Enfermedad de Cushing: correlación clínica y molecular

Premio extraordinario de Trabajo Fin de Máster curso 2012-2013.Investigación Biomédica TraslacionalLa enfermedad de Cushing es la causa más frecuente de síndrome de Cushing endógeno. Se asocia a una morbilidad severa, y en pacientes no tratados o no controlados, se asocia a un aumento de la mortalidad. En general, la duración del hipercortisolismo en la enfermedad de Cushing parece estar inversamente relacionada con la reversibilidad de las complicaciones, que a su vez pueden aumentar la mortalidad. Este hecho, hace que sea de suma importancia la identificación de una terapia médica eficaz para normalizar la hiperproducción de cortisol antes de la cirugía transesfenoidal, tratamiento de elección en la enfermedad de Cushing. El tratamiento más usado y aceptado en pacientes con enfermedad de Cushing antes de la cirugía es el ketoconazol, inhibidor de enzimas androgénicas que reduce la producción de cortisol a nivel suprarrenal. Análogos de la somatostatina y agonistas dopaminérgicos han sido recientemente sugeridos como posibles terapias previas a la cirugía en pacientes con enfermedad de Cushing, o en pacientes intervenidos que presenten recurrencia de la enfermedad. La combinación de ketoconazol con estos fármacos puede ser más eficaz en la reducción de los niveles del hipercortisolismo prequirúrgico. Además, la utilización de análogos de la somatostatina y agonistas dopaminérgicos puede ser útil en pacientes en los que el ketoconazol no pueda ser utilizado. Tras el tratamiento quirúrgico, el seguimiento de los pacientes con enfermedad de Cushing debe ser de por vida, para evaluar persistencia, remisión o recurrencia de la enfermedad a largo plazo, pues hasta el momento actual, no hay descrito ningún parámetro clínico, bioquímico, anatomopatológico, inmunohistoquímico ni molecular a nivel tumoral que nos permita predecir con seguridad la curación de la enfermedad de Cushing en los pacientes tratados con cirugía. El objetivo principal del presente estudio fue determinar si los datos clínicos de los pacientes con enfermedad de Cushing antes de la cirugía permiten predecir la presencia y/o abundancia de receptores de somatostatina y dopamina a nivel del adenoma corticotropo, para así poder iniciar un tratamiento médico prequirúrgico más eficaz y personalizado para conseguir la reducción de los niveles de cortisol en el menor tiempo posible. Como objetivo secundario se planteó determinar si el estudio de los receptores de somatostatina y dopamina presentes en los tumores hipofisarios corticotropos pueden predecir la remisión o recurrencia de la enfermedad de Cushing en pacientes tratados quirúrgicamente. Los estudios realizados demuestran que existe una correlación positiva entre el tamaño del tumor corticotropo y la..

