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Untersuchung der Dopaminrezeptor- sowie Hypocretin-Gen-Polymorphismen bei Parkinsin-Patienten mit "Schlafattacken"
Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung unklarer Ătiologie. Das IPS wird klinisch durch die ÂKardinalsymptome wie Ruhetremor, Rigor sowie Bradykinesie gekennzeichnet. Die Ursache der selektiven Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta und der daraus folgende Verlust dopaminerger Neurone, die zum Striatum projizieren, ist unbekannt.
Schlafstörungen sowie TagesmĂŒdigkeit wurden hĂ€ufig im Zusammenhang mit dem IPS berichtet. ÂSchlafattacken bei Parkinson-Patienten unter der Therapie mit Nonergolin-Dopaminagonisten Pramipexol und Ropinirol wurden erstmals 1999 beschrieben. "Schlafattacken" werden als Episoden eines unerwarteten und ohne Vorwarnung einsetzenden Schlafes definiert. Diese Episoden können im Alltag beispielsweise wĂ€hrend des Sprechens, Essens oder Fahrens auftreten, mit einer vorausgehenden TagesmĂŒdigkeit auftreten und wenige Minuten bis Stunden andauern. Die ÂSchlafattacken bei den erstmals beschriebenen acht Patienten traten wĂ€hrend des Fahrens am Steuer eines Fahrzeugs auf und verursachten VerkehrsunfĂ€lle. SpĂ€ter wurden Studien veröffentlicht, aus denen hervorging, dass ÂSchlafattacken unter jeglichen dopaminergen Therapie auftreten können.
Obwohl seit langer Zeit bekannt ist, dass dopaminerge Medikation SchlĂ€frigkeit verursachen kann, ist die Ătiologie dieser Nebenwirkung, insbesondere der ÂSchlafattackenÂ, unbekannt. Da Nonergolin-Dopaminagonisten eine zu vernachlĂ€ssigende AffinitĂ€t zur Dopamin-D1 Rezeptor-Familie besitzt (d. h. D1 und D5 Rezeptoren), haben wir die Hypothese aufgestellt, dass dieses PhĂ€nomen insbesondere die Folge einer Aktivierung von Dopamin D2-Rezeptoren darstellt.
Daher konzentrierten wir uns in dieser Arbeit auf Untersuchung einiger Polymorphismen, aus der D2 Rezeptor-Familie (DRD2, DRD3 und DRD4) bei Parkinson-Patienten mit und ohne ÂSchlafattackenÂ. Wir untersuchten den TaqI A-Polymorphismus im D2-Dopaminrezeptor-Gen, den Msc I-Polymorphismus im D3-Dopaminrezeptor-Gen sowie den 48 bp-repeat-Polymorphismus und den tandem duplication-Polymorphismus im D4-Dopaminrezeptor-Gen.
Narkolepsie wird klinisch durch exzessive TagesmĂŒdigkeit, Kataplexie und hypnagogen Halluzinationen mit Schlafparalyse beschrieben. Diese Krankheit tritt meist im Jugendalter auf. Hypocretin (HCRT) spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Narkolepsie. Im Tiermodell wurden Mutationen im Hypocretin-System beschrieben. In neuropathologischen Studien wurde bei Narkolepsie-Patienten ein Verlust hypocretinhaltiger Zellen im lateralen Hypothalamus sowie ein nahezu 100%iger Hypocretin-mRNA-Verlust beobachtet. Ferner geht aus Studien hervor, dass HCRT-1 im Liquor meistens nicht messbar ist. Die Pathogenese der Narkolepsie scheint multifaktoriell durch genetische und Umwelt-Faktoren getriggert zu sein.
Daher stellten wir die Hypothese auf, dass das Hypocretin-System in die Pathogenese der ÂSchlafattacken bei Parkinson-Patienten involviert sein könnte und untersuchten die vorbeschriebenen Polymorphismen (-909T/C), (-22C/T), und (-20C/A) im Preprohypocretin-Gen bei Parkinson-Patienten mit und ohne ÂSchlafattackenÂ.
Die gegenwĂ€rtige Studie zeigt eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem DRD2-Allel A2 und ÂSchlafattackenÂ.
