Pharmacokinetic Characteristics of Nebulized Colistimethate Sodium Using Two Different Types of Nebulizers in Critically Ill Patients with Ventilator-Associated Respiratory Infections

Colistin pharmacokinetics; Critically ill; Inhaled colistinFarmacocinética de la colistina; Enfermo crítico; Colistina inhaladaFarmacocinètica de la colistina; Malalt crític; Colistina inhaladaBackground: Rising antimicrobial resistance has led to a revived interest in inhaled colistin treatment in the critically ill patient with ventilator-associated respiratory infection (VARI). Nebulization via vibrating mesh nebulizers (VMNs) is considered the current standard-of-care, yet the use of generic jet nebulizers (JNs) is more widespread. Few data exist on the intrapulmonary pharmacokinetics of colistin when administered through VMNs, while there is a complete paucity regarding the use of JNs. Methods: In this study, 18 VARI patients who received 2 million international units of inhaled colistimethate sodium (CMS) through a VMN were pharmacokinetically compared with six VARI patients who received the same drug dose through a JN, in the absence of systemic CMS administration. Results: Surprisingly, VMN and JN led to comparable formed colistin exposures in the epithelial lining fluid (ELF) (median (IQR) AUC0–24: 86.2 (46.0–185.9) mg/L∙h with VMN and 91.5 (78.1–110.3) mg/L∙h with JN). The maximum ELF concentration was 10.4 (4.7–22.6) mg/L and 7.4 (6.2–10.3) mg/L, respectively. Conclusions: Based on our results, JN might be considered a viable alternative to the theoretically superior VMN. Therapeutic drug monitoring in the ELF can be advised due to the observed low exposure, high variability, and appreciable systemic absorption.This research was funded by Norma Hellas S.A., grant number 06797/2017, managed by the Special Research Account of the National and Kapodistrian University of Athens (ELKE)

Choreographing Traffic Services for Driving Assistance

This thesis project presents the web service choreography approach used for the composition of web services. It leverages the CHOReVOLUTION platform, a future-oriented and scalable platform, that is used to design and deploy web service choreographies. By using this platform, a use case that falls into the ITS domain is developed. This use case highlights the benefits of the web service choreography when used for the development of ITS applications. The necessary web services are designed and their interactions are defined through a choreography diagram that graphically represents how the services should collaborate together to fulfill a specific goal. By using the choreography diagram as input to the platform and by registering the web services on a web server, the choreography is deployed over the platform. The resulted choreography is tested in terms of services coordination. It is demonstrated that the platform can generate specific components that are interposed between the services and are able to take care of the services coordination for the use case created. Moreover, the execution time required to complete the choreography is measured, analyzed and reported under different conditions. Finally, it is shown that the execution time varies depending on the data that the services have to process and that the processing of huge data sets may lead to high execution times.Detta examensarbete behandlar hur man med hjälp koreografering av webbtjänster kan komponera webbtjänster. Det använder sig av CHOReVOLUTION plattformen, en framåtblickande och skalbar plattform, som används för att designa och verkställa koreografering av webbtjänster. Med denna plattform skapas ett användningsfall inom ITS-området. Detta fall belyser fördelarna med webbtjänskoreografi i samband med utveckling av ITS- applikationer. De nödvändiga webbtjänsterna designas och deras