Vitamin D5 in Arabidopsis thaliana

Abstract Vitamin D3 is a secosterol hormone critical for bone growth and calcium homeostasis, produced in vertebrate skin by photolytic conversion of the cholesterol biosynthetic intermediate provitamin D3. Insufficient levels of vitamin D3 especially in the case of low solar UV-B irradiation is often compensated by an intake of a dietary source of vitamin D3 of animal origin. Small amounts of vitamin D3 were described in a few plant species and considered as a peculiar feature of their phytochemical diversity. In this report we show the presence of vitamin D5 in the model plant Arabidopsis thaliana. This plant secosterol is a UV-B mediated derivative of provitamin D5, the precursor of sitosterol. The present work will allow a further survey of vitamin D distribution in plant species

Mode excitation by turbulent convection in rotating stars. I. Effect of uniform rotation

We focus on the influence of the Coriolis acceleration on the stochastic excitation of oscillation modes in convective regions of rotating stars. Our aim is to estimate the asymmetry between excitation rates of prograde and retrograde modes. We extend the formalism derived for obtaining stellar $p$- and $g$-mode amplitudes (Samadi & Goupil 2001, Belkacem et al. 2008) to include the effect of the Coriolis acceleration. We then study the special case of uniform rotation for slowly rotating stars by performing a perturbative analysis. This allows us to consider the cases of the Sun and the CoRoT target HD 49933. We find that, in the subsonic regime, the influence of rotation as a direct contribution to mode driving is negligible in front of the Reynolds stress contribution. In slow rotators, the indirect effect of the modification of the eigenfunctions on mode excitation is investigated by performing a perturbative analysis of the excitation rates. It turns out that the excitation of solar $p$ modes is affected by rotation with excitation rates asymmetries between prograde and retrograde modes of the order of several percents. Solar low-order $g$ modes are also affected by uniform rotation and their excitation rates asymmetries are found to reach up to 10 %. The CoRoT target HD 49933 is rotating faster than the Sun ($\Omega / \Omega_\odot \approx 8$) and we show that the resulting excitation rates asymmetry is about 10 % for the excitation rates of $p$ modes. We have then demonstrated that $p$ and $g$ mode excitation rates are modified by uniform rotation through the Coriolis acceleration. Study of the effect of differential rotation is dedicated to a forthcoming paper.Comment: 9 pages, 4 figures, accepted in A&

Synthèse de nouveaux inhibiteurs des fonctions plaquettaires, antagonistes des récepteurs P2Y1 et P2Y12

