Reply to Beata Stawarska

Reply to Stawarska's review in this issue. Peer review process: Editorial revie

Discovery of two new bright magnetic B stars: i Car and Atlas

The BRITE (BRIght Target Explorer) constellation of nano-satellites performs seismology of bright stars via high precision photometry. In this context, we initiated a high resolution, high signal-to-noise, high sensitivity, spectropolarimetric survey of all stars brighter than V=4. The goal of this survey is to detect new bright magnetic stars and provide prime targets for both detailed magnetic studies and asteroseismology with BRITE. Circularly polarised spectra were acquired with Narval at TBL (France) and HarpsPol at ESO in La Silla (Chile). We discovered two new magnetic B stars: the B3V star i Car and the B8V component of the binary star Atlas. Each star was observed twice to confirm the magnetic detections and check for variability. These bright magnetic B stars are prime targets for asteroseismology and for flux-demanding techniques, such as interferometry.Comment: accepted in MNRAS Letters, 5 pages, 3 figure

Pohjavedenpinnan nostoon soveltuvien viljeltyjen turvepeltojen kartoittaminen kasvihuonekaasupäästöjen vähentämiseksi

More than half of the greenhouse gas (GHG) emissions of croplands originate from the oxic layer of cultivated peatlands due to drainage and agricultural practices, although only 10% of croplands in Finland are located on organic soils. One of the most effective ways of mitigating GHG emissions is to the raise water table level (WTL) in drained peatlands leading to waterlogged conditions of peat layer and turning them closer to their natural state and GHG emissions sinks. The main objective of this study was to develop a method for mapping and locating agricultural fields that are suitable for rewetting or for cultivation with raised WTL using controlled drainage. Additionally, this study aimed to develop tools to implement the Medium-term Climate Change Plan of the government for 2030. The purpose was that the methods and results of this study can be utilized in further actions, therefore, they were aggregated into suitable datasets. The region of Pohjois-Pohjanmaa (65˚N, 26˚E) was selected for the study area due to its high occurrence of deep layered peatlands. Fields in extensive cultivation and feed production were considered as best available for rewetting. The analysis was mainly done with spatial software QGIS Desktop 3.4.4 with GRASS 7.4.4. First, field parcels containing deep layered peat and desired cultivation type were identified, resulting in approx. an area of 2.3% extensive cultivation and 25% feed production from field parcels partly or totally on deep layered peat in the region of Pohjois-Pohjanmaa. Rewetting these areas would lead to an estimated reduction of 0.44 Mt CO2 eq. annually. After this, areas suitable for rewetting on the basis of weather conditions were identified. Yearly difference between precipitation and potential evaporation (mm) in 2017 produced the same results as in the first