Soluorganellit hermosolukuolemassa

Neuronal cell death caused by excitotoxicity accompanies neurodegenerative disorders, such as Alzheimer s disease (AD) and Huntington s disease (HD), epilepsy and ischaemia. Glutamate is the major excitotoxin in the CNS and causes activation of glutamate receptors. Ionotropic glutamate receptors can directly cause calcium influx that further enables activation of cell death pathways. Kainic acid (KA) is a specific agonist for ionotropic non-NMDA glutamate receptors, namely KA and AMPA receptors. KA induces epiletic activity in rodents and causes hippocampal sclerosis, similar to human temporal epilepsy. HD, a neurodegenerative disease characterized by accumulation of mutant huntingtin protein, and causing cell death in the striatum of affected individuals, has also been shown to involve excitotoxic cell death. Intracellular organelles have been implicated in stress sensing and contribute to cell death signaling. Mitochondria have been closely linked to apoptotic pathways and recent research has also implicated other organelles, such as the endoplasmic reticulum (ER), lysosomes and Golgi apparatus in cell death. In this thesis, the involvement of ER stress was shown to accompany hippocampal cell death caused by KA in vivo and in vitro as well as in a cell model of HD. KA induced activation of ER stress sensors that aim to restore homeostasis via activation of the unfolded protein response (UPR). In prolonged stressful conditions, the UPR activates apoptotic pathways. Treatment with an ER stress inhibitor, Salubrinal (Sal), significantly attenuated cell death in hippocampal neurons in vivo and in vitro. ER stress was also activated in a cell model of HD and treatment with Sal reduced cell death and mutant hungtingtin aggregation. These data indicated for the first time the involvement of the ER in cell death pathways caused by excitotoxicity, and that inhibition of ER stress could be a potential treatment against neuronal cell death in HD and other disorders involving excitotoxicity. In search of other cell death mediators we focused on Cdk5 that has been implicated deregulated in excitotoxicity. Involved in multiple signaling pathways, Cdk5, has been implicated, for instance, in regulation of synaptic proteins, ER stress and cell death. In this thesis, a KA receptor important for mediating cell death in the hippocampus, GluR6, was shown to be regulated by Cdk5. Inhibition of Cdk5 reduced GluR6 downregulation by KA as well as cell death caused by KA in vitro. These data indicated Cdk5 involvement in KA excitotoxicity and could also present a potential drug target in neurological disorders. Moreover, this was the first time that Cdk5 was shown to contribute to KA receptor regulation.Hermosolujen kuolemaa tapahtuu hermoston kehityksessä sekä lukuisissa rappeuttavissa aivosairauksissa, kuten Alzheimerin, Huntingtonin ja Parkinsonin taudeissa, aivohalvauksessa ja epilepsiassa. Eräs solukuolemaa aiheuttava tekijä on liiallinen hermosolujen stimuloituminen hermovälitysaine glutamaatilla (=eksitotoksisuus). Kainaatti on glutamaatin agonisti, joka spesifisesti sitoutuu tiettyihin glutamaattireseptoreihin, kainaattireseptoreihin. Kainaatti aiheuttaa jyrsijöissä epileptistä aktiivisuutta ja eksitotoksista solukuolemaa erityisesti hippokampuksen alueella. Eksitotoksisen solukuoleman mekanismit ja erityisesti kainaattireseptoreiden osuus hermoston rappeumataudeissa ovat toistaiseksi epäselviä. Huntingtonin tauti on perinnöllinen aivorappeumatauti, jossa huntingtin-geenissä on laajentunut CAG-toistojakso. Mutaation seurauksena huntingtin-proteiinilla on taipumus laskostua väärin, muodostaa kasautumia ja aiheuttaa solukuolemaa ihmisellä erityisesti striatumin ja motorisen aivokuoren hermosoluissa. Mutaatio huntingtin-proteiinissa aiheuttaa vakavia hermostoperäisiä oireita, mutta taudin patogeneesin molekulaariset tapahtumat ovat edelleen huonosti tunnettuja. Soluelimet osallistuvat olennaisesti solun normaaliin toimintaan ja ylläpitävät homeostaasia. Solukuolemareittien aktivoituminen johtaa usein soluelinten homeostaasin järkkymiseen mikä voi edesauttaa solukuoleman edistymistä. Erityisesti mitokondrion osuus solukuolemaan on merkittävä. Muiden soluelinten, kuten endoplasmaattisen solulimakalvoston (ER) ja Golgin laitteen merkitystä solukuolemaan ei vielä tunneta hyvin. Tässä väitöskirjassa olen tutkinut ER:n ja sen stressitilan osuutta solukuolemassa, sekä kainaatti-mallissa että Huntingtonin taudin solumallissa. Molemmissa tapauksissa ER osoittautui olevan keskeinen tekijä solukuoleman etenemisessä ja ER stressin estäminen vähensi huomattavasti solukuolemaa molemmissa tautimalleissa. ER stressin vähentämisen todettiin olevan hermosoluja suojaava menetelmä lääkekehitystä ajatellen. Lisäksi olen tutkinut hermosoluissa esiintyvän signaaliproteiinin, Cdk5:n (sykliinistä riippuva kinaasi 5), osuutta kainaatin aiheuttamassa solukuolemassa. Cdk5 osallistuu lukuisiin hermosolun elintärkeisiin toimintoihin sekä solukuolemaan. Tässä tutkimuksessa Cdk5:n löydettiin osallistuvan kainaattireseptorin (GluR6) säätelyyn ja olevan yksi kainaatin aiheuttaman eksitotoksisen solukuoleman edistävistä tekijöistä. Cdk5:n toiminnan estäminen osoittautui soluja suojaavaksi toimenpiteeksi ja voisi olla mahdollinen lääkekehityksen kohde erilaisissa hermoston rappeumasairauksissa

