Visualization and Quantification of Neurokinin-1 receptors in Human Brain With Positron Emission Tomography

ABSTRACT: Substance P (SP) is a neurotransmitter serving numerous different functions in human central and peripheral nervous system. SP acts mainly through neurokinin‑1 receptors (NK1R). SP and NK1R are widely distributed in the human central nervous system. This neurotransmitter system modulates other neurotransmitter systems and adjusts network balances. The SP system regulates a wide variety of functions such as mood, stress, pain, inflammation, anxiety, and satiety. Therefore, this system is implicated in many pathological conditions such as major depression, anxiety, nausea and emesis, addiction and obesity. Our knowledge of the SP and NK1R systems derive mostly from animal studies, whereas human data is lacking., Direct in vivo research of SP and NK1R functions in man has become possible by using molecular imaging techniques such as positron emission tomography and specific neurokinin receptor tracers. We had three main aims in this study: First, we validated a method to visualize and quantify NK1 receptors in human brain in vivo using PET and a fluorine‑18 labeled substance P antagonist receptor ligand [18F]SPA‑RQ. Second, we studied normal healthy subjects and tested if age or gender affect the availability of these receptors in human brain. Third, as this neurotransmitter system, and more specifically, NK1R antagonists, have been implicated in the treatment of major depressive disorder (MDD), we studied patients with MDD to see if these patients have changes in their brain NK1R availability. We validated a method to image and quantify NK1R in human brain in vivo using [18F]SPA‑RQ. Reasonable scan time was determined as 240 minutes, cerebellum was available as a reference region as it was devoid of NK1Rs, and simplified reference tissue model (SRTM) was validated as a reliable method to model the data. Healthy volunteers had age‑related decrease of 7% per decade in NK1R availability in many brain regions. Females had lower brain NK1R1 availability than males with no statistical evidence for regional specificity. Patients with MDD did not have differences in their NK1R availability compared to healthy controls, but their rated symptoms on overall depression and anxiety correlated with NK1R binding in some brain regions. These studies validated a method to image and quantify NK1R availability in human brain in vivo using PET. The application potential of this method is obvious in drug development (mechanism of action and dose‑finding) and in vivo studies of human physiology and disease processes related to the substance P system. In applied studies of this thesis, we found a decrease in NK1R availability during aging that follows the same rate that has been previously reported for many other receptor systems, such as the dopamine system. The detailed mechanisms in NK1 receptor sex differences are not know, but hormonal differences are likely to contribute. We found no difference on NK1R availability between patients with MDD and matched healthy controls, consistent with lack of efficacy of substance P antagonists in clinical trials in MDD and anxiety disorders. However, NK1 receptors did modulate the affective symptom domain in patients with MDD, however, NK1 receptor antagonism alone may be insufficient for clinical treatment of MDD.TIIVISTELMÄ: Substanssi P (SP) on hermoston välittäjäaine, joka on osallisena useissa eri keskus‑ ja perifeerisen hermoston toiminnoissa. Sen vaikutuksen välittyvät pääasiassa neurokiniini‑1 reseptoreiden kautta (NK1R). Tämän välittäjäaine toimii toisten välittäjäaineisysteemeiden modulaattorina ja säätää niiden tasapainoa vastaamaan elimistön kulloistakin tilaa riippuen esimerkiksi mielialasta, stressistä, tulehdustiloista ja kylläisyydestä. Tällä välittäjäaineella on mahdollisesti merkitystä monissa patologisissa tiloissa kuten masennuksessa, ahdistuneisuudessa, pahoinvoinnissa, riippuvuudessa ja lihavuudessa. SP:tä ja NK1R:ta esiintyy laajasti koko keskushermoston alueella. Suurin osa tiedostamme SP:stä ja NK1 toiminnoista perustuu eläintutkimuksiin ja ihmisillä tehtyjä tutkimuksia on vähän. Molekylaarikuvantaminen, esimerkiksi positroniemissiotomografialla ja spesifisillä neurokiniinireseptorien merkkiaineilla, on mahdollistanut SP:n ja NK1R:n toimintojen suoran in vivo tutkimisen. Tutkimuksessamme oli kolme tavoitetta. Ensimmäinen tavoite oli kehittää menetelmä NK1‑reseptoreiden kuvantamiseen ja mittaamiseen ihmisen aivoissa in vivo käyttäen PET‑kuvausta ja substanssi P antagonisti‑merkkiainetta ([18]SPA‑RQ). Toinen tavoite oli tutkia terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä iän ja sukupuolen vaikutuksia näiden reseptoreiden määrään ihmisen aivoissa. Kolmanneksi, koska tämä välittäjäaine on aikaisemmissa tutkimuksissa liitetty masennuksen patofysiologiaan, tutkimme miten masennus vaikuttaa NK1R määrään masennuspotilaiden aivoissa. Tutkimuksessa validoimme menetelmän NK1R:en kuvantamiseen ja mittaamiseen in vivo käyttäen PET:aa ja [18F]SPA‑RQ‑merkkiainetta. Riittäväksi kuvaus ajaksi määritettiin 240 minuuttia, pikkuaivot osoittautuivat sopivaksi vertailualueeksi, ja yksinkertaistettu vertailukudosmalli validoitiin luotettavaksi tavaksi mallintaa saatua dataa. Terveillä vapaaehtoisilla havaittiin tapahtuvan NK1R sitoutumisen vähenemistä iän mukana noin 7% vuosikymmenessä monilla aivoalueilla. Naisilla NK1R sitoutumisen oli vähäisempää kuin miehillä monilla aivoalueilla. Masennuspotilailla NK1R:n sitoutuminen ei eronnut terveistä kontrolleista millään aivoalueella, mutta muutamilla alueilla reseptorien määrä oli yhteydessä potilaiden raportoimiin ahdistuneisuuteen ja masennuksen oireiden kokonaismäärään. Tässä tutkimuksessa kehitettiin ja validoitiin menetelmä substanssi P‑järjestelmän keskeisen vaikutuskohdan, NK1 reseptorin kuvantamiseen ja mittaamiseen PET:lla ihmisen aivoissa in vivo . Selkein mahdollinen käyttökohde tälle menetelmälle on lääkekehitys, kuten toimintamekanismit ja annoksen etsintä, ja ihmisen fysiologian ja patologian in vivo tutkimukset. Käytimme tätä menetelmää onnistuneesti jatkotutkimuksissamme. Metodin suurimpana ongelmana on pitkä kuvausaika. Löytämämme ikään liittyvä NK1R sitoutumisen väheneminen on vastaavaa kuin esimerkiksi dopamiinireseptoreista on aikaisemmin raportoitu. Myöskään sukupuoleen liittyvien NK1 reseptorisitoutumiserojen syytä ei tiedetä, mutta esimerkiksi erot hormonitoiminnoissa ovat todennäköisesti näiden taustalla. Terveiden verrokkien ja masennuspotilaiden NK1R sitoutumisessa ei tutkimuksessamme havaittu eroja. Tämä tulos on linjassa sen kanssa, että substanssi P antagonisteilla ei ole havaittu olevan tehoa masennustilojen tai ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa. NK1R sitoutumisella vaikuttaisi olevan yhteys masennuksen ja ahdistukseen oireisiin, mutta tämä yhteys on liian heikko, jotta masennus‑ tai ahdistuneisuushäiriöiden lääkehoidossa voitaisiin käyttää NK1R antagonisteja yksinään