samspel definieras genom ett diagram för koreografin, som på ett grafiskt vis presenterar hur tjänsterna skall kollaborera för att nå ett specifikt mål. Genom att mata plattformen med data från diagrammet, och genom att registrera webbtjänster på en webbserver, verkställs koreografin. Med resultatet testas koordineringen av tjänsterna. I detta examensarbete visas det att plattformen kan skapa specifika komponenter som interagerar med tjänsterna, samt sköta koordineringen av tjänster som krävs för detta användningsfall. Exekveringstiden mäts, analyseras och rapporteras under flera olika omständigheter. Det demonstreras också att exekveringstiden varierar beroende på den data som tjänsterna måste behandla, och hur behandlingen av mycket stora datamängder kan leda till långa exekveringstider

Ανάπτυξη Μεθοδολογίας Εξατομίκευσης της Δόσης της Ενδοφλέβια Χορηγουμένης Βουσουλφάνης σε Παιδιατρικούς Ασθενείς

Η φαρμακοκινητική της i.v βουσουλφάνης ποικίλει σημαντικά μεταξύ των παιδιών και το βέλτιστο θεραπευτικό εύρος (ΘΕ) (εκφραζόμενο ως εύρος τιμών AUC) στα παιδιά δεν έχει προσδιοριστεί με ακρίβεια. Δεδομένου ότι, η υψηλότερη συστηματική έκθεση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας, όπως βλεννογονίτιδα, GvHD, VOD ή ηπατική φλεβοαποφρακτική νόσος, ενώ η χαμηλή συστηματική έκθεση στη βουσουλφάνη έχει συσχετιστεί με υψηλότερη πιθανότητα απόρριψης μοσχεύματος ή υποτροπής της νόσου, είναι ευνόητο ότι η εφαρμογή TDM για την εξατομίκευση της δόσης της i.v. βουσουλφάνης είναι απαραίτητη σε παιδιά που υποβάλλονται σε αλλογενή HSCT και περιγράφεται στο SPC του εμπορικά διαθέσιμου σκευάσματος H έγχυση της i.v. βουσουλφάνης σε παιδιά πραγματοποιείται με πολύ χαμηλή ροή ("μικροέγχυση") και μπορεί να επηρεάσει τον υπολογισμό της έκτασης της απορρόφησης (AUC) λόγω του χρόνου υστέρησης εισόδου του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία του αίματος, ο οποίος οφείλεται στο νεκρό όγκο φυσιολογικού ορού που υπάρχει στη διάταξη της συσκευής έγχυσης ο οποίος πρέπει να απομακρυνθεί ώστε να αρχίσει να εισέρχεται το φάρμακο στη γενική κυκλοφορία του αίματος. Γενικά, η έγχυση φαρμάκων με χαμηλό ρυθμό έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση του lagtime (χρόνου υστέρησης εμφάνισης του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία του αίματος) η οποία μπορεί να επηρεάσει αισθητά τον υπολογισμό της AUC αν δε ληφθεί υπόψη. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία σε φάρμακα με στενό ΘΕ για τα οποία η εξατομίκευση της δόσης γίνεται θεωρώντας ότι ακολουθούν γραμμική φαρμακοκινητική με χρήση της υπολογιζόμενης AUC. Επομένως, σε περιπτώσεις που χρειάζεται η ρύθμιση της δόσης με βάση την AUC θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος υστέρησης. Στόχοι της παρούσας εργασίας ήταν: 1) Η μέτρηση και ανάλυση των προφιλ συγκέντρωσης-χρόνου μετά από ενδοφλέβια χορήγηση BU και η εξατομίκευση της δοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε HSCT στο «Κέντρο Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών» στο Νοσοκομειο Παίδων «Η Αγία Σοφία», όπως προβλέπεται στο SPC του χορηγούμενου φαρμάκου, 2) Η in vitro αξιολόγηση του προκαλούμενου χρόνου υστέρησης άφιξης του BU στη γενική κυκλοφορία του αίματος κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμάκου σε παιδιατρικούς ασθενείς με τη χρήση αντλίας σύριγγας, με βάση το σωματικό βάρος και την ηλικία του ασθενούς, σύμφωνα με την σχετική κατηγοριοποίηση που αναφέρεται στο SPC του χορηγούμενου φαρμάκου (Busilvex®), 3) Η ενσωμάτωση του in vitro προσδιοριζόμενου χρόνου υστέρησης στη μεθοδολογία υπολογισμού της AUC και της εξατομίκευσης της δοσολογίας καθώς και η αξιολόγηση της πιθανής επίδρασης στην προβλεπόμενη διόρθωση της χορηγούμενης δόσης, 4) Η ανάπτυξη ενός πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου για το BU σε παιδιατρικούς ασθενείς με ενσωμάτωση