การศึกษาคุณสมบัติละอองฝอยของซัลบูทามอล ซัลเฟต โดยใช้อุปกรณ์พ่นรุ่นใหม่ ที่อาศัยหลักการการสั่นของเมมเบรน Aerosol Characterisation of Nebulised Salbutamol Sulfate Produced by A Recent Nebuliser with Modern Vibrating Membrane Technology

บทคัดย่อ วัตถุประสงค์: เพื่อศึกษาผลของสารละลาย 0.9% โซเดียมคลอไรด์ (NaCl) ที่มีต่อประสิทธิภาพในการสร้างละอองฝอยด้วยเนบูไลเซอร์รุ่นใหม่ (PARI VELOX®) ที่อาศัยหลักการการสั่นของเมมเบรน และคุณสมบัติการกระจายขนาดของละอองฝอยซัลบูทามอล ซัลเฟต ด้วยเครื่อง Next Generation Impactor (NGI) ซึ่งจำลองระบบทางเดินหายใจ วิธีการศึกษา: ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างของเหลวที่ปริมาตรต่าง ๆ ที่ใส่ลงเนบูไลเซอร์กับระยะเวลาที่ใช้ในการพ่นจนไม่มีละอองยาหลงเหลือออกมา ตลอดจนมวลและร้อยละของละอองฝอยทั้งหมดที่ออกจาก PARI VELOX® nebuliser คำนวณจากความแตกต่างของน้ำหนักเนบูไลเซอร์กับของเหลวก่อนและหลังพ่น โดยทดสอบกับน้ำและสารละลาย 0.9%  NaCl  จากนั้นพ่นสารละลายยาซัลบูทามอล ซัลเฟต ที่ผสมกับ 0.9% NaCl ปริมาตร 2.5 มิลลิลิตร ด้วย PARI VELOX® nebuliser ผ่านเครื่อง NGI ที่ความเร็วลม 15 ลิตรต่อนาที นาน 2 นาที 30  วินาที แล้วเก็บตัวอย่างยาที่กระจายตามส่วนต่าง ๆ ของ NGI เพื่อประเมินคุณสมบัติและการกระจายขนาดของละอองฝอยด้วยเครื่องโครมาโทกราฟฟีของเหลวสมรรถนะสูง ผลการศึกษา: สารละลายที่มีเฮไลด์ไอออนช่วยเพิ่มมวลและร้อยละของละอองฝอยทั้งหมดที่ออกมาจากอุปกรณ์พ่นอย่างมีนัยสำคัญ (P-value < 0.05) เนื่องจากไอออนลดประจุของน้ำทำให้ของเหลวเกาะติดพื้นผิวอุปกรณ์พ่นลดลง ปริมาณละอองฝอยมากขึ้น เนบูไลเซอร์รุ่นใหม่สามารถผลิตละอองฝอยของซัลบูทามอล ซัลเฟตที่เหมาะต่อการนำส่งไปปอด จากค่ากลางขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของละอองยา (3.95 ไมครอน) และร้อยละ 44 ของตัวยาที่มีขนาดเล็กกว่า 5 ไมครอน สรุป: แพรี วีล็อค เนบูไลเซอร์ เป็นอุปกรณ์พ่นที่สามารถผลิตละอองฝอยยาซัลบูทามอล ซัลเฟตที่ผสมกับ 0.9% NaCl โดยละอองกระจายตามส่วนต่าง ๆ ของทางเดินหายใจเหมาะต่อการนำส่งไปยังปอด เนบูไลเซอร์ดังกล่าวอาจเป็นประโยชน์สำหรับนำส่งสูตรตำรับอื่น ๆ ที่พัฒนาในรูปแบบละอองฝอยได้คำสำคัญ: ไวเบรติ้ง เมช, เนบูไลเซอร์, เน็คเจอเนเรชัน อิมแพ็คเตอร์, ร้อยละของตัวยาที่มีขนาดเล็กกว่า 5 ไมครอน, ซัลบูทามอล ซัลเฟตAbstract Objective: To study effects of 0.9 % sodium chloride solution (NaCl) on the performance of a PARI VELOX® vibrating-mesh nebuliser (total mass output and output efficiency of nebulised fluids) compared to the ion-free water, and to determine aerodynamic properties of nebulised salbutamol sulfate using the Next Generation Impactor (NGI) to simulate respiratory tract. Method: Certain volumes of fluid filled in the PARI VELOX® nebuliser was nebulised to dryness. Dryness time, total mass output, and output efficiency were recorded. To determine the properties of nebulised salbutamol sulfate, the NGI was operated at 15 L/min with 2.5 mL of salbutamol sulfate solution with 0.9% NaCl. After 2 min 30 sec of nebulisation, the samples were recovered and assayed by a high performance liquid chromatography (HPLC) analysis for aerosolization key parameters. Results: The aerosol mass output and output efficiency were significantly higher when halide ion was included (P-value < 0.05). This may be because halide suppresses the electrostatic charge in water, resulting in less liquid adherence to the surfaces of mesh membrane and more droplets. This new nebuliser generated aerosols of salbutamol sulfate with 0.9% NaCl with desired pulmonary delivery characteristics such as the mass median aerodynamic diameter of 3.95 µm and high fine particle fraction (44% particles with < 5-µm diameter). Conclusion: The properties of nebulised salbutamol sulfate with the addition of 0.9% NaCl emitted from PARI VELOX® vibrating-mesh nebulisers are desirable for pulmonary delivery in terms of aerodynamic particle size distribution. The performance of this device may be proposed as particularly suitable nebuliser for the delivery of various novel formulations. Keywords: vibrating-mesh nebuliser, Next Generation Impactor (NGI), fine particle fraction (FPF), salbutamol sulfate