Ferner zeigen unsere Ergebnisse eine signifikante Assoziation zwischen dem (Â909T/C)-Polymorphismus und ÂSchlafattacken bei Parkinson-Patienten
Untersuchung neuroprotektiver Effekte von RadikalfÀngern in Tiermodellen des Morbus Parkinson
Im Fluorogold/6-OHDA-Ratten-Modell (FG/6-OHDA) und
dem MPTP-Maus-Modell des idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS)
sollten in der vorgelegten Studie die RadikalfÀnger
SalicylsÀure (SS), alpha-Phenyl-N-Tert-Butyl Nitron (PBN) und
TroloxÂź Methyl Ether (Trolox) auf ihre neuroprotektive Wirkung
untersucht werden. Ziel der Arbeit war es die potenziell
protektiven Effekte der Substanzen auf den striatalen
Dopamingehalt, die Dopaminumsatzrate, die Anzahl nigraler
Tyrosinhydroxylase-immunreaktiver (TH-ir) Neurone und im
FG/6-OHDA-Modell auf die Anzahl nigraler Fluorogold-positiver
(FG-p) Neurone sowie im MPTP-Modell auf die lokomotorische
AktivitÀt der MÀuse zu erfassen. Anhand der genannten Parameter
konnte nach unilateral durchgefĂŒhrter intrastriataler
In-jektion von 6-OHDA eine signifikante ipsilaterale LĂ€sion
nigraler dopaminerger Neurone mit konsekutiv signifikant
verÀnderten neurochemischen Parametern erhoben werden. SS
zeigte bis auf einen tendenziell positiven Effekt auf die
Verminderung FG-p Neurone und den striatalen Dopamingehalt
keinen schĂŒtzenden Einfluss auf die durch 6-OHDA
hervorgerufenen VerÀnderungen. Bei mit 10mg/kg KG niedrig
dosierter Langzeitbehandlung (2 Wochen pre und 4 Wochen post
laesionem; i.p.) im Vergleich zu Studien im MPTP-Modell der
Maus mit 5 - 10-facher Dosis der SS, welche einen signifikant
protektiven Effekt beschrieben (Aubin et al. 1998), wurde auch
fĂŒr das 6-OHDA-Modell eine neuroprotektive Wirkung in diesem
Dosierungsbereich postuliert, zumal die LĂ€sionseffekte so
ausgeprÀgt waren, dass es möglich er-scheint, dass sich die
gesehenen tendenziellen Effekte bei unter diesen
Voraussetzungen zu geringer Fallzahl nicht signifikant
abzeichneten. Dies bleibt durch weitere Studien zu beweisen.
Hingewiesen wurde auf die zu erwartenden gastrointestinalen
Nebenwirkungen bei chronischer Therapie mit SalicylsÀure im
Hochdosisbereich. PBN wurde im FG/6-OHDA-Modell niedrig- und
hochdosiert 2 Wochen vor und 4 Wochen nach LĂ€sion verabreicht.
Auf sÀmtliche bestimmte Parameter konnte mit beiden Dosierungen
kein signifikant neuroprotektiver Effekt erhoben werden. Eine
durch 150 mg PBN signifikant verminderte Anzahl nigraler TH-ir
Neurone, welche sich tendenziell in der Anzahl FG-p Neurone,
allerdings nicht auf neurochemischer Ebene widerspiegelte, lieĂ
sogar einen dosisabhÀngigen neurotoxischen Effekt in höherer
Dosierung vermuten. Entscheidend scheint die lange
Behandlungsdauer im Vergleich zu anderen tierexperimentellen
Studien im selben Dosierungsbereich, da hier bisher kein
toxischer Effekt auf behavioraler Ebene beschrieben wurde.
Morphologische Parameter wurden in diesen Arbeiten nicht
erhoben. Dies spricht gegen eine neuroprotektive Therapie beim
Menschen, da diese am ehesten in Form einer Langzeitbehandlung
durchgefĂŒhrt wĂŒrde. Eine Stimulation der Dopaminsynthese durch
PBN in den residualen nigrostriatalen Neuronen wurde bei
fehlender gleichzeitiger Verminderung des striatalen
Dopamingehaltes diskutiert. Die einmalige subcutane Applikation
von 30 mg/kg KG MPTP fĂŒhrte ebenfalls zu einem signifikanten
RĂŒckgang nigraler dopaminerger TH-ir Neurone, welcher sich
wiederum signifikant auf die bestimmten neurochemischen und
behavioralen Parameter auswirkte. Das fettlösliche Vitamin E
Derivat TroloxÂź wurde in hoher und niedriger Dosierung im
MPTP-Maus-Modell mittels einmaliger Gabe s.c. unmittelbar vor
Applikation des Toxins getestet. Bis auf eine signifikante
Senkung der postlÀsionell erhöhten Umsatzrate des Dopamins
unter Behandlung mit 300 mg/kg KG TroloxÂź zeigte sich kein
signifikant positiver Effekt auf sÀmtliche Parameter.