Selvitys elokuvatuotantoihin kohdistuvien julkisten tukien vaikutuksista

Selvitystyössä tutkittiin Suomen elokuvasäätiön myöntämän tuotantotuen merkitystä suomalaiselle elokuva-alalle ja yksittäisten tuotantoyhtiöiden liiketoiminnalle sekä tarkennettiin kuvaa alan liiketoiminnan tilanteesta. Selvityksessä huomioitiin myös tuotantotuen kulttuuripolittiiset ja yhteiskunnalliset vaikutukset. Lisäksi selvityksessä arvioitiin, mitä vaikutuksia kokonaan tai osittain takaisinmaksettavalla tuotantotuella olisi yksittäisten tuotantoyhtiöiden toimintaan ja toisaalta kulttuuripoliittisesta näkökulmasta elokuvatuotantojen moninaisuudelle. Suurelle osalle elokuva-alan tuotantoyhtiöistä liiketoiminta on viime vuosina ollut joko heikosti kannattavaa tai kannattamatonta, vaikkakin alalla toimii myös yksittäisiä yhtiöitä, joissa kasvua on saavutettu yhtäjaksoisesti ja toimintaa on pystytty kehittämään kannattavasti pidemmällä aikavälillä. Tuotantotuki on nykyisen laajuisen suomalaisen elokuvatuotannon ja siihen perustuvan elokuva-alan liiketoiminnan elinehto. Ilman tuotantotukea hyvin suuri osa tuotantoyhtiöiden nykyisestä liiketoiminnasta olisi täysin kannattamatonta. Tuki kattaa merkittävän osan tuotantojen budjetista ja mahdollistaa kannattavan tuotannon toteuttamisen. Lisäksi se mahdollistaa muun rahoituksen saamisen alalle sekä edistää tuotantoyhtiöiden omia panostuksia ja riskinottokykyä tuotantoihin. Ilman tuotantotukea kotimainen kulttuuriperusteinen elokuvatuotanto olisi marginaalista nykyiseen verrattuna. Suomalaisen elokuva-alan elinvoiman sekä sen tuottamien kulttuuripoliittisten vaikutusten edistämiseksi on tulevaisuudessa keskeistä pyrkiä kasvattamaan elokuva-alan rahoituksen kokonaismäärää. Tuotantotuen takaisinmaksu on nähty yhtenä mahdollisuutena asiassa. Takaisinmaksulla jaettavaa tukien kokonaissummaa saataisiin kasvatettua, mutta samalla sillä saattaisi olla syrjäyttämisvaikutuksia, joiden vaikutus alalle voisi olla kielteinen