part of this study about possible rewetting areas, but a noticeable drop was observed when analyzing on the basis of the weather in 2018. This raised uncertainty, and more accurate results would be achieved by using weather data from a longer period of time. For topographical analysis, two example catchments were selected and Digital Elevation Model (DEM), Depth to Water (DTW) and Topographical Wetness Index (TWI) were implemented for estimating water movements in soil and wetness of soil due to terrain elevations. Lastly, the feasibility of hydrological modelling for this type of study was discussed. As a summary, the results showed that the method developed can be implemented for any other areas too and could be utilized by e.g. in land use planning by policymakers.Yli puolet viljelymaiden kasvihuonekaasupäästöistä muodostuu turvepeltojen hapettuneesta pintakerroksesta, vaikka vain 10% Suomen viljelymaista on orgaanisella maaperällä. Yksi tehokas keino vähentää kasvihuonekaasupäästöjä kuivatuilta viljelymailta on nostaa pohjaveden pintaa, mikä tekee maan turvekerroksesta vettyneen. Näin turvemaa muuttuu luonnontilaisemmaksi ja myös kasvihuonekaasupäästöjen nieluksi. Työn tavoitteena oli kehittää menetelmä paikantamaan maatalouspeltoja, joilla voitaisiin nostaa pohjavedenpintaa eli jotka soveltuvat vettämiseen tai kosteikkoviljelyyn säätösalaojituksella. Tarkoituksena oli myös osaltaan edistää Valtioneuvoston esittämiä keskipitkän aikavälin ilmastopolitiikan kasvihuonekaasujen päästövähennystavoitteita vuoteen 2030. Tarkoituksena oli tutkimuksen menetelmien ja tuloksien hyödyntäminen tulevaisuudessa, joten ne koottiin yhteen käyttökelpoiseksi aineistoksi. Tutkimusalueeksi valittiin Pohjois-Pohjanmaa (65˚N, 26˚E) paksuturpeisten peltojen runsaan esiintymisen vuoksi. Analyysi toteutettiin pääosin QGIS Desktop 3.4.4 with GRASS 7.4.4 paikkatieto-ohjelmistolla. Ensimmäiseksi tunnistettiin laajaperäisen viljelyn peltoja ja tuotantonurmialueita sisältävät peltolohkot, jotka esiintyvät osittain tai kokonaan paksuturpeisella maalla. Tulokset osoittivat, että näistä peltolohkoista noin 2,3 % oli laajaperäisen viljelyn peltoja ja noin 25 % tuotantonurmea. Näiden alueiden vettäminen vähentäisi arviolta 0,44 Mt CO2 ekv. vuosittain. Tämän jälkeen määritettiin alueet, jotka soveltuvat vettämiseen sadannan ja haihdunnan eron perusteella. Vuoden 2017 sääaineiston analysointi tuotti samat tulokset kuin edellä, mutta huomattava pudotus havaittiin mahdollisissa vettämiseen soveltuvissa alueissa vuoden 2018 sääolosuhteiden perusteella. Tämä herätti epävarmuutta ja tarkempiin tuloksiin vaadittaisiin säätietoa pidemmältä ajalta. Kahdelta valuma-alueelta arvioitiin maaperän veden virtauksia sekä maan märkyyttä käyttäen korkeusmallia (DEM), maanpinnan etäisyyttä pohjavedenpintaan (DTW) ja topografista kosteusindeksiä (TWI). Lopuksi pohdittiin hydrologisen mallinnuksen mahdollisuuksia tämän tyyppisessä tutkimuksessa. Tulokset osoittivat menetelmän hyödyntämismahdollisuudet myös muille alueille sekä esimerkiksi maankäytön suunnitteluun