Bemerkens-werterweise kamen allerdings die Daten fĂŒr sĂ€mtliche
Parameter der geschÀdigten Tiere in der Reihenfolge Trolox 300
> Trolox 100 > NaCl zu liegen, was eine dosisabhÀngige
Wirkung vermuten und die DurchfĂŒhrung weiterer Studien mit
höher dosiertem Trolox erfolgversprechend erscheinen lÀsst,
zumal unter den angewandten Dosierungen keine unerwĂŒnschten
Wirkungen bei den Tieren zu beobachten waren. DarĂŒber hinaus
stellten sich auch in diesem Versuch die LĂ€sionseffekte so
ausgeprÀgt dar, dass sich die gesehenen tendenziellen Effekte
bei gröĂerer Fallzahl möglicherweise signifikant abzeichnen
wĂŒrden. Zusammenfassend lĂ€sst sich sagen, dass ein
neuroprotektiver Effekt von Trolox und SalicylsÀure in höherer
als in der hier verwendeten Dosierung oder bei gröĂerer
Fallzahl möglich erscheint. Des weiteren erscheint die
Kombination eines wasser-lös-lichen mit einem fettlöslichen
Antioxidanz mit differierendem Wirkort und möglicher
Addition/Potenzierung der neuroprotektiven Effekte
erfolgversprechend. PBN erwies sich im 6-OHDA-Modell der Ratte
als nicht neuroprotektiv. Es zeigte in höherer Dosierung sogar
neurotoxische Effekte, was insbesondere fĂŒr
Langzeitbehandlungen, wie sie beim Menschen im Falle einer
chronisch neurodegenerativen Erkrankung Anwendung finden wĂŒrde,
Relevanz hat und in Folge-Studien nÀher spezifiziert werden
sollte
Removal of mismatched bases from synthetic genes by enzymatic mismatch cleavage
The success of long polynucleotide de novo synthesis is largely dependent on the quality and purity of the oligonucleotides used. Generally, the primary product of any synthesis reaction is directly cloned, and clones with correct products have to be identified. In this study, a novel strategy has been established for removing undesired sequence variants from primary gene synthesis products. Single base-pair mismatches, insertions and deletions were cleaved with specific endonucleases. Three different enzymesâT7 endonuclease I, T4 endonuclease VII and Escherichia coli endonuclease Vâhave been tested. As a model, a synthetic polynucleotide encoding the bacterial chloramphenicol-acetyltransferase (cat) was synthesized using different methods for one step polynucleotide synthesis based on ligation of oligonucleotides. The influence of enzymatic mismatch cleavage (EMC) as an error correction step on the frequency of correct products was analyzed by functional cloning of the synthetic cat and comparing the error rate with that of untreated products. Significant reduction of all mutation types was observed. Statistical analysis revealed that the T4 and E.coli endonucleases reduced the occurrence of mutations in cloned synthetic gene products. The EMC treatment was successful especially in the removal of deletions and insertions from the primary ligation products
Circuit imaging biomarkers in preclinical and prodromal Parkinson's disease
Abstract Parkinsonâs disease (PD) commences several years before the onset of motor features. Pathophysiological understanding of the pre-clinical or early prodromal stages of PD are essential for the development of new therapeutic strategies. Two categories of patients are ideal to study the early disease stages. Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder (iRBD) represents a well-known prodromal stage of PD in which pathology is presumed to have reached the lower brainstem. The majority of patients with iRBD will develop manifest PD within years to decades. Another category encompasses non-manifest mutation carriers, i.e. subjects without symptoms, but with a known mutation or genetic variant which gives an increased risk of developing PD. The speed of progression from preclinical or prodromal to full clinical stages varies among patients and cannot be reliably predicted on the individual level. Clinical trials will require inclusion of patients with a predictable conversion within a limited time window. Biomarkers are necessary that can confirm pre-motor PD status and can provide information regarding lead time and speed of progression. Neuroimaging changes occur early in the disease process and may provide such a biomarker. Studies have focused on radiotracer imaging of the dopaminergic nigrostriatal system, which can be assessed with dopamine transporter (DAT) single photon emission computed tomography (SPECT). Loss of DAT binding represents an effect of irreversible structural damage to the nigrostriatal system. This marker can be used to monitor disease progression and identify individuals at specific risk for phenoconversion. However, it is known that changes in neuronal activity precede structural changes. Functional neuro-imaging techniques, such as 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose Positron Emission Tomography (18F-FDG PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI), can be used to model the effects of disease on brain networks when combined with advanced analytical methods. Because these changes occur early in the disease process, functional imaging studies are of particular interest in prodromal PD diagnosis. In addition, fMRI and 18F-FDG PET may be able to predict a specific future phenotype in prodromal cohorts, which is not possible with DAT SPECT. The goal of the current review is to discuss the network-level brain changes in pre-motor PD