Työelämä 2020 -hankkeen loppuarviointi

Työelämä 2020 -hanke on vuosien 2013–2019 aikana toimeenpannut vuonna 2012 kolmikannassa laadittua työelämän kehittämisstrategiaa sekä kehittänyt suomalaista työelämää toimintaympäristöstä nousseiden kehittämistarpeiden mukaisesti. Hankkeen ja strategian visiona on, että Suomessa on Euroopan paras työelämä vuonna 2020. Hankkeen verkostomainen toimintatapa ja vaikutuspolkuajatteluun perustuva toimintalogiikka ovat olleet tarkoituksenmukaisia keinoja tavoittaa suomalaiset työpaikat sekä edistää laajamittaisesti työelämän kehittämistä. Hankkeen keskeisenä saavutuksena onkin ollut laajan ja monipuolisen toimijajoukon kokoaminen hankeverkostoihin. Hankkeen toteutus on perustunut vaiheittain etenevään elinkaariajatteluun. Hankkeen eri vaiheissa on pääosin hyvin huomioitu toimintaympäristön muutokset sekä panostettu onnistuneesti elinkaaren eri vaiheiden mukaisiin erilaisiin toimenpiteisiin. Suomalainen työelämä on hankkeen päättyessä Euroopan kärkitasoa ja monilta osin paremmassa tilassa kuin hankkeen alussa. Hankkeen erillisvaikutusta työpaikoilla tapahtuneeseen kehitykseen ei seurantatiedon puutteista johtuen voitu tarkasti todentaa. Hankkeen keskeinen lisäarvo on kuitenkin ollut siinä, että se on ylläpitänyt ja vahvistanut työelämän kehittämisten painoarvoa ja merkitystä kuluvalla vuosikymmenellä sekä koonnut hajallaan olevia kansallisia työelämän kehittämisen voimavaroja ja resursseja. Hankkeessa on sen viimeisen toimintavuoden aikana tehty onnistuneesti työtä hankkeessa syntyneiden konseptien ja työelämätiedon siirtymiseksi uusille vastuutahoille. Myös tulevalla vuosikymmenellä on tarve edistää ja koordinoida laaja-alaisesti työelämän ja työpaikkojen tarpeista lähtevää kehittämistyötä, jolle hanke on rakentanut pohjaa

Selvitys liikkuvuusavustuksen vaikuttavuudesta ja kehittämistarpeista

Liikkuvuusavustus on tuki liikkumiseen oman työssäkäyntialueen ulkopuolelle tai muuttamiseen lähemmäs työpaikkaa. Alkuvuodesta 2022 toteutetussa selvityksessä on tuotettu tietoa liikkuvuusavustuksen vaikuttavuudesta ja toimivuudesta sekä laadittu kehittämissuosituksia liikkuvuusavustuksen vaikuttavuuden kehittämiseksi. Selvityksen havaintojen mukaan nykyinen liikkuvuusavustuksen toimeenpano on pääosin toimivaa ja liikkuvuusavustus on lainsäädännön ja sen soveltamisen kannalta toimiva. Kehittämistarpeet liittyvät erityisesti viestinnän selkeyttämiseen asiakkaiden suuntaan, jotta avustuksen myöntöehdot tulisivat mahdollisimman yksiselitteisiksi asiakkaille. Lisäksi avutuksen toimeenpanoa on syytä kehittää ja tehostaa. Liikkuvuusavustus on toistaiseksi jäänyt hyvin vähäisesti käytetyksi etuudeksi. Keskeisin syy tälle on, että avustusta ei tunneta työnhakijoiden keskuudessa. Avustusta ei osata ottaa huomioon työtä haettaessa, vaikka siitä sita voisi olla laajemmin hyötyä työtä haettaessa. Tunnettuutta on syytä lisätä työttömien työnhakijoiden kohdalla. Liikkuvuusavustusta hyödyntäneiden henkilöiden työllisyys on parantunut avustusjakson jälkeen. Tulorekisteritietoihin perustuvan analyysin mukaan liikkuvuusavustusta käyttäneiden työllisyys on avustusjakson jälkeen selvästi parantunut avustusjaksoa edeltäneeseen aikaan. Keskeisiä keinoja parantaa liikkuvuusavustuksen vaikuttavuutta ovat liikkuvuusavustuksen profiilin nostaminen työnhakijoiden asiakasprosessissa TEtoimistossa sekä liikkuvuusavustuksen vahvempi markkinointi kohdennetusti erityisille työnhakijaryhmille sekä avustuksen markkinoinnin lisääminen työvoimapulasta kärsivillä alueilla