ANDROGEN SIGNALING AXIS AS DRUG TARGET IN CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: Preclinical development of novel treatments and models

Abstract: Prostate cancer is a major global challenge due to the increasing number of aging population and frequency of diagnosis. Already in 1941, Huggins and Hodges showed that metastatic prostate cancer is responsive to androgens. This important observation has led to new therapies, androgen-deprivation therapy being the standard of care for men with metastatic disease. During the past decade new treatments have been primarily targeted to the androgen signaling axis either by 1) inhibition of androgen production in the adrenal glands and in the cancerous tissue, or 2) blocking the binding of androgens to androgen receptor (AR) in cells and inhibiting AR nuclear translocation. Despite this remarkable progress, the disease is still incurable and there is urgent need for better, more effective treatment strategies. This study is a part of the nonclinical development and characterization of novel therapies for castration-resistant prostate cancer (CRPC). Darolutamide (ODM-201), currently being in phase III studies, is a structurally different, novel, oral, high-affinity second-generation AR antagonist, which showed a minimal blood-brain barrier penetration in our nonclinical models, and therefore it may have a better safety profile compared to other second-generation antiandrogens. Based on our in vitro studies, darolutamide is a very potent AR antagonist and also showed antagonism in all studied AR mutations, including the AR(F877L) mutation where the clinical reference compound, enzalutamide, showed agonism. Another investigational compound, ODM-204, is a non-steroidal, orally active inhibitor of CYP17A1 enzyme and AR antagonist. We showed that the both compounds had significant tumor growth inhibition in the CRPC xenograft models. In addition, ODM-204 demonstrated potent inhibition in CYP17A1 enzyme both in vitro in cell based assay and isolated microsomes, and in vivo in rodent and monkey efficacy models. In the nonclinical pharmacokinetic studies both compounds showed favorable profiles, therefore supporting further studies in CRPC patients. It is well known that in CRPC overexpressed AR allows multiple ligands to work as an agonist, including several steroids secreted form adrenal glands. As mice adrenal glands, in contrast to human, have not been shown to synthetize androgens, the relevance of mice xenograft models in studying CRPC has been questioned. As part of this study, we showed that mouse adrenals produce significant amounts of steroids that contribute to the ARdependent growth of CRPC xenograft tumor model. This study therefore provides novel data from nonclinical development of new drug candidates for CRPC, and translational research tools and information for further drug development.Tiivistelmä: Eturauhassyöpä on maailmanlaajuinen ongelma johtuen väestön ikääntymisestä ja lisääntyvistä diagnooseista. Jo 1941 Huggins ja Hodges osoittivat, etäpesäkkeisen eturauhassyövän olevan riippuvainen mieshormoneista eli androgeeneista. Tämä merkittävä havainto on johtanut lukuisien uusien hoitojen kehittämiseen ja androgeenien tuotannon esto on ollut levinneen taudin keskeinen hoito jo pitkään. Viimeisen vuosikymmenen aikana on hoidot ovat kehittyneet merkittävästi. Ensisijaisesti ne ovat keskittyneet 1) androgeenien tuotannon estämiseen lisämunuaisissa ja syöpäkudoksessa, tai 2) androgeenien sitoutumisen estämiseen androgeenireseptoreihin ja rajoittamaan reseptorien kulkeutumista tumaan. Uusista lääkkeistä huolimatta, sairaus on yhä parantumaton ja uusia tehokkaampia hoitomuotoja tarvitaan. Tämä tutkimus on osa uusien hoitojen prekliinistä kehitystä kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään. Jo Faasi III kliinisiin tutkimuksiin edennyt darolutamide (ODM-201) on uudenlainen, suun kautta otettava korkea-affiniteettinen toisen polven antiandrogeeni, joka ei prekliinisissä malleissa ole läpäissyt veri-aivoestettä ja siksi se saattaa olla muita toisen polven antiandrogeenejä turvallisempi. In vitro tulostemme perusteella darolutamide on tehokas AR-antagonisti kaikissa tutkimissamme AR mutaatioissa, myös AR(F877L) mutaatiossa, jossa kliininen vertailuyhdiste entsalutamidi osoitti agonismia. ODM-204 on uusi kokeellinen, ei-steroidaalinen, oraalinen lääkeaine, joka estää CYP17A1-entsyymiä ja toimii AR-antagonistina. Tutkimuksissamme molemmilla yhdisteillä havaittiin merkittävää tuumorin kasvun estoa kastraatioresistentin eturauhassyövän eläinmalleissa. Lisäksi ODM- 204 osoitti tehokasta CYP17A1-entsyymin toiminnan estoa sekä in vitro solu-mallissa, että eristetyissä mikrosomifraktioissa, ja in vivo tehomalleissa jyrsijöissä ja apinassa. Yhdisteiden lupaavat prekliiniset farmakokineettiset tulokset tukivat jatkotutkimusten tekemistä kastraatioresistenttiä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Kastraatioresistentissä eturauhassyövässä AR:n määrä kasvaa ja se voi aktivoitua useiden erilaisten yhdisteiden, mukaan lukien lisämunuaisessa tuotettujen steroidihormonien avulla. Ksenograftimallien soveltuvuus kyseisen syövän tutkimukseen onkin kyseenalaistettu, koska toisin kuin ihmisellä, hiiren lisämunuaisen ei ole osoitettu tuottavan androgeeneja. Kuitenkin osana tutkimustamme osoitimme hiiren lisämunuaisen tuottavan merkittäviä määriä steroidihormoneja, jotka edistävät eläinmallissa syövän kasvua. Tämä tutkimus tarjoaa uutta tietoa kastraatioresistentistä eturauhassyövästä ja sen hoitoon kehitettävistä lääkkeistä, sekä uusia prekliinisiä työkaluja lääkekehityksen tueksi