONTEXT: Aberrant expression of LH/human chorionic gonadotropin (hCG) receptor has been suggested in several cases of bilateral macronodular adrenal hyperplasia with Cushing's syndrome. The cortisol production is then directly controlled by endogenous secretion of LH/hCG. However, the direct involvement of this aberrant LH/hCG receptor expression in the development of the hyperplasia has not been demonstrated. Moreover in most cases, whenever investigated, the aberrant expression of LH/hCG receptor has been associated with the ectopic expression of other G protein-coupled receptors such as gastric inhibitory polypeptide, serotonin, or vasopressin receptors. OBJECTIVE: The aim of this study was to explore the action of LH/hCG receptor on the development of adrenal hyperplasia. RESULTS: The ectopic expression of this single nonmutated gene transduced into bovine adrenocortical cells was sufficient to induce not only the aberrant cortisol secretion but also hyperproliferation and benign transformation. The cells were transplanted beneath the kidney capsule of adrenalectomized immunodeficient mice. Only the cells expressing the LH/hCG receptor gene formed an enlarged tissue with a high proliferation rate. The tissue expressing LH/hCG receptor was responsible for elevated plasma cortisol and decreased plasma ACTH levels in transplanted mice. These animals displayed physiological changes similar to those of patients with Cushing's syndrome, including muscle atrophy, thin skin, spleen atrophy, and hyperglycemia. CONCLUSIONS: These results demonstrate that a single genetic event such as the inappropriate expression of the nonmutated LH/hCG receptor gene is sufficient to initiate the phenotypic changes that cause the development of a benign adrenocortical tumor