Preparation and characterization of curcumin-loaded liposomes for delivery to the lungs

Curcumin-loaded liposomes comprising dipalmitoylphosphatidylcholine, cholesterol, and dioleoylphosphatidylethanolamine (72:8:20 mole ratio) were prepared by the thin-film hydration method, followed by probe sonication to achieve a mean diameter <200 nm. The properties of aerosols generated using from 4 mL optimized liposome preparation filled into an air-jet nebulizer were determined using a Fast Screening Impactor (FSI) pre-cooled at 2–8°C for at least 90 min at 15 L/min. Curcumin recovered from the impactor and nebulizer was quantified using a validated high-performance liquid chromatography method. Overall, 2.5% w/w curcumin-loaded liposomes was the optimal formulation based on the maximum encapsulation efficiency of approximately 87% and mean hydrodynamic diameter of 97 nm. This chosen curcumin concentration was effectively aerosolized with a fine particle fraction of 53.25%, and a fine particle dose of 53 µg being deposited on the lower stage of the FSI (cutoff diameter 5 µm)

Development and characterisation of nanocarriers system of hydrophobic drugs for pulmonary delivery

Background: The bioavailability of BCS class II drugs used in non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment is limited by low water solubility. Also, current therapies for NSCLC cause systemic side effects and sub-therapeutic levels of drugs at the target sites. Colloidal systems administered by the pulmonary route may overcome these problems. Method: A genistein-mPEG conjugate was synthesised and characterised for delivering erlotinib or curcumin in micelles. Liposomes co-loaded with genistein and erlotinib were developed as an alternative formulation approach and studies using DSC and HPLC analysis. The aerosol properties of micelles and liposomes were measured using the Next Generation Impactor (NGI). The Fast Screening Impactor (FSI) was investigated as an alternative to the NGI for aerosol characterisation of nebulised liposomes. Three parameters (nebuliser types, impactor operating conditions and liposome size reduction methods) were studied using the FSI. Results: Successful conjugation was confirmed by FT-IR, NMR and MS. Curcumin loading into conjugate micelles had mean size < 200nm, with ≈ 50% encapsulation efficiency (EE). However, the genistein conjugate was not appropriate for erlotinib delivery, having low EE (<3%). For liposomes, the mean size was ≈130 nm, with 10% EE (erlotinib) and 100% EE (genistein). DSC results showed incorporation of both drugs into the bilayer, giving a broadening of the main phase transition of DPPC with a decreased main phase temperature. The air-jet nebuliser was superior to the vibrating-mesh device in terms of significantly higher fine particle dose (FPD) and fine particle fraction (FPF). The FSI (5± 3 ºC), with modification operated at 15 L/min, was found to be simple to use and labour-saving for simple aerosol characterisation, giving comparable results to the NGI for FPD and FPF. Extruded liposomes showed greater size stability than sonicated vesicles during preparation and nebulisation. Conclusions: Optimised micelles and liposomes with desired mean size and drug entrapments have the potential for nebuliser delivery of genistein, erlotinib and curcumin, and may be suitable for delivering other hydrophobic drugs

