Liraglutida em um modelo animal de demência do tipo Alzheimer induzido pela administração de βA1-42 em camundongo: efeito na memória, neuroinflamação, diferença entre sexos e idade

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde.A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, caracterizada por uma perda progressiva de neurônios, levando a uma perda acentuada de memória. A principal fisiopatologia da DA é o acúmulo do peptídeo β-amilóide (βA) e a formação dos emaranhados neurofibrilares, causado pela hiperfosforilação da tau. Atualmente, estudos indicam que a Diabetes mellitus 2 (DM2) e DA apresentam mecanismos biológicos semelhantes, tais como, disfunção na sinalização da insulina, neuroinflamação e perda de memória. Até o momento, sabe-se que o tratamento para a DA é apenas paliativo, não interrompe a progressão da doença. Além disso, sabe-se que mulheres apresentam maiores riscos para o desenvolvimento de DA. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi avaliar o efeito da liraglutida, um agonista do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1, sobre a memória espacial, memória de habituação ao campo aberto e neuroinflamação em camundongos Black C57/BL6 machos ou fêmeas, com 3 ou 12 meses de idade. Para isso, o experimento foi dividido em duas etapas: etapa 1 corresponde aos animais com 3 meses de idade e etapa 2, aos animais com 12 meses de idade. Primeiramente foi realizado uma curva dose-resposta na Etapa 1. Os animais foram submetidos à administração de oligômeros βA1-42 (OβA1-42 - 400pmol) intracerebroventricular (i.c.v.). Decorridas 24 horas da administração de OβA1-42 foi iniciado o tratamento via subcutânea (s.c) com liraglutida (0,001 mg/kg, 0,01 mg/kg ou 0,1 mg/kg) durante 17 dias. Foi avaliada a memória espacial pelos testes de labirinto octogonal e labirinto em Y e a memória de habituação no campo aberto, e no 18º dia, 24 horas após a última administração de liraglutida, os animais foram mortos e o hipocampo foi dissecado para análises dos níveis de citocinas (fator de necrose tumoral α -TNFα-, Interleucina 1β - IL-1β-, IL-4 e IL-10). Os animais machos com 3 meses que receberam administração i.c.v de OβA1-42 mostraram dano na memória espacial tanto no labirinto octogonal quanto no labirinto em Y e na memória de habituação ao campo aberto. O tratamento com liraglutida (0,001 e 0,01 mg/kg) reverteu o dano da memória espacial. Na memória de habituação ao campo aberto, o tratamento com liraglutida (0,01 e 0,1 mg/kg), reverteu o dano induzido pelo OβA1-42. Já nas fêmeas, os animais que receberam OβA1-42 tiveram dano somente no tempo, mas não nos erros totais para encontrar a recompensa, indicando dano na memória espacial, e também apresentaram dano na memória de habituação ao campo aberto e liraglutida (0,01 e 0,1 mg/kg) foi capaz de reverter esse dano. Nos parâmetros inflamatórios, nos machos, liraglutida (0,01 mg/kg) sozinha e OβA1-42, induziram aumento dos níveis de TNF-α e liraglutida (0,001 e 0,01 mg/kg) reverteu o efeito induzido pelo OβA1-42. Já nas fêmeas, o OβA1-42 induziu aumento dos níveis de TNFα, IL-1β, IL-4 e IL-10, e o tratamento com liraglutida (0,01 e 0,1mg/kg) reverteu este efeito. Nos animais com 12 meses de idade, foi realizado o tratamento com liraglutida (0,01 mg/kg), dose com melhor resposta em animais com 3 meses. Foi possível observar que nos machos, a liraglutida reverteu o dano na memória espacial (tempo para encontrar a comida) causado pelo envelhecimento e pelo OβA1-42 no último dia do teste do labirinto octagonal. A liraglutida também reverteu o dano na memória espacial, avaliada no labirinto em Y, causado pelo OβA1-42. Na memória de habituação, a liraglutida reverteu o dano do envelhecimento (somente no parâmetro cruzamentos). Quanto às citocinas, o tratamento com 0,01 mg/kg de liraglutida, diminuiu os níveis de IL-4 e IL-10 nos animais que receberam injeção i.c.v de OβA1-42. Já nas fêmeas com 12 meses de idade, no labirinto octagonal e em Y, não houve diferença entre os grupos. Porém na habituação ao campo aberto, o tratamento com liraglutida conseguiu melhorar a memória de habituação. Já nos níveis de citocinas, o tratamento com 0,01 mg/kg de liraglutida, diminuiu os níveis de TNF-α, IL-4 e IL-10 causados pelos OβA1-42. Os resultados apresentados mostram que a liraglutida apresenta efeito protetor, em machos e fêmeas com 3 ou 12 meses submetidos ao modelo animal de demência induzido pelos OβA1-42. Este estudo é pioneiro em mostrar o efeito do tratamento com liraglutida em 7 machos e fêmeas. Neste sentido, este estudo mostra a importância dos estudos sobre as diferenças comportamentais entre os sexos nas doenças e em seus tratamentos

