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Prostate cancer cells metabolism on the interplay of androgenic regulation and metabolic environment

Prostate Cancer (PCa) is one of the most common cancer in men and represents the fifth leading cause of cancer deaths. In an initial phase of PCa, the so-called androgen-sensitive stage, PCa cells are extremely dependent on androgens actions to survive and proliferate. This condition allows the effectiveness of androgens deprivation therapy (ADT) that reduce the circulating levels of androgens or block their action. The continuous administration of ADT renders PCa cells resistant to treatment, becoming capable of survive and metastasize even in the absence or very low circulating levels of androgens. At this moment, it is reached the stage of castrate-resistant prostate cancer (CRPC), a condition with high mortality rates and treatment limitations. In the last years, a substantial amount of data showed that cancer cells have the ability of reprogramming metabolism to survive and metastasize. Warburg studies were pioneer showing that tumour cells predominantly use glycolysis for obtaining energy, in detriment of oxidative phosphorylation, with the production of high amounts of lactate. These findings opened the door to the metabolic adaptation being considered a hallmark of cancer. Currently, it is accepted that mitochondrial oxidative phosphorylation and glycolysis, support tumour cells survival and growth. Primary PCa cases differ from other cancer types by the fact that is less glycolytic, and the idea that predominantly use fatty acids and glutamine as energy substrates has been gaining consistency. Indeed, glycolysis is only overactivated in more advanced stages of the disease, in CRPC. However, the understanding of how each metabolic pathway sustains PCa cells survival and growth still is incomplete. Besides the recognized functions as the main drivers of PCa survival and growth, androgens have been indicated as metabolic regulators in PCa, modulating glycolysis and cell lipid handling. Nevertheless, there are several issues in the role of androgens controlling PCa metabolism that need to be clarified. Although efforts have been made in recent years to develop new drugs for PCa treatment, namely, for CRPC, they have shown limited duration of clinical and survival benefits. Following the trend observed in other cancer types, treatment approaches targeting metabolism also have been explored in the case of PCa and CRPC. However, there are important knowledge gaps in the understanding of PCa cells metabolism that should be fulfilled to improve its efficacy and to avoid resistance and bypassing metabolic pathways. The main goal of this thesis was to clarify the role androgens and the metabolic environment in shaping PCa metabolism, and how this interplay can affect PCa cell fate. The present thesis first established the PCa cells dependency on the different metabolic pathways (glycolysis, glutaminolysis and lipid metabolism). It was demonstrated that CRPC cells have higher metabolic rates being more glycolytic than the androgen-sensitive cells, especially the PC3 cells, which also showed a higher capacity to oxidize glutamine. Androgen-responsive LNCaP cells displayed a higher capacity for using fatty acids as mitochondrial fuels. These findings allowed to demonstrate a differential dependency and capacity of fuel use between androgen-sensitive and CRPC cells. Next, we determined the relevance of glutaminolysis for PCa cells survival and growth and the effect of androgens in the regulation of glutamine metabolism. Treatment of PCa cells with 5α-dihydrotestosterone (DHT, 10nM) potentiated glutamine metabolism in PCa cells, whereas the inhibition of glutaminase activity diminished cell viability and migration, and increased apoptosis, particularly in the CRPC. Moreover, cotreatment with glutaminase inhibitor BPTES and the anti-androgen bicalutamide had a synergic effect suppressing LNCaP cells viability, which highlights the benefit of co-targeting androgen receptor and glutamine metabolism in PCa treatment. Glutaminolysis inhibition also had an impact on glycolysis and lipid metabolism. The role of androgens in regulating lipid metabolism and the influence of these hormones and LDL-cholesterol modulating PCa cells fate were evaluated. DHT upregulated the expression of fatty acid synthase and carnitine palmitoyltransferase 1A in androgensensitive PCa cells. LDL-cholesterol enrichment increased PCa cells viability, proliferation, and migration dependently on DHT. This in vitro approach supports clinical and epidemiological data linking obesity and cholesterol with PCa, and first implicated androgens in this relationship. Finally, we investigated the effect of different