Prognostic value of molecular study in Cushing's disease

La enfermedad de Cushing (EC) se origina por un tumor hipofisario secretor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que suele presentarse en forma de microadenoma en el 95% de los casos. Los tumores hipofisarios secretores de ACTH (ACTHomas) representan el 14% de los adenomas hipofisarios intervenidos. La morbimortalidad de pacientes con EC no controlada es elevada, presentando una tasa de mortalidad estandarizada cinco veces superior a la de la población sana. La EC se asocia con alteraciones metabólicas, de hipercoagulabilidad, cardiovasculares, óseas, cognitivas y psicológicas y, en consecuencia, con un aumento de la mortalidad. La normalización de los niveles de cortisol conduce a una reducción significativa de la morbimortalidad. La cirugía transesfenoidal en pacientes con ACTHoma presenta buenos resultados, siendo un procedimiento seguro y eficaz, pero aun así, la enfermedad persiste en alrededor del 22% de los pacientes con EC tras la cirugía. Además, en los pacientes que consiguen la remisión tras el tratamiento quirúrgico, la recidiva puede ocurrir en más de un 50% de los casos, por lo que es necesario el seguimiento de por vida de estos pacientes. En este contexto, la predicción de la remisión y recidiva posquirúrgica de la EC, es un gran desafío en la práctica clínica, y hasta el momento, no existen biomarcadores útiles para predecirlo con precisión. Por otro lado, un tratamiento médico eficaz en pacientes en los que la cirugía no esté indicada, es necesario para conseguir el control de los síntomas, una disminución de la morbimortalidad y una mejor calidad de vida. Por tanto, conocer el perfil molecular de estos tumores (ej. expresión de receptores de somatostatina o dopamina) puede ser muy útil para la elección del tratamiento farmacológico más adecuado (ej. análogos de somatostatina, dopamina o la combinación de ambos). En este sentido y sobre la base de lo expuesto anteriormente, el objetivo principal de la presente Tesis doctoral fue determinar si el estudio de los marcadores moleculares de los ACTHomas, las características clínicas y los parámetros bioquímicos-radiológicos, de forma individual o combinada, pueden predecir la remisión o recidiva de la EC. Asimismo, y como objetivo secundario, se determinó si las características clínicas y/o los parámetros bioquímicos-radiológicos al diagnóstico de la EC, pueden predecir la expresión molecular a nivel tumoral. Para llevar a cabo el presente estudio, se diseñó y llevó a cabo un estudio observacional retrospectivo multicéntrico [6 Hospitales Universitarios: Reina Sofía de Córdoba, Virgen del Rocío de Sevilla, de la Ribera (Alzira, Valencia), Politécnico La Fe de Valencia, de Albacete, y General de Alicante], en el que se incluyeron 60 pacientes diagnosticados de EC (88,3 % mujeres), tratados quirúrgicamente, y clínicamente bien caracterizados (datos demográficos, bioquímicos, radiológicos, y patológicos), en los que se disponía de una pieza tumoral tras la cirugía en la que se realizó el estudio molecular del tumor. En nuestro estudio, la respuesta clínica y el seguimiento a largo plazo en pacientes con EC se evaluaron por remisión después de la cirugía y la presencia de recidiva durante el seguimiento. La remisión se definió como la normalización del cortisol libre en orina de 24 horas (CLU 24 h), el cortisol salival nocturno (CS) y el cortisol tras 1 mg de dexametasona (DXT) en aquellos pacientes que no presentaron insuficiencia suprarrenal después de la cirugía. La insuficiencia suprarrenal se definió como cortisol basal menor de 5 μg/dL, realizado inmediatamente después de la cirugía y al mes después de la cirugía. La recidiva de EC se definió como la reaparición de las características clínicas y bioquímicas del hipercortisolismo después de la remisión inicial: niveles elevados de CLU 24h (1,6 veces el nivel superior de la normalidad) y/o niveles superiores de CS (puntos de corte: 0,27 μg/dL) y/o falta de inhibición del cortisol plasmático después de 1 mg de dexametasona (DXT) (punto de corte: > 1,8 μg/dL). Se analizaron los niveles de cortisol tras 1 mg de DXT al mes de la cirugía en todos los pacientes que no presentaron hipocortisolismo tras la cirugía. Los pacientes fueron tratados de acuerdo con las guías clínicas disponibles. Se realizó cirugía transesfenoideal en todos los pacientes y se obtuvo la muestra tumoral tras ser procesada por los anatomopatólogos de cada hospital. Cada una de estas muestras fue procesada y conservada hasta la realización del estudio molecular en el Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC). El periodo de seguimiento en este estudio fue de 24 - 152 meses tras la cirugía. La edad media al diagnóstico de la EC fue de 40 años (15-78). La mayoría de los casos presentaban al diagnóstico obesidad central, plétora facial, cara de luna llena, astenia y labilidad emocional (más del 80 %). También fue frecuente el hirsutismo y la atrofia muscular (79,4 y 78,8 % respectivamente). La comorbilidad más prevalente fue la hipertensión arterial (50 %). En el estudio de imagen, 34 pacientes (56,7 %) presentaban microadenomas [mediana ± RI: macroadenomas (17 ± 8,5 mm), microadenomas (6 ± 1,6 mm)]. En la pieza tumoral se analizó el perfil de expresión de los genes de los distinto subtipos de receptores de somatostatina (SSTs) que reveló que el receptor de somatostatina subtipo 5 (SST5) era el subtipo de receptor dominante expresado en muestras de ACTHoma, seguido de receptor de somatostatina subtipo 1 (SST1) >> receptor de somatostatina subtipo 2 (SST2) > receptor de somatostatina subtipo 3 (SST3) > variante truncada del receptor de somatostatina subtipo 5-TMD5 (SST5TMD5) > variante truncada del receptor de somatostatina subtipo 5-TMD4 (SST5TMD4). También se analizó el perfil de receptores de dopamina (DR) y se encontró que el receptor más expresado era el receptor de dopamina subtipo 2 (DRD2), seguido del receptor de dopamina subtipo 4 (DRD4) >> receptor de dopamina subtipo 5 (DRD5) > receptor de dopamina subtipo 1 (DRD1). En el caso del sistema ghrelina, los componentes dominantes de este sistema fueron el receptor truncado de gh (GHRS1b) >- receptor de GH tipo 1a (GHSR1a), seguidos de la enzima Ghrelina- O-acil-transferasa (GOAT) >- variante In1-ghrelina > ghrelina nativa. Se observó que el precursor de la ACTH (POMC), la variante del receptor de vasopresina-1b (AVPR1b) y el receptor de hormona liberadora de corticotropina (CRHR1) se expresaban considerablemente en las muestras de ACTHoma. También encontramos entre los marcadores de proliferación, que los niveles de expresión del gen transformador de tumor hipofisario (PTTG1) eran significativamente más altos que los niveles del antígeno KI-67 (MKI67). Además, los resultados de nuestro estudio mostraron que algunas variables clínicas de la EC se correlacionaban significativamente con variables bioquímicas y moleculares. El hallazgo más relevante fue descubrir que algunos parámetros clínicos/bioquímicos y componentes moleculares se asociaban claramente con la remisión de la EC después de la primera cirugía (ej. menor tamaño del tumor y las determinaciones posquirúrgicas de cortisol basal, CLU 24h, cortisol tras 1 mg DXT y prolactina, menor expresión de SST1, mayor expresión de CRHR1 y MKI67, etc.), y que la combinación de algunos de estos parámetros clínicos y moleculares podía predecir con gran precisión la remisión de la EC después de la primera cirugía. Por todo lo anterior, las principales conclusiones alcanzadas en esta Tesis son: • Existen marcadores moleculares de los ACTHomas, concretamente SST1 y CRHR1, que pueden predecir la remisión de la EC en pacientes tratados con cirugía. • Existen parámetros línicos, concretamente el tamaño del tumor y las determinaciones posquirúrgicas de cortisol basal, CLU 24h, cortisol tras 1 mg DXT y prolactina (PRL), que pueden predecir la remisión de la EC en pacientes tratados con cirugía. • El análisis combinado de dos marcadores moleculares de los ACTHomas (SST1 y CRHR1) y dos parámetros clínicos (tamaño del tumor y el cortisol basal posquirúrgico) puede predecir con gran precisión la evolución clínica y la remisión de pacientes con EC tratados con cirugía. • Existe una correlación entre las características clínicas y/o los parámetros bioquímicos-radiológicos al diagnóstico de la EC que pueden predecir la expresión molecular a nivel tumoral. Concretamente, el cortisol basal al diagnóstico se correlaciona inversamente con la expresión de SST1, SST2, SST3, DRD1, DRD2T, DRD2L y DRD5, y el nivel de ACTH al diagnóstico se correlaciona inversamente con la expresión de SST1, SST2, SST3, DRD1, DRD2T, DRD2L, DRD4, DRD5 y GHSR1a. Por tanto, los resultados de esta Tesis Doctoral aportan una conclusión clínicamente relevante puesto que demuestran por primera vez que el análisis combinado de un conjunto concreto de biomarcadores clínicos y moleculares en la pieza tumoral de pacientes con ACTHomas es capaz de predecir con gran precisión la evolución clínica y la remisión de los pacientes. Por tanto, el perfil molecular posquirúrgico representa una valiosa herramienta para la evaluación clínica y el seguimiento de los pacientes con EC