Alzheimer´s Disease associated with Psychiatric Comorbidities

Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia and has become a severe public health issue. It is estimated that globally, 35.6% of people have some form of dementia. This number is expected to double by 2030, and possibly even triple by 2050. The disease is associated with deficits in cognition/memory and a reduced ability in coping with everyday life. Moreover, patients can experience behavioral alterations such as mood swings, depression and hallucinations. Therefore, it is common to find the presence of neuropsychiatric comorbidities such as depression, schizophrenia and bipolar disorder during the course or development of AD. These disorders can become severe enough to interfere with the patients daily functioning, and can worsen the course of the disease. However, little is known about the causal relationship between psychiatric comorbidities and AD, or the reasons for the predisposition of some individuals to such disorders. Therefore, the purpose of this review is to clarify the causal relationship between depression, schizophrenia and bipolar disorder with AD

Contilisant, a Tetratarget Small Molecule for Alzheimer’s Disease Therapy Combining Cholinesterase, Monoamine Oxidase Inhibition, and H3R Antagonism with S1R Agonism Profile

Contilisant, a permeable, antioxidant, and neuroprotectant agent, showing high nM affinity at H3R and excellent inhibition of the monoamine oxidases and cholinesterases, is an affine and selective S1R agonist in the nanomolar range, based on the binding affinity and functional experiment, a result confirmed by molecular modeling. In addition, contilisant significantly restores the cognitive deficit induced by Aβ_1–42 in the radial maze assay in an in vivo Alzheimer’s disease test, comparing very favorably with donepezil

Contilisant, a Tetratarget Small Molecule for Alzheimer’s Disease Therapy Combining Cholinesterase, Monoamine Oxidase Inhibition, and H3R Antagonism with S1R Agonism Profile

Contilisant, a permeable, antioxidant, and neuroprotectant agent, showing high nM affinity at H3R and excellent inhibition of the monoamine oxidases and cholinesterases, is an affine and selective S1R agonist in the nanomolar range, based on the binding affinity and functional experiment, a result confirmed by molecular modeling. In addition, contilisant significantly restores the cognitive deficit induced by Aβ_1–42 in the radial maze assay in an in vivo Alzheimer’s disease test, comparing very favorably with donepezil

Structural basis for antibody inhibition of flavivirus NS1–triggered endothelial dysfunction

Medically important flaviviruses cause diverse disease pathologies and collectively are responsible for a major global disease burden. A contributing factor to pathogenesis is secreted flavivirus nonstructural protein 1 (NS1). Despite demonstrated protection by NS1-specific antibodies against lethal flavivirus challenge, the structural and mechanistic basis remains unknown. Here, we present three crystal structures of full-length dengue virus NS1 complexed with a flavivirus-cross-reactive, NS1-specific monoclonal antibody, 2B7, at resolutions between 2.89 and 3.96 angstroms. These structures reveal a protective mechanism by which two domains of NS1 are antagonized simultaneously. The NS1 wing domain mediates cell binding, whereas the β-ladder triggers downstream events, both of which are required for dengue, Zika, and West Nile virus NS1-mediated endothelial dysfunction. These observations provide a mechanistic explanation for 2B7 protection against NS1-induced pathology and demonstrate the potential of one antibody to treat infections by multiple flaviviruses

Resumos em andamento - Neurociências

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