glucose availability on the PCa cells response to therapy. For this purpose, it was used the receptor tyrosine kinase inhibitor imatinib and two cell line models of CRPC. Higher glucose availability improved the effectiveness of imatinib suppressing survival and growth of CRPC cells Moreover, imatinib treatment stimulated the glycolytic metabolism of CRPC cells. Overall, it was showed that hyperglycemia, the main serum alteration in diabetic patients, potentiated the effects of imatinib in CRPC cells, which raises the curiosity about the efficacy of this drug for treatment of castration-resistant diabetic patients. In conclusion, the main findings of this thesis confirmed the crucial actions of androgens in regulating the metabolism of PCa cells. These effects were pivotal for PCa cells obtaining energy and triggered proliferation and metastasis. Another innovative result of the present thesis was the identification of the cholesterol and androgens interplay in inducing survival and invasiveness features of PCa cells. Moreover, this dissertation demonstrated the flexibility of PCa cells using different energy sources and contributed to a better understanding of the role of lipids and glutamine in PCa. The molecular mechanism underlying the metabolic support of cancer cell survival and growth were highlighted. Overall, the information gathered in this thesis supports the metabolic environment and androgens as “co-authors” orchestrating the reprogramming of PCa and cancer development. Further research on this interplay could be a basis for the development of new treatment approaches for PCa.O cancro da próstata (PCa, “prostate cancer”) é um dos cancros que mais frequentes nos homens, representando a quinta maior causa de morte por cancro na população masculina. Numa fase inicial da doença, a fase conhecida como sensível aos androgénios, a sobrevivência e proliferação das células tumorais dependem grandemente da ação estimuladora dos androgénios. Esta dependência é a característica que permite a utilização da terapêutica de privação androgénica (ADT, “androgen-deprivation therapy”), a qual tem por base a redução dos níveis circulantes de androgénios ou o bloqueio das suas ações. A administração contínua desta terapia leva a que as células de PCa se tornem resistentes ao tratamento, sendo capazes de sobreviver e originar metástase, ainda que na ausência ou sob a influência de níveis baixos de androgénios. Este estado corresponde à fase da doença designada como PCa resistente à castração (CRPC, “castrate-resistant prostate cancer”), a qual apresenta elevada mortalidade e cujas opções de tratamento têm maiores limitações. Nos últimos anos, uma quantidade substancial de informação relevante tem demonstrado que as células cancerosas têm a capacidade de reprogramar o seu metabolismo optimizando a sobrevivência e potencial metastático. Os estudos de Warburg foram pioneiros a demonstrar que as células tumorais usam predominantemente a glicólise para obtenção de energia, em detrimento da fosforilação oxidativa, produzindo assim grandes quantidades de lactato. Esta descoberta abriu portas para anos mais tarde, se vir a considerar a adaptação metabólica como um “hallmark” do cancro. Atualmente, é aceite que, quer a respiração mitocondrial quer a glicólise, sustentam a sobrevivência e crescimento das células cancerosas. No caso do PCa, os tumores primários diferem de outros tipos de cancros pelo facto de serem menos glicolíticos, característica que tem alimentado a ideia de que na fase inicial as células de PCa usam predominantemente ácidos gordos e glutamina como fonte de energia. Efetivamente, tem sido demonstrado que a glicólise apenas se encontra sobreativada nas fases mais avançadas da doença, predominantemente no CRPC. No entanto, a compreensão de como cada uma das diferentes vias metabólicas sustenta a sobrevivência e crescimento das células do PCa ainda necessita de alguma clarificação. Os androgénios, para além das suas reconhecidas funções como os principais responsáveis pela sobrevivência e crescimento do PCa, têm, igualmente, vindo a ser apontados como importantes reguladores metabólicos, modulando, essencialmente, a glicólise e a utilização de lípidos. Ainda assim, existem muitos aspetos ligados à ação dos androgénios na regulação do metabolismo do PCa que permanecem por esclarecer. Apesar dos esforços feitos nos últimos anos para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do PCa, nomeadamente, para o CRPC, estes compostos têm demonstrado uma duração limitada dos benefícios clínicos e da sobrevivência. Seguindo a tendência observada noutros tipos de cancros, também no caso do PCa e CRPC, têm sido testadas abordagens terapêuticas tendo como alvo o metabolismo energético. No entanto, existem lacunas importantes no