του χρόνου υστέρησης άφιξης του BU στη γενική κυκλοφορία του αίματος κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμάκου σε παιδιατρικούς ασθενείς με τη χρήση αντλίας σύριγγας, η εφαρμογή της Μπαεσιανής εξατομίκευσης της δοσολογίας και η σύγκριση με την συνήθη μεθοδολογία. Η παρούσα διατριβή διαρθρώνεται σε 5 κεφάλαια. Στο πρώτο εισαγωγικό κεφάλαιο περιγράφονται βασικές θεωρητικές έννοιες ενώ στα υπόλοιπα τέσσερα περιγράφονται μεθοδολογίες που ακολουθήθηκαν ή/και αναπτύχθηκαν για την επίτευξη των στόχων της μελέτης και συζητούνται τα επιτευχθέντα αποτελέσματα. Πιο συγκεκριμένα: Το δεύτερο κεφάλαιο της διατριβής ασχολείται με την ανάπτυξη και επικύρωση μεθόδου HPLC με ανιχνευτή UV για τη μέτρηση των επιπέδων των επιπέδων του Bu σε πλάσμα αίματος, που ήταν απαραίτητη για την αξιόπιστη και αποτελεσματική εφαρμογή θεραπευτικής παρακολούθησης και εξατομίκευσης της δόσης του BU. Η αναλυτική μέθοδος απαιτεί μικρό όγκο πλάσματος (250 μL) και μικρό χρόνο ανάλυσης (13 min) και χαρακτηρίζεται από χαμηλό κόστος, ακρίβεια, επαναληψιμότητα και ευαισθησία. (εύρος: 0.048 – 4.8 μg/mL, LOD: 0.048 μg/mL, LOQ:0.013 μg/mL) Η μέθοδος είναι εκλεκτική και ακριβής με τις τιμές εντός- και μεταξύ- εργαστηριακών ημερών ακρίβειας και πιστότητας να μην ξεπερνούν το 6.5%. Έτσι, είναι πλήρως εφαρμόσιμη για TDM σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπου απαιτείται ποσοτικοποίηση σε μικρούς όγκος πλάσματος με χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης. Το τρίτο κεφάλαιο πραγματεύεται τον προσδιορισμό του χρόνου υστέρησης έγχυσης κατά τη χορήγηση BU σε παιδιατρικούς ασθενείς. Για το σκοπό αυτό πραγματοποιηθήκαν διάφορες προσομοιώσεις in vitro για τις 5 διαφορετικές δοσολογικές κατηγορίες που περιγράφονται στην Περίληψη Χαρακτιριστικών Προϊοντος (SPC) ανάλογα με το ανάλογα με το πραγματικό βάρος σώματος του ασθενούς (actual body weight ABW) (Κατηγορία 1: 1.0mg/kg για ΒΣ < 9kg, Κατηγορία 2: 1.2 mg/kg για 9-16kg, Κατηγορία 3: 1.1 mg/kg για ΒΣ 16-23 kg, Κατηγορία 4: 0.95 mg/kg για ΒΣ 23-34 kg και Κατηγορία 5: 0.8 mg/kg για ΒΣ >34kg). Η εξατομίκευση της δόσης γίνεται με βάση την υπολογιζόμενη, με τη μέθοδο των τραπεζίων, τιμή της AUC. Για τον υπολογισμό της AUC λαμβάνονται δείγματα στους χρόνους: πριν την έγχυση (0 h), αμέσως μετά το τέλος της έγχυσης, και 30 min, 1 h, και ~2-3 h μετά το τέλος της έγχυσης. Για την μελέτη του χρόνου υστέρησης πραγματοποιήθηκαν ενδεικτικές προσομοιώσεις ανά δοσολογική κατηγορία, οι οποίες αντιστοιχούν σε ένα εύρος ροών έγχυσης από 15 mL/h έως 30 mL/h. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο χρόνος υστέρησης εξαρτάται από το ρυθμό μεταφοράς του φαρμάκου από την αντλία στον ασθενή, η παρασκευή των διαλυμάτων προσομοίωσης της έγχυσης βασίστηκε στην επιλογή της επιθυμητής ροής που οδηγεί σε συγκεκριμένο όγκο του φαρμάκου και αντιστοιχεί σε συγκεκριμένο βάρος σώματος ανά δοσολογική κατηγορία φαρμάκου για τις προτεινόμενες στο SPC του φαρμάκου κατηγορίες ασθενών. Το δειγματοληπτικό σχήμα αποτελούνταν από 3 περιόδους. Κατά την περίοδο Α συλλέχτηκαν δείγματα κάθε 5 min για τα πρώτα 30 min. Η περίοδος Β που συλλέγονταν δείγματα ανά 10 min μέχρι το τέλος της έγχυσης (~2h) και η περίοδος Γ που συλλέγονταν δείγματα ανά 5 min μέχρι την έκπλυση του συστήματος έγχυσης. Έτσι, βρέθηκε ότι σε για ασθενείς μικρού σωματικού βάρους έχουμε υψηλό χρόνο υστέρησης που φτάνει τα 40 min και όσο αυξάνεται το σωματικό βάρος ο χρόνος υστέρησης μειώνεται σημαντικά. Συγκεκριμένα για ασθενείς με ΣΒ < 9kg και ΣΒ 9-16 kg ο προσδιοριζόμενος χρόνος υστέρησης έγχυσης (lag-time) είναι 40min. Σε ασθενείς με ΣΒ 16-23 kg παρατηρείται lag-time που κυμαίνεται μεταξύ 35-25 min. για ΣΒ 23-34 kg ο lag-time υπολογίζεται στα 20 min. Ενώ για ΣΒ> 34 ο υπολογιζόμενος lag-time κυμαίνεται από 20 έως 5 min. Στο τέταρτο κεφάλαιο παρουσιάζεται η εφαρμογή θεραπευτικής παρακολούθησης και