Allosteric modulation of metabotropic glutamate receptor 4 activates IDO1-dependent, immunoregulatory signaling in dendritic cells

Metabotropic glutamate receptor 4 (mGluR4) possesses immune modulatory properties in vivo, such that a positive allosteric modulator (PAM) of the receptor confers protection on mice with relapsing-remitting experimental autoimmune encephalomyelitis (RR-EAE). ADX88178 is a newly-developed, one such mGluR4 modulator with high selectivity, potency, and optimized pharmacokinetics. Here we found that application of ADX88178 in the RR-EAE model system converted disease into a form of mild-yet chronic-neuroinflammation that remained stable for over two months after discontinuing drug treatment. In vitro, ADX88178 modulated the cytokine secretion profile of dendritic cells (DCs), increasing production of tolerogenic IL-10 and TGF-β. The in vitro effects required activation of a Gi-independent, alternative signaling pathway that involved phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), Src kinase, and the signaling activity of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1). A PI3K inhibitor as well as small interfering RNA targeting Ido1-but not pertussis toxin, which affects Gi protein-dependent responses-abrogated the tolerogenic effects of ADX88178-conditioned DCs in vivo. Thus our data indicate that, in DCs, highly selective and potent mGluR4 PAMs such as ADX88178 may activate a Gi-independent, long-lived regulatory pathway that could be therapeutically exploited in chronic autoimmune diseases such as multiple sclerosis

Développements récents en dédoublement cinétique dynamique par hydrogénation asymétrique à l'aide de complexes de ruthénium(II) - synthèse de molécules bioactives

This research work has dealt with the dynamic kinetic resolution (DKR) of various -substituted ß-keto esters via ruthenium-catalyzed asymmetric hydrogenation. An efficient access to anti -amino-ß-hydroxy-esters has been investigated based on the DKR of -amino-ß-keto ester hydrochlorides using [Ru(SYNPHOS)Br2] catalysts. This strategy of DKR via ruthenium-mediated hydrogenation has also been applied in the context of the total synthesis of Diltiazem and Taxotere's side-chain in order to prepare with high levels of diastereo- and enantioselectivity, anti -chloro-ß-hydroxy esters considered as the key intermediates. Moreover, the synthesis of Dolastatin 10 and its analogous has allowed us to develop the first efficient DKR of a -amino-ß-keto--methyl ester derived from (S)-proline and to point out the dramatic role of N-protecting groups on the diastereoselectivity of the hydrogenation reaction.Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés au dédoublement cinétique dynamique (DCD) par hydrogénation asymétrique catalysée par des complexes chiraux du ruthénium (II), de divers ß-céto-esters -substitués. Une voie d'accès aux -amino-ß-hydroxy-esters de stéréochimie anti a été développée, basée sur le DCD à l'aide du catalyseur [Ru(SYNPHOS)Br2], de ß-céto-esters -fonctionnalisés sous forme de chlorures d'ammonium. Cette stratégie a également été utilisée aec succès dans la synthèse totale du Diltiazem et de la chaîne latérale du Taxotère, pour préparer avec une excellente diastéréo- et énantiosélectivité, les intermédiaires clés: des -chloro-ß-hydroxy-esters de configuration anti. En outre, lors de la synthèse de la Dolastatine 10 et ses analogues, le DCD efficace d'un -amino-ß-céto--méthyl-ester dérivé de la (S)-proline a été réalisé avec succès, mettant en évidence le rôle crucial joué par le groupe protecteur de l'amine sur la diastéréosélectivité de la réaction d'hydrogénation

Développements récents en dédoublement cinétique dynamique par hydrogénation asymétrique à l'aide de complexes de ruthénium(II) (synthèse de molécules bioactives)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Dynamic kinetic resolution of α-chloro β-keto esters and phosphonates: hemisynthesis of Taxotere® through Ru-DIFLUORPHOS asymmetric hydrogenation

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De l’âge du Bronze à l’âge du Fer en France et en Europe occidentale (Xe-VIIe siècle av. J.-C.)

Les actes du XXXe colloque de l’Association Française pour l’Étude de l’Âge du Fer (A.F.E.A.F.) - Saint-Romain-en-Gal, 2006 - rassemblent en un seul volume les 16 communications du thème régional et les 28 du thème spécialisé, co-organisé avec l’Association pour la Promotion des Recherches sur l’âge du Bronze (A.P.R.A.B.). La question du territoire est la trame de fond de la partie régionale, suscitée par le dynamisme et les résultats de l’archéologie à Lyon et dans la région (du Mâconnais à la Loire et aux Alpes). Cette question est abordée par l’examen des sources écrites, d’utiles synthèses et la présentation de sites remarquables, en contexte d’habitat ou funéraire. L’enjeu du thème spécialisé était s’éclaircir la difficile question du passage de l’âge du Bronze à l’âge du Fer. Comment cerner les signes du changement, l’expliquer, en saisir le moment ? La plupart des auteurs ont choisi une fourchette chronologique large et se sont placés dans l’optique d’une évolution d’ordre endogène. Le critère du métal n’apparaît pas comme le plus pertinent. La fragmentation des faciès céramiques, la rupture de l’unité culturelle prévalant entre le XIIe et le VIIe siècles, des comportements nouveaux constatés dans les habitats et les pratiques funéraires : la situation est contrastée dans une Europe étudiée ici avec des exemples allant de l’Espagne à l’Italie, de la Grande-Bretagne à la Bohême.So dynamic was archaeology in Lyon and its surrounding region (Macon, the Loire Country and the Alps), that focus was kept on regional topics and that the question of «territory» was kept as the main line of research. The question has been tackled from many angles: written sources, enlightening summaries and synthetized works, presentation of quite remarkable sites, whether settlement sites or burial sites. The whole point was to shed light on the transitional phase between the Bronze Age and the Iron Age. What are the signs of a change, how to explain them, how to pinpoint them? Most scientists have led their research on a fairly large time span, always in the perspective of an endogenous evolution. The metal criterion do not come up as the most relevant factor anymore. Differenciation in pottery groups and disruption in the cultural cohesion prevail between the XIIthand the VIIth centuries. New practices arise in settlement patterns as well as funeral rites: the situation in Europe here under study, is richly contrasted and documented with case studies coming from a zone spreading from Spain to Italy, from Great Britain to Bohemia. The records of the 30th «A.F.E.A.F., Association Française pour l’Étude de l’Âge du Fer» ’symposium - Saint-Romain en Gal, 2006 - gather in one single volume the 16 papers on regional issues, as well as 28 papers on more specific issues, organized in collaboration with the Association pour la Promotion des Recherches sur l’âge du Bronze (A.P.R.A.B.)