conhecimento existente no que diz respeito ao metabolismo específico das células do PCa, as quais devem ser colmatadas para assim se a aumentar a eficácia e evitar a resistência metabólica de muitas das terapias usadas. A presente tese teve como objetivo principal a clarificação do papel dos androgénios e do “ambiente metabólico” na modulação do metabolismo do PCa, e de que modo esta relação pode afetar o “destino” (“cell fate”) das células tumorais. Este trabalho estabeleceu pela primeira vez de que modo as células do PCa dependem das diferentes vias metabólicas (glicólise, glutaminólise e metabolismo lipídico). Foi ainda demonstrado que as células de CRPC apresentam uma taxa metabólica mais elevada, sendo mais glicolíticas que as células sensíveis à ação dos androgénios, o que foi particularmente evidente no caso das células PC3, as quais também demonstraram uma maior capacidade de oxidação da glutamina. As células LNCaP, as quais são sensíveis aos androgénios, exibiram uma maior capacidade para usar ácidos gordos como “combustível” para a mitocôndria. Estes resultados demonstraram assim uma capacidade e dependência diferencial no uso de fontes de energia entre as células sensitivas aos androgénios e as que mimetizam o CRPC. De seguida, foi determinada qual a importância da glutaminólise para a sobrevivência e crescimento das células do PCa, assim como os efeitos dos androgénios na regulação do metabolismo da glutamina. O tratamento das células do PCa com 5α-dihidrotestosterona (DHT, 10 nM) potenciou o metabolismo da glutamina nas células do PCa, enquanto que a inibição da atividade da glutaminase diminui a viabilidade celular e migração, aumentando a apoptose. Estes efeitos foram particularmente evidentes nas células de CRPC. Para além disso, o tratamento simultâneo com o inibidor da glutaminase (BPTES) e o antiandrógeno (bicalutamida) teve um efeito sinérgico na supressão da viabilidade das células LNCaP, o que indica os potenciais benefícios de se atuar simultaneamente ao nível do recetor de androgénios e metabolismo da glutamina como forma de tratamento do PCa. O papel dos androgénios na regulação do metabolismo lipídico e a influência destas hormonas e do colesterol-LDL na modulação do destino das células do PCa foram outro dos focos desta dissertação. A DHT aumentou a expressão da síntase de ácidos gordos e da carnitina palmitoiltransferase 1A nas células de PCa sensíveis aos androgénios. O enriquecimento em colesterol-LDL aumentou a viabilidade, proliferação e migração das células do PCa de forma dependente da presença da DHT. Os resultados desta abordagem in vitro sustentam os dados clínicos e epidemiológicos que ligam a obesidade e colesterol com o PCa, e implicaram, pela primeira vez, a ação dos androgénios nesta relação. Por fim, investigou-se de que modo diferentes concentrações de glucose podem afetar a resposta das células de PCa a terapias anti-cancro. Com este propósito, foi usado um inibidor do recetor tirosina cinase, o imatinib, tendo-se testado os seus efeitos em dois modelos celulares de CRPC. A maior disponibilidade de glicose aumentou os efeitos do imatinib na supressão da sobrevivência e crescimento das células de CRPC. Para além disso, o tratamento com imatinib estimulou o metabolismo glicolítico destas células. No geral, demonstrou-se que a hiperglicemia, a principal alteração observada no soro dos pacientes diabéticos, potenciou os efeitos do imatinib nas células CRPC, o que aumenta a curiosidade acerca da eficácia deste fármaco no tratamento de pacientes diabéticos na fase de CRPC. Em conclusão, os principais resultados desta tese confirmaram assim a ação crucial dos androgénios na regulação do metabolismo das células do PCa. Estes efeitos foram essenciais para a obtenção de energia por parte das células de PCa e no desencadeamento dos processos de migração e proliferação celular. Outro resultado inovador da presente tese foi a identificação da inter-relação entre colesterol e androgénios na indução da sobrevivência das características de invasão das células do PCa. Esta dissertação demonstrou ainda a flexibilidade das células de PCa no uso de diferentes metabolitos energéticos, contribuindo assim para uma melhor compreensão do papel dos lípidos e glutamina no PCa. Foram igualmente revelados alguns dos mecanismos moleculares subjacentes ao papel de suporte do metabolismo na sobrevivência e crescimento das células cancerosas. No global, a informação e os resultados obtidos nesta tese suportam a existência de uma ação cúmplice do “ambiente metabólico” e dos androgénios na orquestração da reprogramação do metabolismo do PCa, e no desenvolvimento do cancro. Investigação adicional sobre esta relação poderá vir a ser uma base fundamental para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o PCa