การเปรียบเทียบโซลูพลัส® กับพอลิเมอร์อื่น ในการเตรียมพอลิเมอริกไมเซลล์ สำหรับนำส่งเออร์โลทินิบ Comparison of Soluplus® with Other Polymers to Form Polymeric Micelles for Erlotinib Delivery

บทคัดย่อ วัตถุประสงค์: เพื่อเปรียบเทียบคุณสมบัติไมเซลล์ของยาเออร์โลทินิบที่เตรียมจากพอลิเมอร์โซลูพลัส และพอลิเมอร์อื่นอีก 4 ชนิด ก่อนการตั้งสูตรตำรับเพื่อนำส่งยาทางเข้าทางปอด วิธีการศึกษา: การพัฒนาระบบไมเซลล์ในระดับนาโนเมตร เพื่อนำส่งเออร์โลทินิบด้วยพอลิเมอร์ 5 ชนิด ได้แก่ polyvinyl caprolactame-polyvinyl acetate- polyethylene glycol graft copolymer (SoluplusÒ), macrogal 15 hydroxysterate (KolliphorÒ HS 15), poloxamer 188 (LutrolÒ micro 68), D-a-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) และ polyethylene glycol 5000–distearoylphosphatidylethanolamine (mPEG 5000- DSPE) เตรียมโดยวิธีทินฟิล์มไฮเดรชั่น ทุกสูตรตำรับที่เตรียมขึ้นจากสัดส่วนโดยมวลของยาต่อพอลิเมอร์ เท่ากับ 1:20 จะถูกประเมินคุณสมบัติต่าง ๆ คือ ขนาดและประจุของไมเซลล์ ตลอดจนประสิทธิภาพในการกักเก็บเออร์โลทินิบ เพื่อประเมินว่าพอลิเมอร์ชนิดใดมีความเหมาะสมในการนำส่งตัวยาดังกล่าวมากที่สุด ผลการศึกษา: โซลูพลัสมีประสิทธิภาพในการกักเก็บเออร์โลทินิบมากที่สุด เมื่อเทียบกับพอลิเมอร์อีก 4 ชนิด โดยคุณสมบัติของระบบนำส่งยามีความเหมาะสมต่อการนำส่งทางปอด คือ ขนาดของไมเซลล์ที่เล็กกว่า 200 นาโนเมตร และการกระจายของขนาดอนุภาคน้อยกว่า 0.1  อาจแปลผลได้ว่าประสิทธิภาพในการกักเก็บยาแปรผันตรงกับพื้นที่/ปริมาตรของส่วนที่ไม่ชอบน้ำของพอลิเมอร์ โดยบริเวณดังกล่าวจะเพิ่มโอกาสในการที่ตัวยาจะเข้าแทรก และ/หรือ ละลายเป็นเนื้อเดียวกันกับพอลิเมอร์ นอกจากนี้ความสามารถในการแทรกเข้าไปในระบบไมเซลล์ของเออร์โลทินิบถูกจำกัด อันเนื่องมาจากความเกะกะของโครงสร้างที่เป็นสายไฮโดรคาร์บอนและพันธะสามที่ติดกับวงเบนซีน สรุป: โซลูพลัสอาจนำไปพัฒนาเป็นระบบนำส่งเออร์โลทินิบเพื่อนำส่งยาทางปอด และอาจใช้เป็นพอลิเมอร์หลักในการนำส่งยาที่ละลายน้ำยากตัวอื่น ๆ ได้คำสำคัญ: โซลูพลัส, เออร์โลทินิบ, พอลิเมอริก ไมเซลล์ Abstract Objective: To compare micellar properties of erlotinib by using SoluplusÒ and 4 other polymers to achieve desired characteristics for pulmonary delivery. Method: Erlotinib-incorporated polymeric micelles were prepared from five common polymers; namely, polyvinyl caprolactame- polyvinyl acetate- polyethylene glycol graft copolymer (SoluplusÒ), macrogal 15 hydroxysterate (KolliphorÒ HS 15), poloxamer 188 (LutrolÒ micro 68), D-a-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) and polyethylene glycol 5000–distearoylphosphatidyl ethanolamine (mPEG 5000- DSPE) using thin-film hydration method, with drug:polymer mass ratio of 1:20. All formulations were then characterised for their hydrodynamic diameter, zeta potential and encapsulation efficiency to investigate the appropriate polymer for erlotinib delivery. Results: The highest encapsulation efficiency was from SoluplusÒ with desirable hydrodynamic diameter smaller than 200 nm and a PDI value of less than 0.1. It might be assumed that more polymer chains or more hydrophobic groups provide more entrapment sites leading to increased solubilisation and thus the incorporation of erlotinib. Steric hindrances of two branches aliphatic chain and three benzene rings attached to alkyne of erlotinib play an important role in encapsulation efficiency, resulting in the difficulty to be packed into other alternative polymers. Conclusion: Based on the results of characterisation of erlotinib-loaded polymeric micelles, SoluplusÒ might be considered as a promising polymer for producing nanocarriers for nebulised delivery, and may be applicable for other hydrophobic drugs. Keywords: soluplus, erlotinib, polymeric micelles

