Identification of pathways of degeneration and protection in motor neuron diseases

Motor neuron diseases preferentially affect specific neuronal populations with distinct clinical features even if disease-causing genes are expressed in many cell types. In spinal muscular atrophy (SMA), somatic motor neurons are selectively vulnerable to a deficiency in the broadly expressed survival of motor neuron 1 (SMN1) gene. In amyotrophic lateral sclerosis (ALS), mutations in multiple ubiquitously expressed genes have been identified that result in the same selective vulnerability. However, certain somatic motor neuron groups, including oculomotor and trochlear (CN3/4) neurons, are for unknown reasons relatively resistant to degeneration. We hypothesized that we could use CN3/4 motor neuron resistance as a tool to dissect mechanisms of vulnerability and protection, which would aid in identifying drug targets for the treatment of so far incurable motor neuron diseases. Within this thesis work, we developed a robust method for spatial transcriptomic profiling of closely related neuronal populations that is sensitive down to single cells and can be applied to partly degraded human post-mortem tissues. We called this method LCM-seq (laser capture microscopy coupled with RNA sequencing). We applied LCM-seq to reveal longitudinal changes in gene expression in a mouse model of SMA in order to elucidate distinct adaptation mechanisms of several motor neuron populations that could account for their differential susceptibility. We revealed a common activation of DNA damage response and apoptosis pathways in somatic motor neurons independent of their susceptibility. We furthermore found gene expression changes that were preferential to the resistant CN3/4 motor neurons. Of particular interest were genes that function in regeneration, synaptic vesicle release and those that protect cells from oxidative stress and apoptosis. We speculate that these genes could play a role in the resistance of CN3/4 motor neurons and their manipulation in vulnerable motor neurons could be used to protect these from degeneration. As proof of concept, we further investigated candidates with implications for differential vulnerability that we had previously identified in a transcriptome analysis in the normal rat. We demonstrated a relative conservation across species by confirming the expression patterns of multiple proteins in mouse and human and in health and disease. Moreover, we provided functional evidence that the oculomotor restricted insulin-like growth factor 2 (IGF-2) can rescue vulnerable spinal motor neurons in in vitro and in vivo models of ALS. This indicates that IGF-2 could in part play a role in the preservation of CN3/4 motor neurons in ALS. By combining comprehensive studies in mouse models and the use of human ALS patient tissues as well as patient-derived induced pluripotent stem cell based in vitro assays we could maximize the chance of identifying mechanisms with relevance in human disease. In conclusion, we provide a tool box for transcriptional profiling of neuronal populations with differential vulnerability followed by functional studies in mouse and human aiding in elucidating pathological mechanisms in neurodegenerative diseases, which could lead to the identification of drug targets for the treatment of motor neuron diseases

As Universidades e seu papel social: : ressonâncias, dissonâncias e Transmutações

O presente artigo visa apresentar um breve resumo da trajetória da instituição “universidade” e dos modelos que lhe foram subsequentes e implementados ao longo dos anos em diversos países. Os principais modelos apresentados são o inglês, francês, alemão e americano. A partir disso, é feita uma reflexão acerca do objetivo-fim da universidade e qual sua função social, questionando sua relação e autonomia frente aos governos dos países em que se encontram. Por fim, uma breve reflexão sobre a universidade no Brasil é realizada e, com ela, um questionamento sobre sua expansão e reorganização das funções sociais atribuídas nos últimos anos

A luta pela sobrevivência das trabalhadoras terceirizadas pobres na UFRGS e na UFPR : alternativas e desafios encontrados nos processos de articulação de atores sociais

