PROBLEMATIC ISSUES OF HIGHLY ACTIVE ANTIRETROVIRAL THERAPY IN HIV-INFECTED PATIENTS WITH ENDOGENOUS MENTAL DISORDERS

The aim: to identify changes in mental status due to receive HAART and comprehensive assessment of the biological, behavioral and social factors in adherence to treatment in HIV-infected patients with endogenous mental disorders. Material: The study involved 53 patients with HIV infection and schizophrenia / affective spectrum comorbidity. Results: In the tolerability and adherence to ARV therapy affects not only the neurobiological vulnerability, but also a change in the mental state and condition of the patient social life. After the start of ART mental state of patients with endogenous mental disorders often deteriorates. Depending on their degree of penetration into the central nervous system were observed pronounced effect of ART on the structure of psychopathological symptoms and the course of mental illness in general

ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С ЭНДОГЕННЫМИ ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

The aim: to identify changes in mental status due to receive HAART and comprehensive assessment of the biological, behavioral and social factors in adherence to treatment in HIV-infected patients with endogenous mental disorders. Material: The study involved 53 patients with HIV infection and schizophrenia / affective spectrum comorbidity. Results: In the tolerability and adherence to ARV therapy affects not only the neurobiological vulnerability, but also a change in the mental state and condition of the patient social life. After the start of ART mental state of patients with endogenous mental disorders often deteriorates. Depending on their degree of penetration into the central nervous system were observed pronounced effect of ART on the structure of psychopathological symptoms and the course of mental illness in general.Цель: выявление изменений психического состояния вследствие приема высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и комплексная оценка биологических, поведенческих и социальных факторов в приверженности к лечению у ВИЧ-инфицированных больных с эндогенными психическими расстройствами. Материал: было обследовано 53 больных с ВИЧинфекцией и сопутствующими расстройствами шизофренического/аффективного спектра. Результаты: на переносимость и приверженность к антиретровирусной терапии (АРВТ) влияет не только нейробиологическая уязвимость, но и изменения в психическом состоянии и социальные условия жизни больного. После начала ВААРТ психическое состояние больных эндогенными психическими расстройствами чаще ухудшается. В зависимости от степени их проникновения в ЦНС не отмечено выраженного влияния АРВТ на структуру психопатологического синдрома и на течение психического заболевания в целом

Exonic enhancers: proceed with caution in exome and genome sequencing studies

Exonic enhancers (eExons) are coding exons that also function as enhancers of the gene in which they reside or (a) nearby gene(s). Mutations that affect the enhancer activity of these eExons have been associated with human disease. Therefore, eExon mutations should be taken into account in exome and genome sequencing projects, not only because of the ability of these mutations to modify the encoded proteins but also because of their effects on enhancer activity

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии

Purpose. To analyze the results of classical and modern studies reflecting the pathophysiological mechanisms of antipsychotic-induced tardive dyskinesia.Materials and methods. We searched for full-text publications in Russian and English in the databases of E-Library, PubMed, Web of Science and Springer published over the past decade, using keywords (tardive dyskinesia (TD), drug-induced tardive dyskinesia, antipsychotics (AP), neuroleptics, typical antipsychotics, atypical antipsychotics, pathophysiology, etiology and combinations of these words). In addition, the review included earlier publications of historical interest.Results. The lecture proposed theories of development of AP-induced TD, examining its effect on dopaminergic receptors, dopaminergic neurons, neurons of the basal ganglia, and other theories: activation of estrogen receptors, disorders of melatonin metabolism, disorders of the endogenous opioid system, oxidative stress with predominant oxidation processes, blockade of 5-HT2-receptors, a decrease in the pyridoxine level, genetic predisposition, interaction of AP with the brain trace element – iron, carbonyl stress and immune inflammation and the role of the neurotrophic factor.Conclusion. The disclosure of the mechanisms of AP-induced TD will allow the development of a strategy for personalized prevention and therapy of the considered neurological complication of the AP-therapy for schizophrenia in real clinical practice. Цель – анализ результатов классических и современных исследований, отражающих патофизиологические механизмы антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии.Материалы и методы. Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках за последнее десятилетие в базах данных еLibrary, PubMed, Web of Science, Springer, используя ключевые слова «тардивная дискинезия» (ТД), «лекарственно-индуцированная тардивная дискинезия», «антипсихотики» (АП), «нейролептики», «типичные антипсихотики», «атипичные антипсихотики», «патофизиология», «этиология» и комбинированные поиски слов. Кроме того, в лекцию включены более ранние публикации, имеющие исторический интерес.Результаты. В лекции предложены теории развития АП-индуцированной ТД, рассматривающие влияние на дофаминергические рецепторы, дофаминергические нейроны, на нейроны базальных ганглий, и прочие теории: активация эстрогеновых рецепторов, нарушение обмена мелатонина, нарушение эндогенной опиоидной системы, оксидативный стресс с преобладанием процессов окисления, блокада 5-НТ2 -рецепторов, снижение уровня пиридоксина, генетическая предрасположенность, взаимодействие АП с церебральным микроэлементом – железом, карбониловый стресс и имунновоспаление, роль нейротрофического фактора.Заключение. Раскрытие механизмов АП-индуцированной ТД даст ключ к разработке стратегии персонализированной профилактики и терапии рассматриваемого неврологического осложнения АП-терапии шизофрении в реальной клинической практике