A Versatile Sensor Data Processing Framework for Resource Technology
Die Erweiterung experimenteller Infrastrukturen um neuartige Sensor eröffnen die Möglichkeit, qualitativ neuartige Erkenntnisse zu gewinnen. Um diese Informationen vollstĂ€ndig zu erschlieĂen ist ein Abdecken der gesamten Verarbeitungskette von
der Datenauslese bis zu anwendungsbezogenen Auswertung erforderlich. Eine Erweiterung bestehender wissenschaftlicher Instrumente beinhaltet die strukturelle und zeitbezogene Integration der neuen Sensordaten in das Bestandssystem. Das hier vorgestellte Framework bietet durch seinen flexiblen Ansatz das Potenzial, unterschiedliche Sensortypen in unterschiedliche, leistungsfÀhige Plattformen zu integrieren. Zwei unterschiedliche IntegrationsansÀtze zeigen die FlexibilitÀt dieses Ansatzes, wobei einer auf die Steigerung der SensitivitÀt einer Anlage zur SekundÀrionenmassenspektroskopie und der andere auf die Bereitstellung eines Prototypen zur Untersuchung von Rezyklaten ausgerichtet ist. Die sehr unterschiedlichen Hardwarevoraussetzungen und Anforderungen der Anwendung bildeten die Basis zur Entwicklung eines flexiblen Softwareframeworks. Um komplexe und leistungsfÀhige Applikationsbausteine bereitzustellen wurde eine Softwaretechnologie entwickelt, die modulare Pipelinestrukturen mit Sensor- und Ausgabeschnittstellen sowie einer Wissensbasis mit entsprechenden Konfigurations- und Verarbeitungsmodulen kombiniert.:1. Introduction
2. Hardware Architecture and Application Background
3. Software Concept
4. Experimental Results
5. Conclusion and OutlookNovel sensors with the ability to collect qualitatively new information offer the potential to improve experimental infrastructure and methods in the field of research technology. In order to get full access to this information, the entire range from detector readout data transfer over proper data and knowledge models up to complex application functions has to be covered. The extension of existing scientific instruments comprises the integration of diverse sensor information into existing hardware, based on the expansion of pivotal event schemes and data models. Due to its flexible approach, the proposed framework has the potential to integrate additional sensor types and offers migration capabilities to high-performance computing platforms. Two different implementation setups prove the flexibility of this approach, one extending the material analyzing capabilities of a secondary ion mass spectrometry device, the other implementing a functional prototype setup for the online analysis of recyclate. Both setups can be regarded as two complementary parts of a highly topical and ground-breaking unique scientific application field. The requirements and possibilities resulting from different hardware concepts on one hand and diverse application fields on the other hand are the basis for the development of a versatile software framework. In order to support complex and efficient application functions under heterogeneous and flexible technical conditions, a software technology is proposed that offers modular processing pipeline structures with internal and external data interfaces backed by a knowledge base with respective configuration and conclusion mechanisms.:1. Introduction
2. Hardware Architecture and Application Background
3. Software Concept
4. Experimental Results
5. Conclusion and Outloo
Costs of Parkinson's Disease and Antiparkinsonian Pharmacotherapy: An Italian Cohort Study
Objective: Antiparkinsonian pharmacotherapy is costly and the determinants of drug costs in Parkinson's disease (PD) have been poorly investigated. The objective of this study was to investigate the costs of PD and antiparkinsonian drugs in an Italian cohort of patients and identify cost-driving factors of drug therapy. Methods: Seventy outpatients with idiopathic PD were recruited in the Department of Neurology, Napoli University, Italy. Data on resource utilization were collected for 6 months using a bottom-up approach. Clinical status was evaluated using the Unified Parkinson's Disease Rating Scale. Direct and indirect costs were calculated from the societal perspective (figures of year 2009). Independent determinants of total costs and costs of antiparkinsonian drugs were identified using multivariate regression analysis. Results: The total costs of PD were EUR 8,640 (95% CI: EUR 6,700-11,240) per patient over a 6-month period. Direct costs accounted for 70% of the total costs. Antiparkinsonian drugs (EUR 1,450; 95% CI: EUR 1,220-1,760) were the primary component of costs paid by the health insurance (39.6%) and one of the most expensive components of the direct costs (24.0%). The highest copayments made by patients were for antiparkinsonian drugs and medical equipment (58%). Independent determinants of the increased costs of antiparkinsonian pharmacotherapy were younger age and occurrence of motor fluctuations. Conclusions: Antiparkinsonian pharmacotherapy is one of the major cost components of PD-related costs for health insurance. It imposes a considerable economic burden on patients and their families as well. Copyright (C) 2010 S. Karger AG, Base