Nas Universidades Públicas Federais, entre os serviços prestados por trabalhadoras pobres estão o de limpeza e o de manutenção das cozinhas dos restaurantes universitários. Em momentos de crise, essas trabalhadoras têm suas vidas ameaçadas por atrasos e cortes em seus salários e benefícios, por ameaças de demissão ou riscos de acidente de trabalho. A pesquisa de campo realizada entre 2017 e 2018 na Universidade Federal do Rio Grande do Sul e na Universidade Federal do Paraná evidenciou que da articulação entre trabalhadoras terceirizadas em luta e militantes de outros movimentos sociais emerge uma práxis que constrói alternativas para a sobrevivência das trabalhadoras terceirizadas e provoca transformações na subjetividade daqueles que experienciam e constroem a relação. O presente trabalho foca na análise dessas articulações, orientando-se pelas contribuições de Isabel Rauber, intelectual latino-americana dedicada ao estudo dos movimentos sociais. São postas em destaque as dificuldades e as alternativas - produzidas como respostas práticas (de maior ou menor êxito) a essas dificuldades – encontradas nas experiências de articulação entre estudantes, professores, técnico-administrativos em educação e trabalhadoras terceirizadas pobres. A solidariedade funciona como um elemento aglutinante inicial a partir do qual os processos de luta pela sobrevivência das trabalhadoras pobres podem se constituir como processos prático-pedagógicos. No entanto, as dificuldades encontradas em estabelecer as dimensões políticas comuns das pautas reivindicativas dos atores sociais articulados, em detrimento de seus aspectos aparentemente conflitivos, ajudam a explicar o caráter efêmero e circunstancial das articulações observadas, bem como o ciclo desgastante de conquistas de avanços parciais intercaladas por períodos de retrocesso em direitos e garantias fundamentais.In Brazilian Public Universities, among services provided by poor workers are cleaning and pantry at universities‟ restaurants. In times of crisis, these workers are threatened by late payments and cuts at their salaries and benefits, threats of dismissal or risks of accidents at work. Field research conducted between 2017 and 2018 at the Federal University of Rio Grande do Sul and the Federal University of Paraná showed that from the articulation between struggling outsourced workers and militants from other social movements emerges a praxis that builds alternatives for the survival of outsourced workers and provokes transformations in the subjectivity of those who experience and build relationship. The present work focuses on the analysis of these articulations, guided by the contributions of Isabel Rauber, Latin American intellectual dedicated to the study of social movements. We highlight the difficulties and alternatives - produced as practical (more or less successful) responses to these difficulties - found in the experiences of articulation among students, teachers, education technicians and poor outsourced workers. Solidarity functions as an initial binding element from which the processes of struggle for the survival of poor workers can be constituted as practical-pedagogical processes. However, the difficulties encountered in establishing the common political dimensions of the articulated social actors' claim agendas, to the detriment of their apparently conflicting aspects, help to explain the ephemeral and circumstantial character of the observed articulations, as well as the stressful cycle of achievement of partial advances interspersed with periods of set back in fundamental rights and guarantees

Substâncias psicoativas no trânsito : estudo sobre fatores de risco e tecnologias de detecção in loco