Urine microRNA Profiling Displays miR-125a Dysregulation in Children with Fragile X Syndrome

A triplet repeat expansion leading to transcriptional silencing of the FMR1 gene results in fragile X syndrome (FXS), which is a common cause of inherited intellectual disability and autism. Phenotypic variation requires personalized treatment approaches and hampers clinical trials in FXS. We searched for microRNA (miRNA) biomarkers for FXS using deep sequencing of urine and identified 28 differentially regulated miRNAs when 219 reliably identified miRNAs were compared in dizygotic twin boys who shared the same environment, but one had an FXS full mutation, and the other carried a premutation allele. The largest increase was found in miR-125a in the FXS sample, and the miR-125a levels were increased in two independent sets of urine samples from a total of 19 FXS children. Urine miR-125a levels appeared to increase with age in control subjects, but varied widely in FXS subjects. Should the results be generalized, it could suggest that two FXS subgroups existed. Predicted gene targets of the differentially regulated miRNAs are involved in molecular pathways that regulate developmental processes, homeostasis, and neuronal function. Regulation of miR-125a has been associated with type I metabotropic glutamate receptor signaling (mGluR), which has been explored as a treatment target for FXS, reinforcing the possibility that urine miR-125a may provide a novel biomarker for FXS

Urine microRNA Profiling Displays miR-125a Dysregulation in Children with Fragile X Syndrome

A triplet repeat expansion leading to transcriptional silencing of the FMR1 gene results in fragile X syndrome (FXS), which is a common cause of inherited intellectual disability and autism. Phenotypic variation requires personalized treatment approaches and hampers clinical trials in FXS. We searched for microRNA (miRNA) biomarkers for FXS using deep sequencing of urine and identified 28 differentially regulated miRNAs when 219 reliably identified miRNAs were compared in dizygotic twin boys who shared the same environment, but one had an FXS full mutation, and the other carried a premutation allele. The largest increase was found in miR-125a in the FXS sample, and the miR-125a levels were increased in two independent sets of urine samples from a total of 19 FXS children. Urine miR-125a levels appeared to increase with age in control subjects, but varied widely in FXS subjects. Should the results be generalized, it could suggest that two FXS subgroups existed. Predicted gene targets of the differentially regulated miRNAs are involved in molecular pathways that regulate developmental processes, homeostasis, and neuronal function. Regulation of miR-125a has been associated with type I metabotropic glutamate receptor signaling (mGluR), which has been explored as a treatment target for FXS, reinforcing the possibility that urine miR-125a may provide a novel biomarker for FXS

Urine microRNA Profiling Displays miR-125a Dysregulation in Children with Fragile X Syndrome

A triplet repeat expansion leading to transcriptional silencing of the FMR1 gene results in fragile X syndrome (FXS), which is a common cause of inherited intellectual disability and autism. Phenotypic variation requires personalized treatment approaches and hampers clinical trials in FXS. We searched for microRNA (miRNA) biomarkers for FXS using deep sequencing of urine and identified 28 differentially regulated miRNAs when 219 reliably identified miRNAs were compared in dizygotic twin boys who shared the same environment, but one had an FXS full mutation, and the other carried a premutation allele. The largest increase was found in miR-125a in the FXS sample, and the miR-125a levels were increased in two independent sets of urine samples from a total of 19 FXS children. Urine miR-125a levels appeared to increase with age in control subjects, but varied widely in FXS subjects. Should the results be generalized, it could suggest that two FXS subgroups existed. Predicted gene targets of the differentially regulated miRNAs are involved in molecular pathways that regulate developmental processes, homeostasis, and neuronal function. Regulation of miR-125a has been associated with type I metabotropic glutamate receptor signaling (mGluR), which has been explored as a treatment target for FXS, reinforcing the possibility that urine miR-125a may provide a novel biomarker for FXS