εξατομίκευσης της δοσολογίας της i.v. βουσουλφάνης που πραγματοποιήθηκε σε 76 παιδιατρικούς ασθενείς με μέση ηλικία 7.6 χρόνια (εύρος 0.5-19 χρονών) που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση Μυελού των οστών στο Νοσοκομείου Παίδων «Η Αγία Σοφία» μεταξύ Ιουλίου του 2014 και Ιανουαρίου 2017. Η δόση που χορηγήθηκε ήταν από 0,8-1,2 mg/kg ανάλογα με το βάρος του ασθενή. Κάθε έγχυση διαρκούσε περίπου δύο έως τρείς ώρες και χορηγήθηκε σε κάθε ασθενή ανά έξι ώρες επί τέσσερις συνεχόμενες ημέρες πριν από τη χημειοθεραπεία ή δυο συνεχόμενες ημέρες. Τα δείγματα λαμβάνονταν σε χρόνο 0 (πριν την έναρξη της έγχυσης), στις 2-3 h (στο τέλος της έγχυσης), στις 2.5 ή 3.5- h (μισή ώρα μετά το τέλος της έγχυσης), στις 4 και 6 ώρες, μετά την έναρξη της χορήγησης της πρώτης δόσης. Χρησιμοποιώντας τον πραγματικό χρόνο δειγματοληψίας και τις υπολογιζόμενες συγκεντρώσεις Busulfan υπολογίζεται η AUCtotal με τον κανόνα των τραπεζίων. Το ποσοστό των ασθενών που βρέθηκε εντός ΘΕ ήταν 59.2% ενώ 7.9% βρίσκονταν πάνω από το ΘΕ 900.0-1350 μM*min και 32.9% κάτω από αυτό. Για το ποσοστό των ασθενών που βρέθηκε εκτός ΘΕ πραγματοποιήθηκε εξατομίκευση της δόσης. Το ποσοστό των ασθενών που εισήλθε εντός ΘΕ (900.0-1350 μM*min) μετά την τροποποίηση της χορηγούμενης δόσης ήταν 89.04% ενώ 10.96% % βρίσκονταν πάνω από το ΘΕ 900.0-1350.0 μM*min. Λαμβάνοντάς υπόψη το χρόνο υστέρησης έγχυσης (lag-time) για τον υπολογισμό της AUC (AUClag), από το σύνολό των 76 ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη ένα ποσοστό 42.1% βρίσκονται εντός του ΘΕ 900.0-1350.0 μM*min, το 7.9% βρίσκονται πάνω από το ΘΕ και 50% βρίσκεται κάτω από το ΘΕ, ενώ το ποσοστό των ασθενών που βρίσκονται εντός ΘΕ μετά την τροποποίηση της δόσης αυξάνει σε 89.0% με το 4.1% κάτω από το ΘΕ 900.0-1350.0 μM*min και το 6.9% να βρίσκεται πάνω αυτό. Σε κάθε περίπτωση μετά την εξατομίκευση της δόσης όλοι οι ασθενείς βρίσκονται κάτω από το ανώτερο τοξικό επίπεδο των 1500.0 μΜ* min με βάση το διευρυμένο ΘΕ 900.0-1500.0 μΜ*min, ανεξάρτητα από τον τρόπο υπολογισμού της AUC (με ή χωρίς τη συνεισφορά του lagtime). Από την παρούσα μελέτη προέκυψε ότι όταν λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος υστέρησης έγχυσης οι υπολογιζόμενες τιμές AUClag είναι μικρότερες σε σύγκριση με αυτές που υπολογίζονται χωρίς το χρόνο υστέρησης, AUCnolag. Η χρήση του AUClag είναι πιο ευαίσθητη στoν εντοπισμό των ασθενών που βρίσκονται σε υποθεραπευτικά επίπεδα (AUC<900 μM*min) ενώ δεν επηρεάζεται σημαντικά ο αριθμός των ασθενών που βρίσκονται πάνω από ΘΕ (AUC>1350 μM*min). Παράλληλα, κρίνεται απαραίτητη η διόρθωση της δόσης με βάση το περιορισμένο ΘΕ (900<AUC<1350 μM*min) ώστε όλοι οι ασθενείς να βρίσκονται σε επίπεδα κατώτερα του μέγιστου επιτρεπόμενου τοξικού ορίου (AUC<1500 μM*min) ανεξάρτητα από τον τρόπο υπολογισμού της AUC (AUClag ή AUCnolag). Στο πέμπτο κεφάλαιο της παρούσας διατριβής τα δεδομένα συγκέντρωσης – χρόνου, λαμβάνοντάς υπόψη το χρόνο υστέρησης, χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη ενός πληθυσμιακού ΦΚ μοντέλου με τη χρήση των μοντέλων μεικτών επιδράσεων (ΝΟΝΜΕΜ). Το μοντέλο που περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα ήταν το διδιαμερισματικό μοντέλο με πρωταξική κινητική απομάκρυνσης. Οι ΦΚ παράμετροι προς εκτίμηση ήταν η CL, Vc, Vp και Q. Η διατομική μεταβλητότητα εκτιμήθηκε για τις 2 πρώτες παραμέτρους, ενώ παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης (CL) και του όγκου κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα (Vc). Το μοντέλο σφάλματος ήταν το συνδυαστικό. Σημαντική επίδραση στην καλή προσαρμογή των δεδομένων είχε ο συνδυασμός του βάρος και της ηλικίας ως συμμεταβλητές στη CL και το βάρος στον Vc. Το μοντέλο αξιολογήθηκε ως προς την προσαρμογή του στα δεδομένα (διαγράμματα καλής προσαρμογής), της σταθερότητας του (bootstrap) και τις προβλεπτικές του δυνατότητες (VPC