O impacto do uso do álcool na condução de veículos automotores foi primeiramente evidenciado concomitantemente ao surgimento dos primeiros automóveis. Desde então, diversos estudos foram realizados a fim de identificar a relação entre o uso de álcool e a capacidade psicomotora de motoristas. Atualmente, já está bem estabelecido que dirigir veículos sob o efeito de álcool aumenta o risco de colisões no trânsito. Por outro lado, dados sobre o impacto de outras substâncias psicoativas (SPAs) além do álcool ainda são escassos na literatura, mesmo com o crescente relato de motoristas envolvidos em colisões no trânsito que testaram positivo para SPAs. No Brasil, poucos estudos foram realizados visando à detecção de SPAs no trânsito - porém, mesmo com poucos dados, já foi possível observar uma alta prevalência de uso de SPAs pelos condutores. Além disso, estudos internacionais apontam que condutores que dirigem sob o efeito de álcool e de outras SPAs possuem características específicas, como por exemplo, alto índice de recidiva e alta prevalência de transtornos pelo uso de substâncias. Apesar de o Brasil possuir legislação que proíba motoristas de dirigir sob o efeito de álcool e também outras SPAs, contamos apenas com o uso de etilômetros para a mensuração do uso de álcool como medida efetiva na testagem de motoristas em barreiras de fiscalização, sem nenhum dispositivo aprovado para SPAs. Assim, o objetivo desta tese foi investigar fatores de risco para colisões no trânsito envolvendo o uso de SPAs e avaliar dispositivos de detecção de SPAs que possam ser implementados na fiscalização de condutores brasileiros. O artigo 1 da presente tese é uma análise de dados secundários provenientes de um estudo multicêntrico que avaliou 765 usuários de crack, e teve como objetivo estimar a prevalência de dirigir sob o efeito de SPAs e de colisões no trânsito na amostra, analisando se questões psiquiátricas e padrão de uso de SPAs estão relacionadas ao histórico de acidentalidade. O artigo 2 compreende uma revisão sistemática da literatura sobre a confiabilidade de dispositivos de triagem para a detecção de SPAs utilizando urina ou fluido oral como matrizes biológicas. O artigo 3 é uma avaliação de dois dispositivos de triagem para a detecção de cocaínicos, utilizando amostras de fluido oral doadas por usuários de cocaína ou crack recrutados em centros de atendimento para transtorno pelo uso de substâncias na cidade de Porto Alegre. Como resultados principais, encontrou-se uma alta prevalência de usuários de crack que relataram ter dirigido sob o efeito de SPAs e também uma alta prevalência do relato de colisões no trânsito após o uso de crack. Além disso, o uso de crack por mais de cinco anos - independente de comorbidades psiquiátricas ou consumo de outras SPAs - foi o único fator associado à maior prevalência de histórico de acidentalidade (RR=1.52, 95%IC: 1.02-2.75). De forma geral, os dispositivos de triagem avaliados pela revisão sistemática mostraram uma alta variabilidade nos dados de confiabilidade (sensibilidade, especificidade e acurácia), tanto para dispositivos de urina quanto para dispositivos de fluido oral. Especificamente, o dispositivo DDS2TM atingiu resultados superiores ao recomendado para os critérios de confiabilidade (>80%) para a análise de benzoilecgonina no ponto de corte de 10 ng/mL. Já o dispositivo Multi-Drugs Multi-Line – Twist Screen Test Device™ não atingiu esses parâmetros de forma concomitante para nenhuma das análises realizadas. Os resultados do presente trabalho sugerem que a população de usuários de crack é uma população de risco para colisões no trânsito. Além do uso prolongado de crack (que foi estatisticamente associado ao desfecho de histórico de acidentalidade), outros fatores, como o uso de múltiplas substâncias, prejuízo cognitivo e altos índices de impulsividade também podem estar indiretamente associados ao aumento do risco de colisões no trânsito nessa população. Devido à alta variabilidade dos resultados de confiabilidade dos dispositivos de triagem encontrados na literatura, e devido ao fato de que o uso desses dispositivos frequentemente implica em questões legais e morais dos sujeitos testados, aconselha-se que os dispositivos sejam avaliados quanto as suas capacidades analíticas e características práticas antes de serem implementados em qualquer contexto. Especificamente para a detecção de cocaínicos, o dispositivo DDS2TM apresentou melhores resultados quando comparado ao dispositivo MDMLTM. Entretanto, principalmente devido à alta prevalência de resultados falsos positivos, ressalta-se a importância da realização de testes confirmatórios sempre que a realização de testes de triagem tiverem finalidades forenses, como no caso do uso para fiscalização de trânsito.The impact of alcohol use in driving abilities was initially described concomitantly to the development of the automobile. Since then, several studies were conducted aiming at the identification of the relationship between alcohol use and driving impairment. Currently, it is well established that driving under the influence of alcohol increases the risks of traffic crashes. However, data regarding the impact of psychoactive substances (PAS) other than alcohol are still missing in the literature, even with the increased report of drivers who have tested positive in traffic crashes. In Brazil, few studies were conducted aiming at the detection of PAS in traffic settings; however, even with little data, it is possible to describe a high prevalence of PAS use among drivers. Moreover, international studies suggest that drivers who drive under the influence of alcohol or other PAS present specific characteristics, such as high rates of recidivism and high prevalence of substance-use related disorders. Although Brazil has legislation that prohibits drivers to drive under the influence of alcohol and other PAS, we can only rely on the use of breathalyzers for the measurement of alcohol at the roadside. Therefore, the aim of the present thesis was to investigate risk factors for traffic crashes involving PAS use, and to evaluate point-of-collection testing devices for detection of PAS that could be implemented in the context of Brazilian traffic enforcement. The first paper is a secondary data analysis derived from a multicenter study which evaluated 765 crack-cocaine users; its main goal was to estimate the prevalence of driving under the influence of PAS and traffic crashes, and to ascertain psychiatric comorbidities and polydrug use related to the history of crashes. The second paper is a systematic review of the literature about the reliability of point-of-collection testing devices for detecting PAS in urine and oral fluid. The third paper is an analytical evaluation of two point-of-collection testing devices for cocaine detection, using samples of oral fluid obtained from cocaine or crack-cocaine users recruited in substance abuse treatment centers in the city of Porto Alegre. We found a high prevalence of crack-cocaine users that reported driving under the influence of PAS, and a high prevalence of reported involvement in traffic crashes after crack-cocaine use. Besides that, crack-cocaine consumption for more than five years – independently of psychiatric comorbidities and other PAS use - was the single factor associated with higher prevalence of crash history (RR=1.52, 95%IC: 1.02-2.75). Overall, the point-of-collection testing devices evaluated in the systematic review showed high variability in the reliability results (sensitivity, specificity and accuracy), even for urine as for oral fluid analysis. Specifically, the DDS2TM mobile test system achieved results superior to that recommended for reliability measures (>80%) for the analysis of benzoylecgonine with the cutoff of 10 ng/mL. The Multi-Drugs Multi-Line – Twist Screen Test Device™ did not achieve these parameters in a concomitant way in any of the analysis performed. The results of the present study suggest that crack-cocaine users are a risky population for traffic crashes. Besides the longer use of crack-cocaine (which was statisticaly associated with the traffic crash outcome), other factors - such as use of several PAS, cognitive impairment and high levels of impulsivity could be indirectly associated with increased risk for traffic crashes among this population. Due to the high variability in the reliability measures of the point-of-collection testing devices found in the literature, and also due to the fact that the use of these devices frequently implies legal and moral aspects of the subjects being tested, it is recommended that these devices be evaluated for its analytical and practical capacities before they are implemented in any context. Specifically for cocaine detection, the DDS2TM mobile test system showed better results in comparison with the MDMLTM device. However, primarily because of the high prevalence of false positive results, we highlight the need for confirmatory analysis in all cases where the screening tests would have forensic purposes, such as in the traffic enforcement context