¿Es posible prevenir el suicidio?: Análisis y reflexiones en torno a las segundas víctimas

El suicidio es un fenómeno común a lo largo de la historia del ser humano que ha sido abordado desde diferentes perspectivas, disciplinas y culturas. Así por ejemplo, desde mediados del siglo XVIII en el ámbito occidental se suceden y entremezclan tres diferentes concepciones antropológicas sobre la muerte voluntaria: el pensamiento moderno, el postmoderno y el antimoderno, que condicionan la concepción del ser humano, la enfermedad mental y el suicidio en particular. Estos diferentes enfoques teóricos coexisten y contribuyen a la compartimentación de la Psicología y de la Psiquiatría actual, aunque cada vez se abre paso una perspectiva integradora y positiva en el ámbito de la Salud Mental (Jaspers, 1913; McHugh, Slavney, 1998; Bobes García, Sáiz Martínez, García Portilla, Bascarán Fernández, Bousoño García, 2004; Pelegrina Cetrán, 2006; Berrios, 2011; Anseán, 2014; Jeste, Palmer, 2015; Montés Germán y Jiménez González, 2023; Pérez Costillas y Sánchez Álvarez, 2023). Existen estas y otras muchas excelentes publicaciones y tratados de Salud Mental y Suicidología, mientras que por nuestra parte sólo intentamos contribuir a la educación para el cuidado de la salud personal y de la salud pública. La conducta humana en general, y las conductas suicidas en particular son fenómenos hipercomplejos que se explican por la interacción de numerosos factores biopsicológicos, socioeconómicos, culturales y políticos, la disponibilidad de medios letales, la inversión insuficiente en salud pública y en salud mental, una deficiente formación para el cuidado de la salud y la insuficiencia de la red de apoyo sociosanitaria, entre otros. En nuestro país es necesario reducir el impacto de la conducta suicida, con incrementos anuales en muertes por suicidio (INE 27-6- 2023), a pesar de existir medidas efectivas de prevención basadas en la evidencia. En numerosos estudios internacionales se constata que los profesionales sociosanitarios tienen mayor riesgo de suicidio que la población general. Por lo que en este artículo se considera necesario implementar intervenciones preventivas en estos grupos de riesgo, para que ellos también puedan ser agentes de salud competentes en el ámbito psicosocial y de salud mental. En la actualidad, la muerte voluntaria es uno los principales problemas de salud pública global, por su magnitud y por ser potencialmente prevenible en muchos casos, aunque no siempre (OMS, 2014). Porque la prevención del suicidio es muy difícil en la práctica clínica, pero no es imposible, y la existencia de actitudes negativas y la creencia de que el suicidio es inevitable y que no puede prevenirse no ayuda a lograrlo en muchos casos. En este sentido, ha sido muy importante la creación del movimiento Suicidio Cero (https://zerosuicide.sprc.org), que promueve el mensaje de que cada suicidio es una muerte de más, así como la restricción de medios, especialmente en el contexto de restringir el acceso a las armas en Estados Unidos (Anestis, Capron, 2017; Anestis, Houtsma, 2017). Para la prevención se propone emprender estrategias de prevención en colectivos sensibles (prevención selectiva en sanitarios, docentes, etc.), para que ellos mismos puedan también intervenir en otros colectivos de riesgo (prevención indicada) y en la población general (prevención universal). Todos los agentes sociosanitarios debemos estar implicados en la lucha contra el estigma social que pesa sobre las personas que padecen un trastorno mental y en la prevención del suicidio, a través de programas contra factores de riesgo sistémicos, como son la pobreza, la exclusión social, la violencia de género, las adicciones, el maltrato a la infancia y la adversidad temprana. En este artículo no es posible exponer una revisión sistemática de la prevención de las conductas suicidas en toda su extensión: se trata solamente un ensayo sobre algunos aspectos relevantes para la formación de los agentes sociosanitarios y docentes interesados en esta problemátic