Гены-кандидаты, участвующие в развитии антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией

Introduction. Drug-induced dyskinesia is an iatrogenic undesirable side reaction from the extrapyramidal system that occurs during the administration of drugs, most often antipsychotics in patients with schizophrenia. At the end of the 20 th century, studies were conducted on the search for candidate genes and the carriage of single nucleotide variants of antipsychotics-induced tardive dyskinesia. Purpose of the study – to analyze research results reflecting candidate genes and their single nucleotide variants associated with antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Materials and methods. We searched for full-text publications in Russian and English in the eLIBRARY, PubMed, Web of Science, Springer databases using keywords (tardive dyskinesia, drug-induced tardive dyskinesia, antipsychotics, antipsychotics, typical antipsychotics, atypical antipsychotics, genes, polymorphisms) and combined searches for words over the past decade. Results. The lecture discusses candidate genes encoding proteins/enzymes involved in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of antipsychotics Conclusion. Timely identification of individual genetic characteristics of the patient can contribute to the development of diagnostic test systems and in the future selection of the safest and most effective antipsychotic therapy.Введение. Лекарственно-индуцированная дискинезия – ятрогенная нежелательная побочная реакция со стороны экстрапирамидной системы, возникающая на фоне приема лекарственных средств, чаще всего антипсихотиков, у пациентов с шизофренией. В конце XX в. проводились исследования поиска генов-кандидатов и носительства однонуклеотидных вариантов антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии. Цель исследования – проанализировать результаты исследований, описывающих гены-кандидаты и их однонуклеотидные варианты, ассоциированные с антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезией. Материалы и методы. Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках в базах данных eLIBRARY, PubMed, Web of Science, Springer с использованием ключевых слов (тардивная дискинезия, лекарственно-индуцированная тардивная дискинезия, антипсихотики, нейролептики, типичные антипсихотики, атипичные антипсихотики, гены, полиморфизмы) и комбинированные поиски слов за последнее 10-летие. Результаты. В обзоре рассмотрены гены-кандидаты, кодирующие белки/ферменты, участвующие в фармакодинамике и фармакокинетике антипсихотиков. Заключение. Своевременное выявление генетических особенностей пациента может способствовать разработке диагностических тест-систем и в дальнейшем подбору максимально безопасной и эффективной антипсихотической терапии

Oncogenic Neu/ErbB-2 Increases Ets, AP-1, and NF-B-dependent Gene Expression, and Inhibiting Ets Activation Blocks Neu-mediated Cellular Transformation