Modificação dos valores de BDNF e TBARS em usuários de crack internados em um programa especializado

O consumo de crack tem sido considerado como um problema de saúde pública tanto no contexto nacional quanto internacional. Mesmo com o aumento do uso dessa droga no Brasil nos últimos 20 anos, ainda existem poucas evidências sobre a toxicologia sistêmica induzida pelo crack e os mecanismos neurobiológicos envolvidos na dependência, abstinência e recaída. Devido à complexidade do tratamento da dependência de crack, a busca de marcadores biológicos que auxiliem na determinação do impacto e recuperação da dependência química tem se intensificado nos últimos anos. Portanto, o nosso principal objetivo foi avaliar a associação entre o BDNF e níveis de TBARS em usuários de crack durante o tratamento de internação, antes e depois da desintoxicação, e a associação desses biomarcadores com a evolução clínica durante o tratamento. Para isso, 66 usuários de crack do sexo masculino foram recrutados em uma unidade de tratamento, e duas amostras de sangue foram coletadas (uma na admissão e outra na alta), a fim de medir os níveis séricos de BDNF e TBARS. Para comparar os níveis de biomarcadores com a evolução do tratamento, os indivíduos foram divididos em dois grupos: não concluiram o tratamento (n=34) e tratamento completo (n=32). O padrão de uso de drogas e os dados socidemograficos foram avaliados através do instumento ASI-6. Como resultados, observamos que, no momento da alta, o grupo que concluiu o tratamento em regime de internamento teve níveis mais elevados de BDNF do que o grupo que não concluiu. Também foi observada uma correlação negativa entre os níveis de BDNF e TBARS no momento da internação. Além disso, vimos uma correlação entre os níveis de BDNF no momento da internação e anos de uso de crack. Estes resultados sugerem a associação de níveis mais elevados de BDNF e melhores resultados clínicos em usuários de crack após a desintoxicação, e indicam que tempo de uso de crack pode estar envolvido com a intensidade dos danos em relação à neuroplasticidade. A correlação entre TBARS e BDNF em usuários de crack corroboram com a idéia de que o estresse oxidativo e a neuroplasticidade estão envolvidos com transtorno da dependência de crack. Portanto, esses resultados são importantes porque sugeram que estes biomarcadores podem futuramente ser utilizados para entender a fisiopatologia da dependência ao crack e ajudar a desenvolver tratamentos e acompanhamentos específicos para esse grupo de usuários

Voltage-Controlled ON-OFF-Switching of Magnetoresistance in FeOx/Fe/Au Aerogel Networks

Voltage control of magnetoresistance (MR) in nanoscale three-dimensional (3D) geometries is interesting from a fundamental point of view and a promising route toward novel sensors and energy-efficient computing schemes. Magneto-ionic mechanisms are favorable for low-voltage control of magnetism and room-temperature operation, but magneto-ionic control of MR has been studied only for planar geometries so far. We synthesize a 3D nanomaterial with magneto-ionic functionality by electrodepositing an iron hydroxide/iron coating on a porous nanoscale gold network (aerogel). To enable maximum magneto-ionic ON-OFF-switching, the thickness of the coating is adjusted to a few nanometers by a self-terminating electrodeposition process. In situ magnetotransport measurements during electrolytic gating of these nanostructures reveal large reversible changes in MR, including ON-OFF-switching of MR, with a small applied voltage difference (1.72 V). This effect is related to the electrochemical switching between a ferromagnetic iron shell/gold core nanostructure (negative MR at the reduction voltage) and an iron oxide shell/gold core nanostructure (negligible MR at the oxidation voltage)