Overlapping factors in search engine optimization and web accessibility

Purpose - The purpose of this paper is to show that the pursuit of a high search engine relevance ranking for a webpage is not necessarily incompatible with the pursuit of web accessibility. Design/methodology/approach - The research described arose from an investigation into the observed phenomenon that pages from accessible websites regularly appear near the top of search engine (such as Google) results, without any deliberate effort having been made through the application of search engine optimization (SEO) techniques to achieve this. The reasons for this phenomenon appear to be found in the numerous similarities and overlapping characteristics between SEO factors and web accessibility guidelines. Context is provided through a review of sources including accessibility standards and relevant SEO studies and the relationship between SEO and web accessibility is described. The particular overlapping factors between the two are identified and the precise nature of the overlaps is explained in greater detail. Findings - The available literature provides firm evidence that the overlapping factors not only serve to ensure the accessibility of a website for all users, but are also useful for the optimization of the website's search engine ranking. The research demonstrates that any SEO project undertaken should include, as a prerequisite, the proper design of accessible web content, inasmuch as search engines will interpret the web accessibility achieved as an indicator of quality and will be able to better access and index the resulting web content. Originality/value - The present study indicates how developing websites with high visibility in search engine results also makes their content more accessible.This research work has been partially funded by the MA2VICMR (S2009/TIC-1542) and MULTIMEDICA (TIN2010-20644-C03-01) research projects.Publicad

