The elusive tau molecular structures: can we translate the recent breakthroughs into new targets for intervention?

Insights into tau molecular structures have advanced significantly in recent years. This field has been the subject of recent breakthroughs, including the first cryo-electron microscopy structures of tau filaments from Alzheimer’s and Pick’s disease inclusions, as well as the structure of the repeat regions of tau bound to microtubules. Tau structure covers various species as the tau protein itself takes many forms. We will here address a range of studies that help to define the many facets of tau protein structures and how they translate into pathogenic forms. New results shed light on previous data that need now to be revisited in order to up-date our knowledge of tau molecular structure. Finally, we explore how these data can contribute the important medical aspects of this research - diagnosis and therapeutics

31st Annual Meeting and Associated Programs of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC 2016) : part two

Background The immunological escape of tumors represents one of the main ob- stacles to the treatment of malignancies. The blockade of PD-1 or CTLA-4 receptors represented a milestone in the history of immunotherapy. However, immune checkpoint inhibitors seem to be effective in specific cohorts of patients. It has been proposed that their efficacy relies on the presence of an immunological response. Thus, we hypothesized that disruption of the PD-L1/PD-1 axis would synergize with our oncolytic vaccine platform PeptiCRAd. Methods We used murine B16OVA in vivo tumor models and flow cytometry analysis to investigate the immunological background. Results First, we found that high-burden B16OVA tumors were refractory to combination immunotherapy. However, with a more aggressive schedule, tumors with a lower burden were more susceptible to the combination of PeptiCRAd and PD-L1 blockade. The therapy signifi- cantly increased the median survival of mice (Fig. 7). Interestingly, the reduced growth of contralaterally injected B16F10 cells sug- gested the presence of a long lasting immunological memory also against non-targeted antigens. Concerning the functional state of tumor infiltrating lymphocytes (TILs), we found that all the immune therapies would enhance the percentage of activated (PD-1pos TIM- 3neg) T lymphocytes and reduce the amount of exhausted (PD-1pos TIM-3pos) cells compared to placebo. As expected, we found that PeptiCRAd monotherapy could increase the number of antigen spe- cific CD8+ T cells compared to other treatments. However, only the combination with PD-L1 blockade could significantly increase the ra- tio between activated and exhausted pentamer positive cells (p= 0.0058), suggesting that by disrupting the PD-1/PD-L1 axis we could decrease the amount of dysfunctional antigen specific T cells. We ob- served that the anatomical location deeply influenced the state of CD4+ and CD8+ T lymphocytes. In fact, TIM-3 expression was in- creased by 2 fold on TILs compared to splenic and lymphoid T cells. In the CD8+ compartment, the expression of PD-1 on the surface seemed to be restricted to the tumor micro-environment, while CD4 + T cells had a high expression of PD-1 also in lymphoid organs. Interestingly, we found that the levels of PD-1 were significantly higher on CD8+ T cells than on CD4+ T cells into the tumor micro- environment (p < 0.0001). Conclusions In conclusion, we demonstrated that the efficacy of immune check- point inhibitors might be strongly enhanced by their combination with cancer vaccines. PeptiCRAd was able to increase the number of antigen-specific T cells and PD-L1 blockade prevented their exhaus- tion, resulting in long-lasting immunological memory and increased median survival

Prolonged expression and anti-tumor response of DNA-based anti-HER2 antibodies

Antibody gene transfer presents an appealing alternative to conventional antibody protein therapy. This pre-clinical study evaluates the impact of various parameters on the pharmacokinetics and efficacy ofexpressed DNA-based anti-HER2 monoclonal antibodies (mAbs), newly engineered and delivered via intramuscular electrotransfer in mice. Plasma concentrations of trastuzumab and 4D5, its murine IgG1 equivalent, peaked on average between 1-15 µg/ml, depending on the administration and configuration of the encoding plasmid DNA (pDNA). A dual expression cassette system outperformed a single 2A-based cassette, and the CAG promoter was superior to a muscle-specific ΔUSE-based promoter. A 'gene therapy-compatible' Gene Transport Unit (gtGTU, FIT Biotech), a plasmid backbone that co-encodes viral elements, failed to improvereporter and mAb expression compared to a conventional plasmid. In BALB/c mice, trastuzumab detection was lost within two weeks after pDNA administration due to anti-drug antibodies. This host immune response was addressed by expressing trastuzumab in immune-compromised mice, or by gene transfer of murine 4D5 in BALB/c mice. Both approaches maintained single-digit µg/ml mAb concentrations for at least six to nine months, and allowed to boost mAb expression over time by pDNA re-dosing. In a breast cancer mouse model, prophylactic and therapeutic DNA-based trastuzumab or 4D5 led to complete tumor regressions, thereby rivalling with the administration of milligrams of mAb protein. In conclusion, our study demonstrates proof of concept for antibody gene transfer in cancer, provides critical insights in the engineering and application of DNA-based antibodies, and serves to advance this modality in oncology and beyond.status: publishe

Rapport Final - Recherche ANACO : analyse et opérationnalisation de la problématique du confinement et de la mise à l’abri en Belgique.