plot) και θεωρήθηκε κατάλληλο για την περιγραφή της ΦΚ του BU στους παιδιατρικούς ασθενείς. Οι post hoc εκτιμήσεις των εξατομικευμένων ΦΚ παραμέτρων για κάθε ασθενή χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της παραμέτρου AUC και στη συνέχεια για την εξατομίκευση της δόσης. Στη συνέχεια συγκρίθηκε το ποσοστό των ασθενών που βρίσκονταν εντός ΘΕ όταν η AUC υπολογίζεται με τη μέθοδο των τραπεζίων (AUCtrapezoidal-lagtime) και το ποσοστό των ασθενών με τη χρήση της πληθυσμιακής μοντελοποίησης (AUCBaeysian). Το ποσοστό των ασθενών με την μέθοδο των τραπεζίων που έχει ληφθεί υπόψη ο χρόνος υστέρησης διαφέρει λίγο από αυτή της Μπαεσιανής μεθόδου, και πιο συγκεκριμένα με τη Μπαεσιανή εξατομίκευση μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών είναι εντός ΘΕ (44.7%) μετά την πρώτη έγχυση, σε σχέση με αυτό των τραπεζίων που εμπεριέχει το lagtime και είναι 42.1%. Επιπλέον, και για την διερεύνηση του καλύτερου δειγματοληπτικού σχήματος (λιγότερα σημεία δειγματοληψίας), ακολούθησε η σύγκριση του ποσοστού των ασθενών που είναι εντός ΘΕ (900.0-1350.0μM*min) με βάση την Μπαεσιανή εξατομίκευση λαμβάνοντας υπόψη το δειγματοληπτικό σχήμα της μελέτης, σε σχέση με μικρότερα δειγματοληπτικά σχήματα όπου έχει αφαιρεθεί 1, 2 και 3 δείγματα από το αρχικό δειγματοληπτικό σχήμα. Από τη σύγκριση προέκυψε ότι πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο που αναπτύχθηκε θα μπορούσε να εκτιμήσει σωστά την AUC με την posthoc μέθοδο στην περίπτωση που έχει αφαιρεθεί το σημείο αμέσως μετά το τέλος της έγχυσης καθώς τα ποσοστά των ασθενών που βρίσκονται εντός ΘΕ δεν διαφέρουν συγκριτικά με αυτά της μεθόδου των τραπεζίων όταν λαμβάνεται ο χρόνος υστέρησης και με αυτό δειγματοληπτικού σχήματος 1 μετά από posthoc εκτίμηση. Συμπερασματικά από την παρούσα μελέτη προκύπτει ότι: • Η βιο-αναλυτική μέθοδος που αναπτύχθηκε είναι πλήρως εκλεκτική και ακριβής με τις τιμές τις εντός- και μεταξύ- εργαστηριακών ημερών ακρίβειας και πιστότητας να μην ξεπερνούν το 6.3%. Ταχεία, επαναλήψιμη, με όριο ανίχνευσης και ποσοτικοποίησης που επιτρέπουν τον προσδιορισμό των χαμηλών συγκεντρώσεων της βουσουλφάνης στο αίμα και σχετικά μικρό κόστος. • Κατά την εφαρμογή θεραπευτικής παρακολούθησης και εξατομίκευσης της δοσολογίας της BU σε παιδιατρικούς ασθενείς όταν λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος υστέρησης έγχυσης οι υπολογιζόμενες τιμές AUC είναι μικρότερες σε σύγκριση με αυτές που υπολογίζονται χωρίς το χρόνο υστέρησης, και η χρήση του AUClag είναι πιο ευαίσθητη στoν εντοπισμό των ασθενών που βρίσκονται σε υποθεραπευτικά επίπεδα (AUC<900 μM*min) ενώ δεν επηρεάζεται σημαντικά ο αριθμός των ασθενών που βρίσκονται πάνω από ΘΕ (AUC>1350 μM*min). • Παράλληλα, κρίνεται απαραίτητη η διόρθωση της δόσης με βάση το περιορισμένο ΘΕ (900<AUC<1350 μM*min) ώστε όλοι οι ασθενείς να βρίσκονται σε επίπεδα κατώτερα του μέγιστου επιτρεπόμενου τοξικού ορίου (AUC<1500 μM*min) ανεξάρτητα από τον τρόπο υπολογισμού της AUC (AUClag ή AUCnolag). • Το πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο που αναπτύχθηκε εκτιμά σωστά τα ποσοστά των ασθενών εντός, πάνω και κάτω από το ΘΕ 900-1350 μM*min σε σύγκριση με την προτεινόμενη στο SPC μέθοδο των τραπεζίων. • Επιπλέον το πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο με την posthoc μέθοδο μπορεί να εκτιμήσει σωστά την AUC στην περίπτωση που έχει αφαιρεθεί το σημείο αμέσως μετά το τέλος της έγχυσης καθώς τα ποσοστά των ασθενών που βρίσκονται εντός ΘΕ δεν διαφέρουν συγκριτικά με αυτά της μεθόδου των τραπεζίων όταν λαμβάνεται ο χρόνος υστέρησης και με αυτό του αρχικού δειγματοληπτικού σχήματος μετά από posthoc εκτίμηση.The pharmacokinetics of i.v busulfan vary significantly in pediatric population, and the optimal therapeutic range (TR) (expressed as AUC) for children has not been accurately determined. Since higher systemic exposure is