Overexpression of Neu (ErbB-2/HER2) is found in approximately 20% of breast tumors. Activation of Neu by a point mutation (NeuT) causes constitutive tyrosine kinase activity of this transmembrane receptor and transforming activity in fibroblasts. To identify downstream targets of Neu, we have analyzed the ability of Neu to activate gene expression. Expression of NeuT, but not normal Neu, caused transcriptional activation of Ets, AP-1, or NF-kappaB-dependent reporter genes. Dominant inhibitory Ras or Raf mutants blocked the Neu-mediated transcriptional activation, confirming that Ras signaling pathways were required for this activation. Analysis with Ets2 mutants indicated that activation of Ets2 transcriptional activity mediated by NeuT or oncogenic Ras required phosphorylation of the same Ets2 residue, threonine 72. Cotransfection of dominant inhibitory Ets2 mutants specifically blocked NeuT-mediated activation of Ets-dependent reporter genes. Furthermore, in focus formation assays using NIH 3T3 cells, the transforming activity of NeuT was inhibited 5-fold when NeuT was cotransfected with a dominant negative Ets2 mutant. However, parallel colony formation assays showed that the Ets2 dominant negative mutant did not inhibit the growth of normal cells. Together, these data show that NeuT activates a variety of transcription factor families via the Ras signaling pathway and that Ets activation is required for NeuT-mediated cellular transformation. Thus, downstream targets of Neu, including Ets transcription factors, may be useful points for therapeutic intervention in Neu/ErbB-2-associated cancers

Different Effect of Proteasome Inhibition on Vesicular Stomatitis Virus and Poliovirus Replication

Proteasome activity is an important part of viral replication. In this study, we examined the effect of proteasome inhibitors on the replication of vesicular stomatitis virus (VSV) and poliovirus. We found that the proteasome inhibitors significantly suppressed VSV protein synthesis, virus accumulation, and protected infected cells from toxic effect of VSV replication. In contrast, poliovirus replication was delayed, but not diminished in the presence of the proteasome inhibitors MG132 and Bortezomib. We also found that inhibition of proteasomes stimulated stress-related processes, such as accumulation of chaperone hsp70, phosphorylation of eIF2α, and overall inhibition of translation. VSV replication was sensitive to this stress with significant decline in replication process. Poliovirus growth was less sensitive with only delay in replication. Inhibition of proteasome activity suppressed cellular and VSV protein synthesis, but did not reduce poliovirus protein synthesis. Protein kinase GCN2 supported the ability of proteasome inhibitors to attenuate general translation and to suppress VSV replication. We propose that different mechanisms of translational initiation by VSV and poliovirus determine their sensitivity to stress induced by the inhibition of proteasomes. To our knowledge, this is the first study that connects the effect of stress induced by proteasome inhibition with the efficiency of viral infection

A Transcriptional Enhancer from the Coding Region of ADAMTS5

The revelation that the human genome encodes only approximately 25,000 genes and thus cannot account for phenotypic complexity has been one of the biggest surprises in the post-genomic era. However, accumulating evidence suggests that transcriptional regulation may be in large part responsible for this observed mammalian complexity. Consequently, there has been a strong drive to locate cis-regulatory regions in mammalian genomes in order to understand the unifying principles governing these regions, including their genomic distribution. Although a number of systematic approaches have been developed, these all discount coding sequence.Using the computational tool PRI (Pattern-defined Regulatory Islands), which does not mask coding sequence, we identified a regulatory region associated with the gene ADAMTS5 that encompasses the entirety of the essential coding exon 2. We demonstrate through a combination of chromatin immunoprecipitation and reporter gene studies that this region can not only bind the myogenic transcription factors MYOD and myogenin and the E-protein HEB but can also function as a very strong myogenic transcriptional enhancer.Thus, we report the identification and detailed characterization of an exonic enhancer. Ultimately, this leads to the interesting question of why evolution would be so parsimonious in the functional assignment of sequence

Механизмы развития антипсихотик-индуцированных метаболических нарушений: фармакогенетический аспект