Voltage-controlled on switching and manipulation of magnetization via the redox transformation of β-FeOOH nanoplatelets

Redox-based metal/metal oxide transformations achieved via electrolytic gating recently emerged as a novel, magneto-ionic route for voltage control of magnetism. So far, mainly metal or oxide thin films and nanoporous metal alloy structures are used as starting materials. The present study demonstrates a magneto-ionic transformation starting from a stable electrodeposited FeOOH nanoplatelet structure. The application of a low voltage in a Li-based electrolyte results in the reduction of the virtually non-magnetic FeOOH into ferromagnetic Fe, yielding an ON switching of magnetization. The magnetization can be tuned in a large range by the time of voltage application and remains stable after voltage-switch off. A reversible magneto-ionic change of magnetization of up to 15% is achieved in the resulting iron films with a thickness of about 30 nm. This large magneto-ionic effect is attributed to the enhanced roughness of the iron films obtained from the nanoplatelet structure. The robust, voltage-controlled, and non-volatile ON switching of magnetism starting from a stable oxide structure is promising for the development of energy-efficient magnetic switches, magnetic actuation and may offer new avenues in magnetoelectronic devices. © 2019 IOP Publishing Ltd

Generation-dependent charge carrier transport in Cu(In,Ga)Se 2/CdS/ZnO thin-film solar-cells

The following article appeared in Journal of Applied Physics 113.4 (2013): 044515 and may be found at http://scitation.aip.org/content/aip/journal/jap/113/4/10.1063/1.4788827Cross section electron-beam induced current (EBIC) and illumination- dependent current voltage (IV) measurements show that charge carrier transport in Cu(In,Ga)Se2 (CIGSe)/CdS/ZnO solar-cells is generation-dependent. We perform a detailed analysis of CIGSe solar cells with different CdS layer thicknesses and varying Ga-content in the absorber layer. In conjunction with numerical simulations, EBIC and IV data are used to develop a consistent model for charge and defect distributions with a focus on the heterojunction region. The best model to explain our experimental data is based on a p+ layer at the CIGSe/CdS interface leading to generation-dependent transport in EBIC at room temperature. Acceptor-type defect states at the CdS/ZnO interface cause a significant reduction of the photocurrent in the red-light illuminated IV characteristics at low temperatures (red kink effect). Shallow donor-type defect states at the p+ layer/CdS interface of some grains of the absorber layer are responsible for grain specific, i.e., spatially inhomogeneous, charge carrier transport observed in EBIC

Control of Positive and Negative Magnetoresistance in Iron Oxide : Iron Nanocomposite Thin Films for Tunable Magnetoelectric Nanodevices

The perspective of energy-efficient and tunable functional magnetic nanostructures has triggered research efforts in the fields of voltage control of magnetism and spintronics. We investigate the magnetotransport properties of nanocomposite iron oxide/iron thin films with a nominal iron thickness of 5-50 nm and find a positive magnetoresistance at small thicknesses. The highest magnetoresistance was found for 30 nm Fe with +1.1% at 3 T. This anomalous behavior is attributed to the presence of Fe3O4-Fe nanocomposite regions due to grain boundary oxidation. At the Fe3O4/Fe interfaces, spin-polarized electrons in the magnetite can be scattered and reoriented. A crossover to negative magnetoresistance (-0.11%) is achieved at a larger thickness (>40 nm) when interface scattering effects become negligible as more current flows through the iron layer. Electrolytic gating of this system induces voltage-triggered redox reactions in the Fe3O4 regions and thereby enables voltage-tuning of the magnetoresistance with the locally oxidized regions as the active tuning elements. In the low-magnetic-field region (<1 T), a crossover from positive to negative magnetoresistance is achieved by a voltage change of only 1.72 V. At 3 T, a relative change of magnetoresistance about -45% during reduction was achieved for the 30 nm Fe sample. The present low-voltage approach signifies a step forward to practical and tunable room-temperature magnetoresistance-based nanodevices, which can boost the development of nanoscale and energy-efficient magnetic field sensors with high sensitivity, magnetic memories, and magnetoelectric devices in general. Copyright © 2020 American Chemical Society