Ikääntyneiden asumisen kehittämisohjelman 2013–2017 väliarviointi

Valtioneuvosto teki 18.4.2013 periaatepäätöksen Ikääntyneiden asumisen kehittämisohjelmasta vuosille 2013–2017. Ohjelman ollessa ajallisesti toimeenpanonsa puolessa välissä, ympäristöministeriö teetti kehittämisohjelmasta ulkoisen väliarvioinnin, jonka tarkoituksena oli tukea ohjelman toteutusta ja sen suuntaamista ohjelman loppukaudella. Arvioinnissa tuotettiin tietoa tavoitteiden yhteiskunnallisesta relevanssista, ohjelman organisoinnin ja toimeenpanon toimivuudesta sekä alustavista tuloksista ja/tai vaikutuksista sekä esitettiin kehittämisehdotuksia ja jatkotoimenpidesuosituksia ohjelman loppukaudelle. Väliarvioinnin johtopäätösten mukaan ohjelma suunnattiin onnistuneesti suhteessa niihin haastealueisiin, mitä ohjelman toimintaympäristössä havaittiin. Myös ohjelman toimenpiteet ovat olleet loogisia ja tavoitteiden saavuttamisen kannalta onnistuneita. Tavoitteet pyritään saavuttamaan monentyyppistä vaikutusdynamiikkaa synnyttävien toimenpiteiden kautta. Kriittinen tekijä korkealle asetettujen tavoitteiden saavuttamisessa, on resurssien riittävyys ja toimijoiden mahdollisuudet sitoutua tavoitteiden edistämiseen. Arvioinnin mukaan ohjelmaa ei ole syytä merkittävällä tavalla suunnata uudelleen. Olennaisia teemoja, joihin jatkossakin tulisi panostaa ovat ennakointi ja varautuminen, yhteisöllisyyden kehittäminen iäkkäiden asumisessa, asuntojen ja rakennusten sekä asuinalueiden esteettömyyden edistäminen korjausratkaisuilla ja jälkiasennushissien asentamisella sekä iäkkäiden asumisen kehittämistarpeisiin liittyvään julkisen keskusteluun vaikuttaminen. Olennaisia teemoja ovat myös kotona asumisen palvelujen kehittäminen, teknologian ja digitalisaation hyödyntäminen mm. asumisessa, palveluissa ja turvallisuuden kehittämisessä sekä erilaisten asukaslähtöisempien asumisen tapojen ja asumismuotojen kehittäminen iäkkäille. Ohjelman toteuttaminen on nykyisellään ollut eri osa-alueilla onnistunutta ja valittu poikkihallinnollinen ja monialainen toteutustapa on ollut tarkoituksenmukaisin tapa edistää ohjelman tavoitteita. Ohjelman organisointi on ollut toimivaa, vaikkakin ohjelman yhteistyörakenne voisi olla vielä nykyistä tiiviimpi ja laajempi sidosryhmäyhteistyö vahvempaa. Ohjelman johtaminen on ollut hyvää ja sen kautta on saatu ohjelman toteuttajia aktivoitua. Ohjelman merkittävimmät tulokset ohjelman puolivälissä liittyvät erityisesti jälkiasennushissien rakentamisen edistämiseen olemassa olevaan asuntokantaan, asuntojen korjausavustuksen määrärahan nostamiseen ja avustuksen saamisen ehtojen höllentämiseen, tuotettuun tietoon ikääntyneiden asumisen ennakointiin ja varautumiseen liittyen ja kyseisen tiedon levittämiseen sekä uusien toimintamallien ja työvälineiden kehittämiseen. Kokonaisuutta tarkasteltaessa ohjelman vaikuttavuuden haasteena ei ole jatkossa niinkään se, että tehdäänkö tavoitetasolla oikeita asioita, vaan se että toimintaympäristö asettaa vision saavuttamiselle merkittäviä haasteita ja nykyiset käytössä olevat keinot ja resurssit ovat pienet suhteessa tavoiteltaviin vaikutuksiin. Tavoitetilan saavuttamiseksi tarvitaan nykyistä laajempi toimijajoukko ja resursseja vision suuntaiseen toiminnan toteuttamiseen, ja selkeämpi yleisen asenneilmapiiriin muutos toimijoiden ja kansalaisten keskuudessa. Tämä vaatii myös ohjelman toimintatapojen suuntaamista tämän mukaisesti