La recherche ANACO a eu pour objectif principal d’analyser la problématique de la mise à l’abri des populations en cas d’accident industriel majeur. Financée par le Centre Fédéral de Crise, cette recherche, d’une durée d’un an, a été effectuée par le Centre de recherche Spiral du Département de Science Politique de l’Université de Liège de novembre 2010 à novembre 2011. Le présent rapport, synthèse de contenu des trois rapports intermédiaires, reprend étape par étape la méthodologie ainsi que les principaux résultats obtenus durant les différentes phases de la recherche. Ce rapport final est accompagné d’un Vade mecum, outil de divulgation des principaux résultats de la recherche, destiné principalement aux fonctionnaires chargés de la planification d’urgence au niveau local. Après une brève présentation de la méthodologie générale de la recherche, le rapport sera divisé en trois parties reprenant les phases clefs de la recherche. La première partie présente la phase exploratoire de la recherche. Elle a consisté en une analyse à la fois juridique et pratique de la problématique de la mise à l’abri/confinement en Belgique. Cette phase a également consisté en une étude de la littérature scientifique accompagnée d’entretiens exploratoires. La deuxième partie de ce rapport correspond à la deuxième phase de la recherche, phase participative, lors de laquelle, les points-clefs relevés durant la première phase exploratoire ont été approfondis à l’aide d’une enquête de type Delphi. Cette deuxième partie a donc mis en exergue les éléments d’analyse issus de la démarche participative initiée par le Delphi en ligne. Enfin, la troisième et dernière partie du rapport, se centre sur l’analyse des focus groups et du workshop de clôture de la phase participative. Divisée en deux parties, elle est composée d’éléments théoriques et d’analyses de contenu

Une mesure de protection de la population: la mise à l’abri - Vade mecum à l’usage des fonctionnaires chargés de la planification d’urgence

Ce vade mecum est le fruit d’une recherche d’un an financée par le Centre Fédéral de Crise sur la mesure de mise à l’abri des populations en cas d’accident industriel majeur. Cette recherche a été effectuée par le Centre de recherche Spiral du Département de Science Politique de l’Université de Liège. Structurée en plusieurs phases, la recherche scientifique s’est tout d’abord concentrée sur un état des lieux à la fois juridique et philosophique de la problématique de la mise à l’abri/confinement en Belgique. Cette première phase a consisté en une étude de la littérature accompagnée d’entretiens exploratoires. Ensuite, afin d’approfondir les points-clefs relevés lors de la première phase exploratoire une enquête de type Delphi a été réalisée auprès 330 personnes engagées dans la gestion de crise et la planification d’urgence au niveau de la Belgique. Enfin, cinq focus groups ont été menés auprès de trois publics cibles : les collectivités scolaires, les membres des disciplines et décideurs ainsi que les citoyens. Ce vade mecum, synthèse des résultats de cette recherche, se présente comme un outil de divulgation des principaux enseignements de celle-ci. Sous la forme d’un guide pratique, il a pour objectif de faciliter et clarifier toute une série d’éléments clefs liés à la mise en œuvre d’une mesure de mise à l’abri. Il est en priorité destiné aux fonctionnaires chargés de la planification d’urgence au niveau local. Remarque préalable à la lecture de ce guide Il s’agit d’insister sur le fait que ce guide n’est pas un document à caractère opérationnel. Il se veut avant tout être un outil d’aide à la planification d’urgence, son objectif premier étant de susciter la réflexion sur la mesure de mise à l’abri par la mise en en évidence d’un ensemble d’éléments clefs liés à la mesure de protection. Il convient au fonctionnaire en charge de la planification d’urgence accompagné de son autorité de préparer la mise en œuvre de la 4 mesure en l’adaptant aux réalités particulières de sa commune. Loin d’être un « produit fini », ce guide doit être retravaillé et sans cesse adapté par les acteurs locaux afin de faire sens. Il ne s’agit pas d’un outil à découvrir au moment de la crise (quelle serait en effet la pertinence d’un tel outil ?), ni d’un produit standardisé, fini, à ranger dans une armoire..

An optical tweezers integrated microfluidic platform for the identification and retrieval of antigen-specific B cells

status: accepte

Deuxième rapport intermédiaire - Recherche ANACO : analyse et opérationnalisation de la problématique du confinement et de la mise à l’abri en Belgique.

Ce deuxième rapport intermédiaire s’inscrit dans la première phase participative de la recherche ANACO. Pour rappel, cette recherche d’une durée de douze mois a pour objectif principal d’analyser la problématique de la mise à l’abri/confinement en Belgique et d’aboutir à un plan d’action qui sera mis à la disposition des autorités et des acteurs de la gestion de crise et de la planification d’urgence. La première phase de la recherche, qui avait fait l’objet du précédent rapport, avait permis d’établir un état des lieux à la fois juridique et philosophique de la problématique de la mise à l’abri/confinement en Belgique. Elle consistait en une étude de la littérature accompagnée d’entretiens exploratoires. La phase participative de ce rapport permet d’approfondir les points-clefs relevés lors de la première phase exploratoire à l’aide d’une enquête de type Delphi. Ce rapport contient une première analyse des réponses au Delphi en ligne. Une structuration et une analyse plus poussée de ces résultats ainsi qu’une confrontation avec le public cible feront l’objet d’une troisième phase de recherche. Le rapport commence par un exposé de la méthodologie utilisée et une brève présentation du logiciel implémentant la méthodologie Delphi Mesydel et des caractérisques de l’échantillon. Les détails de l’enquête sont exposés en annexe. Dans un second temps, il sera exposé la synthèse des résultats obtenus lors des deux tours du Delphi en ligne ainsi qu’une brève présentation de l’étude de cas aux Pays-Bas