Ètica i legislació de l'experimentació animal per a l'avenç científic

Treball presentat a l'assignatura de Deontologia i Veterinària Legal (21223

Understanding functional interplay between PARP-1 and PARP-2 in T cell development and function

T-cell homeostasis must be tightly regulated and maintained in order to guarantee appropriate immune responses and prevent immunopathology. This maintenance depends on MHC-TCR interaction and cytokine-mediated signals among others. However, cell intrinsic factors that modulate essential functions in T-cells must be also integrated to support genomic stability and contribute to the control of T-cell homeostasis. The present work establishes a coordinated role of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and PARP-2 in maintaining T-lymphocyte number and function, demonstrated by the defective thymocyte maturation and diminished numbers of peripheral CD4+ and CD8+ T cells in mice bearing a T-cell specific deletion of PARP-2 in a PARP-1-deficient background. Moreover, this T-cell lymphopenia is associated with an increased DNA-damage and concomitant cell death, leading to highly aggressive spontaneous T-cell lymphomas in PARP-1/PARP-2 double-deficient mice. Our findings highlight the importance of understanding the specific involvement of both proteins in key biological processes that could have an impact on the development and exploitation of PARP-inhibitors.L’homeòstasi de la cèl·lula T ha d’estar estrictament regulada per tal de garantir una correcta resposta immunitària i prevenir alhora qualsevol problema immunopatològic. Aquest correcte manteniment depèn, entre d’altres, de la interacció amb el complex MHC-TCR i de les senyals de diferents interleuquines. No obstant, hi ha altres factors intrínsecs que intervenen en la modulació de les funcions vitals de la cèl·lula T i que han d’estar també correctament integrats en tot el sistema per tal de garantir una correcta estabilitat genòmica i contribuir en el control de l’homeòstasi de la cèl·lula T. El present treball estableix el paper coordinat entre els enzims poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) i PARP-2 en el manteniment del nombre i la funció dels limfòcits T, tal i com es demostra amb el defecte en maduració i el descens en el número de cèl·lules CD4+ i CD8+ perifèriques que tenen els ratolins amb deleció de PARP-2 en un background PARP-1 deficient. A més a més, aquesta limfopènia està associada amb un increment del dany en el ADN i una concomitant mort cel·lular, que condueix al desenvolupament espontani de limfomes T molt agressius en els ratolins dobles deficients per PARP-1 i PARP-2. Els nostres resultats posen de manifest la importància de conèixer correctament el paper específic de les dues proteïnes en processos biològics rellevants, ja que podria tenir especial impacte en el desenvolupament i l’explotació dels inhibidors PARP

Understanding functional interplay between PARP-1 and PARP-2 in T cell development and function

T-cell homeostasis must be tightly regulated and maintained in order to guarantee appropriate immune responses and prevent immunopathology. This maintenance depends on MHC-TCR interaction and cytokine-mediated signals among others. However, cell intrinsic factors that modulate essential functions in T-cells must be also integrated to support genomic stability and contribute to the control of T-cell homeostasis. The present work establishes a coordinated role of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and PARP-2 in maintaining T-lymphocyte number and function, demonstrated by the defective thymocyte maturation and diminished numbers of peripheral CD4+ and CD8+ T cells in mice bearing a T-cell specific deletion of PARP-2 in a PARP-1-deficient background. Moreover, this T-cell lymphopenia is associated with an increased DNA-damage and concomitant cell death, leading to highly aggressive spontaneous T-cell lymphomas in PARP-1/PARP-2 double-deficient mice. Our findings highlight the importance of understanding the specific involvement of both proteins in key biological processes that could have an impact on the development and exploitation of PARP-inhibitors.L’homeòstasi de la cèl·lula T ha d’estar estrictament regulada per tal de garantir una correcta resposta immunitària i prevenir alhora qualsevol problema immunopatològic. Aquest correcte manteniment depèn, entre d’altres, de la interacció amb el complex MHC-TCR i de les senyals de diferents interleuquines. No obstant, hi ha altres factors intrínsecs que intervenen en la modulació de les funcions vitals de la cèl·lula T i que han d’estar també correctament integrats en tot el sistema per tal de garantir una correcta estabilitat genòmica i contribuir en el control de l’homeòstasi de la cèl·lula T. El present treball estableix el paper coordinat entre els enzims poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) i PARP-2 en el manteniment del nombre i la funció dels limfòcits T, tal i com es demostra amb el defecte en maduració i el descens en el número de cèl·lules CD4+ i CD8+ perifèriques que tenen els ratolins amb deleció de PARP-2 en un background PARP-1 deficient. A més a més, aquesta limfopènia està associada amb un increment del dany en el ADN i una concomitant mort cel·lular, que condueix al desenvolupament espontani de limfomes T molt agressius en els ratolins dobles deficients per PARP-1 i PARP-2. Els nostres resultats posen de manifest la importància de conèixer correctament el paper específic de les dues proteïnes en processos biològics rellevants, ja que podria tenir especial impacte en el desenvolupament i l’explotació dels inhibidors PARP

Ètica i legislació de l'experimentació animal per a l'avenç científic

Treball presentat a l'assignatura de Deontologia i Veterinària Legal (21223