associated with an increased risk of toxic adverse effects, such as mucositis, GvHD, VOD, or hepatic venous obstruction, whereas low systemic exposure to busulfan has been associated with a higher risk of graft rejection or recurrence, individualization of the dose of iv busulfan is necessary in children undergoing allogeneic HSCT, as described in the SPC of the commercially available formulation. In children, Busulfan is administered by i.v. infusion at a very low flow rate ("microinfusion") which may affect the calculation of the area under the curve (AUC), since a lag-time of drug entry into the general bloodstream. is generated due to the dead volume that must be removed from the injection device assembly until the drug enters the general bloodstream. In general, infusion of drugs at a low rate results in an increased lagtime (delay time of drug release into the bloodstream) which may significantly affect the calculation of AUC if it is not taken into account. This is of particular importance for narrow-therapeutic range drugs for which the individualization of the dose is performed using the calculated AUC assuming linear pharmacokinetics. Therefore, in cases where AUC-based dose adjustment is needed, lagtime should be taken into account. The objectives of this study were: 1) The measurement and interpretation of concentration-time profiles following intravenous BU administration and the individualization of dosage in pediatric patients which underwent HSCT at the "Bone Marrow Transplantation Center" in “Agia Sofia” Children Hospital of Athens, as described in the SPC of the administered drug, 2) In vitro evaluation of the lagtime of BU entrance in the bloodstream during the syringe pump-assisted microinfusion of BU in pediatric patients, using the patient's body weight based dosage categories described in the SPC of the drug (Busilvex®), 3) The incorporation of the in vitro determined lag-time in the AUC calculation methodology and dosage individualization as well as the evaluation of the possible effect on the predicted dose correction, 4) The development of a population pharmacokinetic model for BU in pediatric patients by incorporating the lag-time of BU entrance in the blood during i.v. syringe-pump-assisted microinfusion of the drug in pediatric patients, application of Bayesian individualization of dosage, and comparison with the conventional methodology. This thesis is structured in 5 chapters. The first introductory chapter describes basic theoretical concepts, while the remaining four describe the methodologies that were followed and / or developed to achieve the objectives of the study, and discuss the results achieved. More specifically: The second chapter of the dissertation deals with the development and validation of a HPLC method with a UV detector to measure the levels of Bu levels in blood plasma, which was necessary for the reliable and effective application of therapeutic monitoring and individualization of the BU dose. The analytical method which was developed requires low plasma volume (250 µL) and low analytical time (13 min) and is characterized by low cost, accuracy, repeatability and sensitivity (Range: 0.048 - 4.8 µg / mL, LOD: 0.048 µg / mL, LOQ: 0.013 µg / mL). The method is selective and accurate for within- and between-laboratory precision and accuracy not exceeding 6.5%. Thus, it is fully applicable to TDM in pediatric patients, where quantification in small plasma volumes with a lower quantification threshold is required. The third chapter deals with the determination of the infusion lagtime when BU is administered to pediatric patients. For this purpose, various in vitro simulations were performed for the 5 different dosage categories described in the Summary of Product Specifications (SPC) of BU according to the actual body weight ABW (Category 1: 1.0mg / kg for MS <9kg, Category 2: 1.2 mg / kg for MS 9-16kg, Category 3: 1.1 mg / kg for MS 16-23 kg, Category 4: 0.95 mg / kg for MS 23-34 kg and Category 5: 0.8 mg / MS kg for MS> 34kg). Dose individualization was based on the calculated AUC value, using the trapezoidal method. For the calculation of AUC samples are taken at times: before infusion (0 h), immediately after the end of infusion, and 30 min, 1 h, and ~ 2-3 h after the end of infusion. Indicative time-series simulations were performed to study lag-time, corresponding to an infusion flow range of 15 mL / h to 30 mL / h. Given that the lag-time depends on the rate of transfer of the drug from the pump to the patient, the preparation of the infusion simulation solutions was based on the choice of the appropriate flow in order to achieve to the required volume of the drug to be administered according to the body weight per drug dosage category as described in the SPC of the drug. The sampling schedule consisted of 3 periods. During period A, samples were collected every 5 min for the first 30 min. During period B samples were collected every 10 min until the end of the infusion (~ 2h) and during period C samples were collected every 5 min until the infusion was rinsed. Thus, it was found that in patients with low body weight we have a high lagtime of 40 min, and as the body weight increases the lagtime is significantly reduced. More specifically, for patients with BW <9kg and BW 9-16 kg the estimated lag-time is 40 min. In patients with 16-23 kg BW, lag-time ranging between 35-25 min is observed. For BW 23-34 kg the lag-time is calculated at 20 min. While for BW> 34 the estimated lag-time ranges from 20 to 5 min. Chapter 4 presents the application of therapeutic drug monitoring (TDM) and dose individualization i.v. BU in 76 pediatric patients with a mean age of 7.6 years (range 0.5-19 years) undergoing bone marrow transplantation at "Agia Sophia" Children's Hospital of Athens, between July 2014 and January 2017. The dose given was 0.8-1.2 mg / kg depending on patient weight. Each infusion lasted about two to three hours and was administered to each patient every six hours for four consecutive days before chemotherapy or two consecutive days. Samples were taken at time 0 (before infusion), at 2-3 h (at the end of infusion), at 2.5 or 3.5 h (half an hour after the end of infusion), at 4 and 6 hours after starting the administration of the first dose. Using real-time sampling and calculated Busulfan concentrations, AUCtotal was calculated using the trapezoidal rule. The percentage of patients found within TR was 59.2%, while 7.9% of the patients were above TR 900.0-1350 µM * min and 32.9% below it. Dose individualization was performed for the patients found out of the TR. The percentage of patients within the TR (900.0-1350.0 µM * min) after the dose modification was 89.04% while 10.96% were above the TR 900.0-1350.0 µM * min. Taking into account lag-time for the calculation of AUC (AUClag), 42.1% of the 76 patients who participated in the study were within the range 900.0-1350.0 µM * min, 7.9% were above the TR and 50% is below the TR, while the proportion of patients within the TR after dose modification increases to 89.0% with 4.1% below the TR 900.0-1350.0 µM * min and 6.9% laying above it. In each case, after dose individualization, all patients are below the upper toxic level of 1500.0 µM * min based on the extended TR 900.0-1500.0 µM * min, regardless of how the AUC is calculated (with or without lag-time contribution). The present study showed that when infusion lag-time was taken into account, the calculated AUClag values are lower than those calculated without the lag time, AUCnolag. The use of AUClag is more sensitive to the detection of patients on subtherapeutic levels (AUC <900 µM * min), while the number of patients above the threshold (AUC> 1350 µM * min) is not significantly affected. At the same time, it is necessary to adjust the dose based on the strict T