Tecnología agrícola tradicional española: gradas

The purpose of this study is to bring into focus an agricultura} implement -the harrow- which has been so far neglected by Spanish ethnological research. The author has based his analysis, partly on information derived from historical sources and partly on data obtained by means of ethnological research proper.Con este trabajo se pretende llamar la atención sobre un apero agrícola, la grada, que no ha merecido ni un artículo por parte de la investigación etnológica española. Para ello se ha recurrido a la utilización de datos tanto históricos como propiamente etnográficos, con el fin de mostrar su complejidad funcional y su variedad formal

Un milagro de San Isidro relacionado con ritos de protección del grano durante la siembra

This paper focuses on a miracle achieved by St. Isidro which is found in leamed texts from the XVIIIth century. The explanation of the offering of part of the sowing grain to birds and ants should be considered as the Catholic interpretation of a ritual associated with the sowing of the first handful of grain. This custom is well documented in Spanish ethnographic studies as well as in those from West Europe and North Africa.En este artículo se analiza un milagro realizado por San Isidro que se halla en textos cultos a partir del siglo XVII. La explicación que en él se da del ofrecimiento a los pájaros y las hormigas de una parte del grano destinado a la siembra, debe ser considerada como una interpretación católica de un ritual asociado a la siembra del primer puñado de grano. Esta costumbre aparece claramente documentada en los estudios etnográficos españoles, así como en los de ámbitos próximos: Europa occidental y norte de África

Técnicas de arada en la provincia de Zamora en la Edad Media

In this paper we study again the medieval documentation for reading it from an ethnological point of view. This time we analyse the fueros of the Province of Zamora to look into the incidence of bishopric of the capital on the implantation of agricultural techniques related with the fallow land. Moreover, we show how the medieval christian society in Spain appears strongly related with the Islamic one in this subject.Con este breve artículo nos acercamos de nuevo a la documentación medieval para llevar a cabo una lectura etnológica de la misma. Esta vez nos centramos en los fueros de la provincia de Zamora para ver la incidencia de determinado colectivo, en concreto el obispado de la capital, en la implantación de técnicas agrarias relacionadas con el barbecho. Además, mostramos cómo el mundo cristiano aparece fuertemente relacionado con el musulmán en este tema concreto

Tratamiento de víctimas de la guerra con trastorno de estrés postraumático

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es el más reciente de los muchos nombres utilizados para el síndrome resultante de la exposición a estresores que amenazan la vida, tales como los derivados de una situación de guerra. La ferocidad de los hombres evidenciada a lo largo de la historia nos puede caracterizar como seres humanos y más o menos inhumanos, es decir, ambivalentes por naturaleza: con capacidad de amar y odiar, de construir y destruir. Tener en cuenta nuestro carácter ambivalente puede ayudarnos a entender la existencia de tanto daño postraumático, transmitido de generación en generación, aunque mayormente negado. Estas evidencias han hecho imposible la comprensión de la verdad histórica completa, el aprendizaje de la experiencia y la prevención de nuevas guerras civiles a través de unas instituciones democráticas eficientes. En este artículo se exponen diversos aspectos relativos al TEPT, desde su concepción teórica, las características básicas de este trastorno, así como distintas consideraciones técnicas, y una revisión sistemática y actualizada de varios meta-análisis y guías clínicas sobre la efectividad comparativa y los riesgos de las intervenciones terapéuticas, psicológicas y farmacológicas, para adultos con TEP