An Approach to User Interface Design of an Accessible User Agent

Proceeding of: Conference on Software Development for Enhancing Accessibility and Fighting Info-exclusion (DSAI 2012), took place 19-22 July, 2012, in Douro Region, Portugal. The event web site is http://dsai2012.utad.pt/The increase in rich and interactive content on the web has allowed the growth of the number and type of users that access them. This implies that such content should be accessible to anyone, including people with disabilities. Therefore, it should be accompanied with media alternatives (captions, audio description), which should be handled by an accessible user agent that provides support for them. This paper presents: 1) an approach with accessibility requirements following standards to include accessibility in a user agent for delivering accessible multimedia content, and based on it, 2) a conceptualization that provides an abstract user interface model with the ability to be integrated into the development process.This research work is supported by the Research Network MAVIR (S2009/TIC-1542 (www.mavir.net/)). We thank the European project ITEA UsiXML to provide the documentation of the UsiXML specification.Publicad

Evaluación por compañeros de exposiciones orales

El proceso de exposición oral, además de ser una competencia instrumental importante dentro del Espacio Europeo de Educación Superior (EEES), es fundamental en el desarrollo del trabajo de un ingeniero, debido a que le permite transmitir a la audiencia sus conocimientos y trabajos de una forma efectiva. Para que el alumno desarrolle esta competencia, resulta habitual incluir actividades de exposición oral dentro de las asignaturas de los nuevos grados adaptados al EEES. El empleo de rúbricas para la evaluación de estas exposiciones, permite al alumno obtener una visión objetiva, clara y precisa de los criterios que se van a emplear en su valoración. Además, el empleo de estas rúbricas también facilita la posibilidad de que los propios alumnos califiquen el trabajo de sus compañeros, permitiendo que desarrollen capacidades cognitivas superiores como el pensamiento crítico y la capacidad de análisis. En este artículo, se presenta una experiencia orientada al desarrollo de este tipo de capacidades en los alumnos de nuevo ingreso. Para ello, los alumnos han realizado una evaluación por compañeros de exposiciones orales. Esta evaluación se ha llevado a cabo en la asignatura de Ingeniería, Sociedad y Universidad, impartida en los grados de Ingeniería Informática, Ingeniería Multimedia e Ingeniería Telemática. Además de la descripción de la experiencia, en este artículo también se incluye un estudio de la correlación entre las evaluaciones de la exposición oral realizadas por los alumnos respecto a las llevadas a cabo por los profesores.SUMMARY -- The oral presentation process, besides being an important instrumental competence within the European Higher Education Area (EHEA), is a major issue in the development of engineers’ work. In fact, the enhancement of their oral presentation skills allows them to transmit their knowledge to the audience effectively. In order to develop this competence, oral presentation activities are usually included within the program of subjects belonging to the new EHEA-adapted degrees. The use of rubrics for the assessment of these presentations allows students to obtain an objective, clear and accurate view of the criteria employed in the evaluation process. Moreover, the use of these items gives the students the possibility to rate their peers job, which also helps them to develop higher cognitive skills such as critical thinking or other analytical capabilities. In this paper we present an experience aimed at developing these capabilities in new students. To this end, the students themselves have been asked to assess their peers presentations. This assessment has been conducted within the ’Engineering, Society and University’ subject, which is taught in several degrees: Computer Science, Multimedia Engineering and Telematics Engineering. In addition to the description of this experience, the paper includes a statistical analysis of the obtained results, showing the correlation between the assessments corresponding to students and those of the teacher.Peer Reviewe

Accessibility of multimedia resources in web

This paper emphasises the importance of providing accessibility of Web-based information resources for everybody, not only for people with disabilities. Due to the continuous technical and social changes of the Web, it is necessary to have in mind that new scenarios and user behaviour are appearing. Nowadays, most of Web sites use multimedia resources and it is indispensable to provide accessibility not only to the resource content, but the access to the resource in the Web site. This work summarises some items to take into account in order to make accessible a multimedia resource and present some best practices including on-line multimedia resources in a Web site.Publicad

The ‘professional digital competence’: exploring the perspective of primary music teachers in Spain.