Pharmacokinetic Characteristics of Nebulized Colistimethate Sodium Using Two Different Types of Nebulizers in Critically Ill Patients with Ventilator-Associated Respiratory Infections

Background: Rising antimicrobial resistance has led to a revived interest in inhaled colistin treatment in the critically ill patient with ventilator-associated respiratory infection (VARI). Nebulization via vibrating mesh nebulizers (VMNs) is considered the current standard-of-care, yet the use of generic jet nebulizers (JNs) is more widespread. Few data exist on the intrapulmonary pharmacokinetics of colistin when administered through VMNs, while there is a complete paucity regarding the use of JNs. Methods: In this study, 18 VARI patients who received 2 million international units of inhaled colistimethate sodium (CMS) through a VMN were pharmacokinetically compared with six VARI patients who received the same drug dose through a JN, in the absence of systemic CMS administration. Results: Surprisingly, VMN and JN led to comparable formed colistin exposures in the epithelial lining fluid (ELF) (median (IQR) AUC0–24: 86.2 (46.0–185.9) mg/L∙h with VMN and 91.5 (78.1–110.3) mg/L∙h with JN). The maximum ELF concentration was 10.4 (4.7–22.6) mg/L and 7.4 (6.2–10.3) mg/L, respectively. Conclusions: Based on our results, JN might be considered a viable alternative to the theoretically superior VMN. Therapeutic drug monitoring in the ELF can be advised due to the observed low exposure, high variability, and appreciable systemic absorption

Comparative pharmacokinetics of the three echinocandins in ICU patients

International audienceAbstract Background We conducted a prospective study in ICU patients of two tertiary hospitals in order to determine basic pharmacokinetic (PK) parameters, associated variation and target attainment rates for anidulafungin, micafungin and caspofungin. Methods Serum samples from patients treated for 7 days with the standard doses of anidulafungin (N = 13), micafungin (N = 14) or caspofungin (N = 7) were analysed by validated chromatographic methods. PK parameters determined with non-compartmental analysis were correlated with demographic, laboratory and disease severity characteristics. The percentages of patients attaining drug exposures described in the summary of product characteristics (SmPC) documents and preclinical PK/PD targets for stasis were estimated. Results The median (range) AUC24 was 101.46 (54.95–274.15) mg·h/L for anidulafungin, 79.35 (28.00–149.30) mg·h/L for micafungin and 48.46 (19.44–103.69) mg·h/L for caspofungin. The interindividual variability of anidulafungin, micafungin and caspofungin AUC24 was 46%–58%, attributed mainly to variability in volume of distribution (V), clearance (CL) and in both V and CL, respectively. Significant correlations were found between anidulafungin AUC24 and BMI (rs = −0.670, P = 0.012) and liver enzymes (rs = 0.572–0.665, P = 0.013–0.041) and between caspofungin Cmin and transaminase levels (rs = −0.775 to −0.786, P = 0.036–0.041). Less than 50% of our patients attained the corresponding SmPC median AUC24s and none of the patients attained the PK/PD targets for Candida albicans and Candida parapsilosis. Conclusions Anidulafungin exposure in ICU patients was comparable with that reported in non-ICU patients and in healthy volunteers. Micafungin exposure was comparable to that of other patients but ∼30% lower than that in healthy volunteers, whereas caspofungin exposure was rather low (∼50% lower than in healthy volunteers). Larger interindividual variability (50%–60%) was recorded in ICU patients compared with other groups for all three echinocandins