Urheiluyläkoulua käyvien nuorten urheilijoiden fyysinen aktiivisuus

Tämän tutkielman tarkoituksena oli selvittää urheiluyläkouluissa opiskelevien seitsemäsluokkalaisten kokonaisliikuntamääriä. Lisäksi haluttiin tietää, onko lajiryhmällä ja sukupuolella yhteyttä liikkumisen määrään. Tutkielmassa käytetty aineisto kerättiin Kihun, Åbo Akademin sekä Jyväskylän yliopiston toimesta keväällä 2020. Aineisto kerättiin elektronisella kyselylomakkeella ja siihen vastasi 561 nuorta eri urheiluyläkouluista ympäri Suomea. Aineisto analysoitiin keväällä 2022. Tilastollisina menetelminä käytettiin yksisuuntaista varianssianalyysiä sekä riippumattomien otosten t-testiä. Liikkumisen määrää tarkasteltiin kolmen eri kysymyksen avulla, joista ensimmäiset kaksi selvittivät yleisten liikkumissuositusten toteutumista (UKK-instituutti 2021) ja kolmannella kysymyksellä selvitettiin kokonaisliikuntamäärää. Tutkimukseen osallistuneista nuorista 52 prosenttia ylsi urheilijoiden viikoittaiseen liikuntasuositukseen, eli arvioivat liikkuvansa yli 20 tuntia tavallisen viikon aikana. Lajiryhmistä esteettisten lajien urheilijat (n=98) liikkuivat muita enemmän ja olivat ainoa lajiryhmä, joiden viikoittaisen kokonaisliikuntamäärän keskiarvo oli yli 20 tuntia viikossa. Sukupuolten välillä ei ollut merkittävää eroa liikkumisen määrässä (p=,424). Tämän pro gradu -tutkielman perusteella nuoret urheilijat liikkuivat yleisiin suosituksiin nähden riittävästi, kokonaisliikkumisen keskiarvon ollessa 19,1 tuntia. Urheilijoiden liikkumisen suosituksesta urheiluyläkoululaiset jäivät noin tunnin viikossa. Urheilijoiden liikkumisen näkökulmasta on erityisen tärkeää, että urheiluyläkoulutoimintaa kehitetään ja seurataan jatkuvasti, jotta riittävä kokonaisliikuntamäärä ja hyvä kuntopohja urheilemiseen saavutettaisiin.The intention of this study was to investigate the total amount of physical activity of the seventh grade students of sports upper comprehensive schools. In addition, research was made to see if there was a association between the type of sport and gender, and the amount of exercise. The material used in the study was collected by Kihu, Åbo Akademi and the University of Jyväskylä in the spring of 2020. The material was collected with the use of an electronic questionnaire and the results are from 561 students from sports upper comprehensive schools from around Finland. The material was analyzed in the spring of 2022. The statistical methods of one-way analysis of variance and student t-test were used. The amount of physical activity was examined with three different questions, of which the two first questions clarified the fulfillment of the general recommendations of physical activity (UKK-instituutti 2021), and the third question clarified the total amount of physical activity. Of the students that participated in the study, 52 percent completed the general PA recommendations and exercising meaning they estimated their average weekly amount of exercising to be over 20 hours. Of the different types of sports the athletes of esthetic sports (approximately 98) exercised more than the other participants, and they were the only type of sports whose weekly average of exercise was above 20 hours per week. There was no significant difference between the genders in the amount of exercising (p=,424). According to this pro gradu study, young athletes exercise enough according to the general recommendations with their average of the total amount of exercising being 19.1 hours per week. This is approximately one hour less than the recommended amount of exercising for athletes. From the point of view of the athletes, it is particularly important, that the operation of sports upper comprehensive schools is constantly monitored and developed

Vauvan suolisto-aivoakseli ja autonomisen hermoston sietoikkuna : osteopaattisia lähestymistapoja koliikkioireisen vauvan hoidossa