The terms ‘Digital competence’ or ‘Professional digital competence’ are frequently used, yet their understanding remains varied and elusive. Moreover, existing research in education heavily focuses on the study of digital competence among students, with comparatively limited attention given to teachers. In this study, we aim to investigate primary music teachers’ perspectives on ‘professional digital competence’ in Spain. This entails understanding their conceptualizations on (1) the term itself, (2) the cultivation of related skills and (3) its practical application with students. Additionally, we seek to compare primary music teachers’ viewpoints with those of teachers from other subjects. Through a qualitative multi-case study involving purposeful sampling of 20 participants, the results suggest that our music teachers, regardless of their self-stated technological skills, possess a limited understanding of the ‘professional digital competence’ and express negative or pessimistic beliefs towards its development and implementation. Furthermore, they feel compelled to use educational technology despite their reservations. Our findings similarly indicate that their beliefs are not meaningfully different from those of non-music teachers in the same context. In discussing the implications, we suggest that these beliefs may lead to stress and anxiety among participants, necessitating support from educational administrators. Additionally, we propose that future research should further investigate both why and how our participants feel/are pressured to use technology, and the particular disadvantages of technology in music education identified in our analysis of their beliefs.The author(s) disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: This work was supported by the Spanish Research Agency (Agencia Estatal de Investigación, MCIN/AEI/10.13039/501100011033), under grant to Project Musihabitus (ref. PID2020 -118002RB-I00)

The iron cage of the music teaching profession: A multi-case study on how primary music teachers in Spain understand bureaucracy

Despite being an unavoidable part of the music teaching profession, bureaucracy remains an understudied and ill-defined topic in the research literature. However, its investigation may benefit the music teaching profession by re-thinking policy, informing music teacher education programmes and fostering a mutual understanding among music teachers and policymakers. Therefore, in the present study, we aimed to investigate the understandings of Spanish music teachers in relation to bureaucracy and to compare these with the views of the teachers of other subjects in primary education. The perspective of purposefully selected music teachers were thus explored in-depth and contrasted with the views of their counterparts in a multiple case-study design. Our findings contribute a taxonomy of bureaucracy in the music teaching profession. Additionally, we conclude that the views of our music teacher participants on bureaucracy are mainly negative and slightly more pessimistic than those of their counterparts. In discussing our results, we connect these views with the Weberian ‘iron cage’ of bureaucracy and Arendt’s ‘government of Nobody’ as a substitute for democracy in governing education. Finally, we hypothesise a dystopic future of deprofessionalisation as a result of these primary music teachers’ declared lack of control over their own organisational tasks.The author(s) disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: This work was supported by the Spanish Research Agency (Agencia Estatal de Investigación, MCIN/AEI/10.13039/501100011033), under grant to Project Musihabitus (ref. PID2020-118002RB-I00)

The subject ‘music’ from inside versus outside the music teaching profession: a comparative case study on the views of music and non-music primary education teachers in Spain.

Music as a subject in compulsory education is thought to have both a low reputation and a globally declining relevance. However, research findings have been contradictory in exploring the beliefs of teachers on the subject and have mainly targeted the Anglo-Saxon context. With the present study, we aim to shed light on how teachers understand this subject by adopting an approach that is novel to the extant research. By means of a comparative multi-case study, we contrasted the views of purposefully selected music and non-music teachers in the context of primary education in Spain. Our findings indicate that both cases shared a relativistic perspective on the subject's value, which is conceived as highly dependent on the advocacy and in-class teaching methodology adopted by each music teacher, as well as concerns about its teaching methodology. However, our analysis also reveals several discrepancies between the beliefs of both cases that may lead to mutual misunderstandings. Furthermore, our study suggests a lack of understanding of the role and needs of the music teacher by their counterparts, alongside music teachers having false assumptions about their counterparts’ views on their subject. Finally, we provide implications for increasing the perceived relevance of the subject that may also contribute to a better school climate for music teachers in the context of our participants.The author(s) disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: This work was supported by the Spanish Research Agency (Agencia Estatal de Investigación, MCIN/AEI/10.13039/501100011033), under grant to Project Musihabitus [grant number PID2020-118002RB-I00]

AN AUTOMATIC AND METHODOLOGICAL APPROACH FOR ACCESSIBLE WEB APPLICATIONS

Semantic Web approaches try to get the interoperability and communication among technologies and organizations. Nevertheless, sometimes it is forgotten that the Web must be useful for every user, consequently it is necessary to include tools and techniques doing Semantic Web be accessible. Accessibility and usability are two usually joined concepts widely used in web application development, however their meaning are different. Usability means the way to make easy the use but accessibility is referred to the access possibility. For the first one, there are many well proved approaches in real cases. However, accessibility field requires a deeper research that will make feasible the access to disable people and also the access to novel non-disable people due to the cost to automate and maintain accessible applications. In this paper, we propose one architecture to achieve the accessibility in web-environments dealing with the WAI accessibility standard and the Universal Design paradigm. This architecture tries to control the accessibility in web applications development life-cycle following a methodology starting from a semantic conceptual model and leans on description languages and controlled vocabularies