Validation of mobile eye-tracking as novel and efficient means for differentiating progressive supranuclear palsy from Parkinson's disease
Background: The decreased ability to carry out vertical saccades is a key symptom of Progressive Supranuclear Palsy (PSP). Objective measurement devices can help to reliably detect subtle eye movement disturbances to improve sensitivity and specificity of the clinical diagnosis. The present study aims at transferring findings from restricted stationary video-oculography (VOG) to a wearable head-mounted device, which can be readily applied in clinical practice. Methods: We investigated the eye movements in 10 possible or probable PSP patients, 11 Parkinson's disease (PD) patients, and 10 age-matched healthy controls (HCs) using a mobile, gaze-driven video camera setup (EyeSeeCam). Ocular movements were analyzed during a standardized fixation protocol and in an unrestricted real-life scenario while walking along a corridor. Results: The EyeSeeCam detected prominent impairment of both saccade velocity and amplitude in PSP patients, differentiating them from PD and HCs. Differences were particularly evident for saccades in the vertical plane, and stronger for saccades than for other eye movements. Differences were more pronounced during the standardized protocol than in the real-life scenario. Conclusions: Combined analysis of saccade velocity and saccade amplitude during the fixation protocol with the EyeSeeCam provides a simple, rapid (<20 s), and reliable tool to differentiate clinically established PSP patients from PD and HCs. As such, our findings prepare the ground for using wearable eye-tracking in patients with uncertain diagnoses
Gesundheitliche Ungleichheiten bei SchĂŒlerinnen und SchĂŒlern. Die Bedeutung der sozialen Herkunft fĂŒr psychosomatische Beschwerden, ErnĂ€hrungs- und Sozialverhalten
BeschĂ€ftigt sich die Erziehungswissenschaft mit dem Thema Ungleichheiten, stehen meist die ungleich verteilten Bildungschancen von SchĂŒlern im Mittelpunkt. Seit dem Erscheinen der ersten PISA-Studie [1] geht es hierbei wieder verstĂ€rkt um den Zusammenhang zwischen sozialer Herkunft und den in der Schule erworbenen Kompetenzen und AbschlĂŒssen. Diesem Diskurs haftet jedoch ein Bild vom SchĂŒler an, das ausschlieĂlich auf die fachlichen Kompetenzen ausgerichtet ist. Ausgehend von einem breiteren VerstĂ€ndnis der SchĂŒlerpersönlichkeit richtet dieser Beitrag den Blick auch auf die sozialen und die Selbstkompetenzen der SchĂŒler. Wie kommen Jugendliche in der Schule mit sich selbst, ihrem Körper und mit ihren MitschĂŒlern zurecht? Lassen sich jenseits der fachlichen Kompetenzen soziale Ungleichheiten auch in diesen Kompetenzbereichen verzeichnen?Researchers in educational science focus on social inequalities predominantly in connection with pupilsâ academic achievement. Since the publication of the PISA study [1], there has been intensified discussion of the correlations between socioeconomic status and educational participation. This scientific discourse, however, views the pupils solely in the context of their knowledge expertise. In this paper, we take a broader view on the pupilsâ personality and include social and self-competencies. How do adolescents in schools get on with themselves and with their classmates, and how do they come to terms with their changing body? Are there social inequalities in these spheres of competence beyond bare knowledge
Naturally occurring autoantibodies against beta-amyloid: investigating their role in transgenic animal and in vitro models of Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder primarily affecting regions of the brain responsible for higher cognitive functions. Immunization against ÎČ-amyloid (AÎČ) in animal models of AD has been shown to be effective on the molecular level but also on the behavioral level. Recently, we reported naturally occurring autoantibodies against AÎČ (NAbs-AÎČ) being reduced in Alzheimer's disease patients. Here, we further investigated their physiological role: in epitope mapping studies, NAbs-AÎČ recognized the mid-/C-terminal end of AÎČ and preferentially bound to oligomers but failed to bind to monomers/fibrils. NAbs-AÎČ were able to interfere with AÎČ peptide toxicity, but NAbs-AÎČ did not readily clear senile plaques although early fleecy-like plaques were reduced. Administration of NAbs-AÎČ in transgenic mice improved the object location memory significantly, almost reaching performance levels of wild-type control mice. These findings suggest a novel physiological mechanism involving NAbs-AÎČ to dispose of proteins or peptides that are prone to forming toxic aggregates
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