Koliikkia esiintyy noin 10 %:lla vauvoista ja se vaikuttaa koko perheen elämään. Perinteisesti koliikki on liitetty mahasuolikanavan oireisiin ja onkin osoitettu, että mikrobiomin koostumus on erilainen koliikissa terveeseen vauvaan verrattuna. Koliikissa ilmenevä itkuisuus ja vauvan lohduttomuus antavat lisäksi viitteitä autonomisen hermoston epätasapainotilasta, jota voidaan tarkastella autonomisen hermoston vireystilan sietoikkuna-termin kautta, joka kuvaa tasapainoista vireystilaa. Sietoikkunan ulkopuolella olevia tiloja ovat ylivireys, jolloin sympaattinen hermosto on aktiivinen sekä myös tälle vastakkainen alivireys, jolloin selänpuoleinen vagushermo aktivoituu. Opinnäytetyössä lähdettiin tarkastelemaan koliikkiin liittyen suolisto-aivoakselia sekä vauvan autonomisen hermoston sietoikkunaa, sillä niillä on paljon yhtäläisyyksiä ja vauvan koliikissa on viitteitä molemmista ilmiöistä. Opinnäytetyö toteutettiin laadullisen tutkimuksen menetelmällä yhdistäen integroivalla kirjallisuuskatsauksella luotu teoreettinen viitekehys ja osteopaattien haastatteluista saatu empiirinen tieto. Haastatteluaineistosta saatu tieto analysoitiin käyttäen aineistolähtöistä sisällönanalyysiä. Opinnäytetyön tavoite on edistää perheiden jaksamista ja hyvinvointia vauvan ensimmäisten kuukausien aikana. Opinnäytetyön tarkoitus oli luoda synteesi, jossa kuvataan vauvan koliikin mahdollista taustaa suolisto-aivoakselin ja vauvan vireystilan sietoikkunan viitekehyksissä ja kartoittaa näiden kautta osteopatian lähestymistapoja ja tukimahdollisuuksia vastasyntyneen koliikin hoidossa. Opinnäytteen tulos on kirjallinen kuvaus osteopaattisista lähestymistavoista koliikkioireisen vauvan hoidossa suolistoaivoakselin ja sietoikkunan näkökulmasta tarkasteltuna. Opinnäytetyön tulokset osoittivat suolisto-aivoakselin merkitykselliseksi koliikissa, ja toi esille osteopatian kokonaisvaltaisen lähestymistavan, jossa ei niinkään hoideta yksittäisiä rakenteita vaan pyritään saamaan keho toimimaan kokonaisuutena. Tulokset osoittivat myös, että sietoikkunan merkitys osteopatian lähestymistavoissa oli vauvan kyvyssä ottaa hoitoa vastaan ja kuinka osteopatia voi myös tukea sietoikkunan leveyttä. Opinnäytteen tuotoksena luotiin synteesikaavio, joka kuvaa osteopaattisia mahdollisuuksia koliikkioireisen vauvan terveyden edistämiseksi. Kaavion keskiössä on terveys, johon osteopaattinen hoito tähtää. Tulokset tuovat esille arvokasta tietoa osteopatian lähestymistavoista koliikin hoidossa kokonaisvaltaisesta näkökulmasta, joka eroaa perinteisistä terveydenhoidon lähestymistavoista. Tulosten perusteella osteopatia voi mahdollisesti tuoda arvokasta osaamista moniammatilliseen yhteistyöhön.Infant colic affects nearly 10 % of newborns and affects the whole family. Traditionally, infant colic has been linked to problems in the gastrointestinal tract, and it has been shown that the composition of the intestinal microbiome is different in babies with and without colic. Inconsolable crying in infants with colic imply that they have imbalanced function of their autonomic nervous system which can be observed in terms of the window-of-tolerance concept of the autonomic nervous system (ANS). The window-of-tolerance represents a balanced and functional arousal state of the ANS. Outside the boundaries of the window are hyperarousal, fight-or-flight state that is maintained by the sympathetic nervous system, and hypoarousal, immobilizing freeze-or-faint state which is a parasympathetic response. In this thesis infant colic was studied in the viewpoints of the gut-brain axis as well as the window-of-tolerance of the ANS, since they share many properties, including the activity of the ANS, and infant colic have manifestations of dysbalanced function of both phenomena. The thesis was conducted as qualitative research combining integrative literary review with the interview of three osteopaths providing empirical knowledge of how osteopaths treat infant colic. The data from the interviews was analyzed using databased content analysis. The aim of the thesis is to promote the coping and wellbeing of the families during the first months of the baby’s life. The purpose of the study was to create a synthesis providing information of the osteopathic approaches regarding infant colic in the frameworks of the gut-brain axis and window-of-tolerance of the ANS. The result of the thesis is a literary description of osteopathic approaches in the treatment of infant colic in the viewpoints of gut-brain axis and window-of-tolerance of the ANS. The results are consistent with the theoretical viewpoints of the gut-brain axis and provide important knowledge of the treatment opportunities of infant colic with osteopathy. The window-of-tolerance of the newborn affects the ability to receive treatment and is therefore important in assessing the amount of treatment to be applied. The results also showed that osteopathy is a good means for broadening window-of-tolerance. Osteopathy offers a holistic means of treating the infants differing from more traditional treatment opportunities. The output of the thesis was a synthesis providing information of osteopathic treatment opportunities in infant colic. In the center – and the goal of osteopathic treatment – is to find health. The results provide important information of the benefits of osteopathy in the treatment of infant colic and osteopathy is a valuable addition to multi-professional collaboration in treating infant colic