Antipsychotics are the main drug group in the treatment of disorders of the schizophrenic spectrum. At the same time, this drug group requires long-term use, has a narrow therapeutic breadth and a large spectrum and high severity of undesirable drug reactions, the manifestation of which is largely determined by the patient’s genotype. In this connection, the severity of undesirable drug reactions in drugs of the first and second generation of antipsychotics is different. Atypical antipsychotics, unlike typical antipsychotics, have a significantly lower chance of causing extrapyramidal disorders, though they primarily induce metabolic side effects, consisting of significant weight changes, glucose metabolism dysregulation, and dyslipidemia. These unwanted drug reactions significantly reduce adherence to therapy and can lead to serious complications in the future. At the same time, experience with the use of atypical antipsychotics has shown that the severity of unwanted reactions differs within the group of atypical antipsychotics and, more importantly, even for one drug taken by different patients, is a variable index. The reason for this phenomenon lies is in the polymorphism of the pharmacokinetic and pharmacodynamic factors involved in the metabolism of atypical antipsychotics and the different chemical structure of the drugs. The study of the effect of various combinations of polymorphic variants of the pharmacokinetic and pharmacodynamics factors on the development of antipsychotic-induced metabolic disorders is a complex and high-priority task of personalized medicine. Антипсихотики являются основными лекарственными препаратами в терапии расстройств шизофренического спектра. Антипсихотические препараты требуют длительного применения, обладают узкой терапевтической широтой, большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций, проявление которых во многом определяется генотипом пациента. Выраженность нежелательных лекарственных реакций у препаратов первой и второй генераций антипсихотиков различна.Применение атипичных антипсихотиков, в отличие от типичных, реже вызывает экстрапирамидные расстройства, но индуцирует, прежде всего, метаболические нарушения: изменение веса, дизрегуляцию метаболизма глюкозы, дислипидемию. Перечисленные нежелательные лекарственные реакции в значительной мере снижают приверженность пациентов к терапии и могут привести к серьезным осложнениям в дальнейшем. Клинический опыт применения антипсихотиков показал, что выраженность нежелательных реакций одного препарата, принимаемого различными пациентами, является вариабельным показателем в связи с полиморфизмом генов фармакокинетических и фармакодинамических факторов, задействованных в реализации фармакологического действия антипсихотиков. В связи с этим изучение влияния различных комбинаций полиморфных вариантов генов фармакокинетических и фармакодинамических факторов на развитие антипсихотик-индуцированных метаболических нарушений является приоритетной задачей персонализированной психиатрии.

Роль и оценка психоэмоционального состояния у пациентов с нарушениями ритма сердца

The aim is to study the influence and assessment of mental and emotional states in patients with arrhythmias.Materials and methods. Literature search was performed using the following resources: PubMed, Web of Science, Scopus, as well as in the search system Google Scholar by the key words “psychoarrhythmology”, “neural-cardiac axis”, “psychocardiology”, “arrhythmogenesis”, and “stress-induced arrhythmia”. Articles should be freely available and should represent the most relevant information on the topic. Studies were selected by the largest sample and citation index.Results. In this review of studies on the correlation of psychosocial factors and constitutional features of personality in patients with arrhythmias, the available data on the pathogenesis of cardiac pathology, including the main arrhythmological disorders in nervous excitation caused by negative emotions and stress are presented. The article also reflects the importance of a multidisciplinary approach to risk prediction, potential risk modifiers and approaches to the treatment of cardiac pathology, taking into account the psycho-emotional state of the patient.Conclusion. Reducing the severity of the disease requires a comprehensive approach, in particular, psychodiagnostics, psychocorrection, psychotherapy and psychopharmacotherapy. Further development of this approach to this problem will lead to the creation of new programs for early diagnosis, prevention and treatment of cardiac pathology. Цель – изучение вопроса влияния и оценки психоэмоционального состояния у пациентов с нарушениями ритма сердца.Материалы и методы. Поиск литературы производился по базам данных PubMed, Web of Science, Scopus, а также в системе Google Scholar по ключевым словам «психоаритмология», «нервно-кардиальная ось»,  психокардиология», «аритмогенез». Статьи должны были находиться в свободном доступе и представлять собой наиболее актуальную информацию по теме. Исследования отбирались по принципу наибольшей выборки и индекса цитирования.Результаты. В обзоре исследований о корреляции психосоциальных факторов и конституциональных особенностей личности у пациентов с нарушениями ритма приведены имеющиеся данные о патогенезе развития кардиальной патологии, в том числе основных аритмологических нарушениях в условиях нервного возбуждения, вызванного негативными эмоциями и стрессом. Отражена важность мультидисциплинарного подхода к прогнозированию риска, описаны потенциальные модификаторы риска и подходы к лечению кардиальной патологии с учетом психоэмоционального состояния пациента.Выводы. Снижение тяжести заболевания требует комплексного подхода, в частности психодиагностики, психокоррекции, психотерапии и психофармакотерапии. Дальнейшее развитие такого подхода к данной проблеме нарушений ритма требует создания новых программ ранней диагностики, профилактики и лечения кардиальной патологии