Comparison of efficacies of full and abbreviated cascade impactors in aerosol characterization of nebulized salbutamol sulfate produced by a jet nebulizer

The properties of aerosols generated from salbutamol sulfate solution (1 mg/mL) using an air-jet nebulizer were evaluated using Next Generation Impactor (NGI), a full cascade impactor, and Fast Screening Impactor (FSI), an abbreviated impactor measurement (AIM). Both impactors were operated under the same experimental conditions. The samples were recovered and assayed using validated high performance liquid chromatography (HPLC). The study investigated AIM-Human Respiratory Tract (HRT) concept by comparing key parameters of aerosolization i.e. fine particle dose (FPD) and fine particle fraction (FPF) measured using FSI, with NGI as baseline. The results showed that FSI yielded different but comparable values for FPD and FPF, indicating that it is alternative impactor to NGI. Despite the fact that FSI could not replace NGI, it may be used as an alternative impactor for simple and rapid aerosol characterization of formulations in some pharmaceutical development and quality control processes

Comparison between air-jet and vibrating-mesh nebulizers in the delivery of nebulized salbutamol sulfate determined using an abbreviated impactor

Purpose: To investigate the aerodynamic properties of nebulized droplets from nebulizers for delivery of salbutamol sulfate. Methods: Drug deposits were collected from fast screening impactor (FSI). Parameters of aerosolization such as dryness time and salbutamol sulfate characteristics were determined using chilled FSI at a flow velocity of 15 L/min, with salbutamol sulfate solution nebulized to dryness. An optimized HPLC procedure was used to analyze the deposited salbutamol sulfate across the FSI. Parameters comprising mass balance, FPD and FPF were determined. Results: Statistical analysis showed that the performance of vibrating-mesh was more efficient than that of air-jet device, as depicted in significantly higher values FPF of aerosolized droplets (60 and 40 %, respectively; p &lt; 0.05). Conclusion: The performance of aerosol generation using vibrating-mesh was more superior to that of air-jet nebulizer. However, there is need for further investigations on various physicochemical properties of nebulizer fluid as well as improvement in percentage FPF