Akuutin aivohalvauspotilaan kuvantaminen valtimotukoksen hoidon suunnittelussa

English summaryPeer reviewe

TYÖ2030-ohjelman ulkoinen arviointi : Raportti 19.4.2023

Tämä vaikutusarvioinnin raportti käsittelee valtakunnallisen Työn ja työhyvinvoinnin kehittämisohjelma (TYÖ2030-ohjelma) tuloksia. TYÖ2030-ohjelma ja siihen sisältyvä Työn, terveyden ja työkyvyn tutkimus- ja kehittämisohjelma on vauhdittanut ja mahdollistanut työelämän laadun kehittämistä ja uudistanut toimintatapoja yhdessä työpaikkojen, toimialojen ja asiantuntijoiden kanssa. Kehitystyöllä on vaikutettu hyvinvointiin, työllisyyteen, talouteen, kilpailukykyyn sekä Suomen työelämäkuvaan maailmalla. Ulkoisessa arviointityössä tarkasteltiin, kuinka hyvin TYÖ2030-ohjelma on onnistunut pää- ja osatavoitteiden saavuttamisessa, kuinka hyvin ohjelman ja sen toimenpiteiden tavoitteiden asettelussa on onnistuttu sekä kuinka hyvin ohjelman toimenpiteissä on onnistuttu. Arvioinnissa on tarkasteltu myös ohjelman läpileikkaavien teemojen (luottamus, yhteistyö, digitalisaation hyödyntäminen sekä ennakointi ja jatkuva oppiminen) toteutumista. Arvioinnin lopullisena tavoitteena oli tuottaa kokonaisarvio ohjelman vaikutuksista suomalaiseen työhön ja työelämän kehitykseen. Sosiaali- ja terveysministeriö on toteuttanut TYÖ2030-ohjelman yhteistyössä työ- ja elinkeinoministeriön sekä työmarkkinajärjestöjen ja muiden työelämän toimijoiden kanssa. Ohjelma oli osa Sanna Marinin hallitusohjelmaa. Ohjelman operatiivisesta toteutuksesta vastasi Työterveyslaitos

Neurological and Cognitive Performance After Childhood Encephalitis

Background: Children with encephalitis have increased risk for long-term neurological sequelae. We investigated minor neurological dysfunction (MND) and cognitive performance as a measurement for long-term outcome of encephalitis in childhood.Materials and Methods: Children with encephalitis (n = 98) treated in Turku University Hospital during the years 1995–2016 were retrospectively identified. We included the patients without severe developmental delay before the encephalitis and without recorded neurological disability caused by encephalitis. MND was assessed using the Touwen examination. Age-appropriate Wechsler Intelligence Scale was used to determine the full-scale intelligence quotient (IQ). Residual symptoms in everyday life were evaluated using a questionnaire.Results: Forty-two subjects participated in the study and returned the questionnaire regarding residual symptoms. The median age was 4.3 years at the time of encephalitis, and 11.3 years at the time of the Touwen examination (n = 41) and the cognitive assessment (n = 38). The Touwen examination indicated MND in 29 of 41 participants (71%; simple MND in 16 and complex MND in 13 patients). The median full-scale IQ was lower in participants with MND compared with participants without MND (98 vs. 110, p = 0.02). Participants with IQ n = 5) had lower median age at acute encephalitis compared to participants with IQ ≥ 85 (n = 33) (1.8 vs. 5.3 years, p = 0.03). Problems in daily performance were reported in participant with MND (p = 0.2) and low full-scale IQ (p = 0.008).Conclusions: The prevalence of MND was high and it was related to lower cognitive performance after childhood encephalitis. Younger age at acute encephalitis was a risk factor for lower cognitive performance.</p