Les maladies ischémiques, causées principalement par des thromboses artérielles, sont la première cause de mortalité dans les pays développés. Les antiagrégants plaquettaires sont des médicaments destinés à empêcher la formation des thromboses artérielles. Une stratégie thérapeutique consiste à inhiber les récepteurs responsables de l activation des plaquettes : le récepteur P2Y12 et le récepteur P2Y1. Pour obtenir une réponse optimale d'agrégation des plaquettes, l'activation synergique des deux récepteurs P2Y1 et P2Y12 a été démontrée. Le travail décrit dans ce mémoire concerne la synthèse de ligands bivalents, c est à dire le développement d une seule entité chimique qui combine deux antagonistes ciblant ces deux récepteurs qui pourrait ainsi présenter un intérêt en assurant un effet antiplaquettaire efficace tout en préservant une capacité hémostatique suffisante. Après avoir développé une série d analogues du cangrelor présentant une chaîne thioalkylée en position C-2 par substitution de 2-halogénonucléosides, les tests d agrégation plaquettaire ont révélé que ces composés ont un effet inhibiteur sur l agrégation induite par l ADP, néanmoins uniquement à forte concentration. La préparation d un précurseur du MRS2279 qui a pour but de cibler sélectivement le récepteur P2Y1, nous a permis d envisager la synthèse d hétérodimères susceptibles d inhiber les deux récepteurs P2Y12 et P2Y1. En combinant trois parties : une adénosine pour la partie OUEST, un bras espaceur (cystamine, di-, tri- et tétraéthylène glycol) et un précurseur du MRS2279 pour la partie EST, nous avons effectué la synthèse de plusieurs ligands bivalents originaux non phosphorylés. Les tests d agrégation plaquettaire des dimères ainsi obtenus montrent que ceux-ci n ont pas un effet inhibiteur assez puissant pour pouvoir poursuivre les tests biologiques. Cependant la phosphorylation des 2 pharmacophores semble une solution prometteuse quant à l activité des ligands bivalents.Ischemic diseases due to arterial thrombosis are the leading cause of death in developed countries. Antiplatelet agents are drugs which prevent the formation of arterial thrombosis. A therapeutic strategy consists in inhibiting the receptors responsible for platelet activation: the P2Y12 and P2Y1 receptor. For an optimal response of platelet aggregation, synergistic activation of both receptors has been demonstrated. The work described in this thesis deals with the synthesis of bivalent ligands, i.e the development of a single chemical entity that combines two antagonists targeting these receptors. This strategy may be conjugating an effective antiplatelet effect along with a sufficient hemostatic capacity. A serie of analogues of cangrelor, which are thioalkylated at C-2 position, were synthesized from 2-halogenonucleosides. The platelet aggregation tests on those compounds revealed an inhibitory effect on aggregation induced by ADP, but only in high concentrations. The preparation of a precursor of MRS2279 (a selective P2Y1 antagonist), allowed us to focus on the synthesis of heterodimers which may inhibit both receptors P2Y1 and P2Y12. Toward this goal, we combined three parts: an adenosine for the Western part, a linker (cystamine, di-, tri-and tetraethylene glycol) and a precursor of MRS2279 for the Eastern part. We performed the synthesis of several original bivalent ligands which are no phosphorylated. The dimers platelet aggregation tests show that they have no sufficient inhibitory effect to continue the biological tests. However, the phosphorylation of the two pharmacophores appears a promising approach for the activity of those bivalent ligands.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Synthèses multi-étapes de composés bioactifs (Partie I: Au départ de complexes diéniques de Fer-Tricarbonyle-Partie II: Au départ de biclyclo[3.2.0]heptanones et d' -cétoesters acétyléniques)

Le premier travail concerne la synthèse d un aminosucre énantiomériquement pur au moyen de complexes diéniques de fer-tricarbonyle. L étape-clé de la synthèse est une réaction d aldolisation. La réduction stéréosélective du cétol formé suivie d une protection, d une décomplexation et d une ozonolyse réductrice conduit à la Kanosamine multiprotégée. Dans la deuxième partie, une nouvelle stratégie de synthèse vers des systèmes hydroazuléniques a été envisagée. Une réaction d aldolisation totalement diastéréosélectivite en est l étape-clé. Après obtention de la dicétone-1,4 correspondante une méthanolyse fournit un intermédiaire tricyclique précurseur direct du système hydroazulénique. Une fragmentation de Grob devrait permettre d achever la synthèse en vue de l obtention de l hydroazulène. Dans la dernière partie, une nouvelle réaction d aldolisation alkynylogue intramoléculaire de type Mukaiyama est développée. L allène obtenu conduit, en cinq étapes, à un précurseur de l Hamigéran B.In the first part of this work, a stereoselective synthesis of enantiopur multiprotected Kanosamine was achieved. Starting from readily available a-aminodienone (tricarbonyl)iron complex, an aldol reaction is the key reaction. Reduction of the formed ketol, protection of the hydroxyl groups, decomplexation followed by reductive ozonolysis afforded the required multiprotected Kanosamine. In the second part, a new route to hydroazulenic systems was investigated. Aldolisation reaction, the key step, afforded the corresponding ketol with total diastereoselectivity. After the synthesis of the corresponding 1,4-diketone, methanolysis of the latter generated a tricyclic alcohol that is close to the target molecule. Grob Fragmentation should enable the access to enantiopure hydroazulens. In the last part, polyfunctionnalized 2-methyltetralone led to a fused tricyclic allenoate by an intramolecular alkynylogous Mukaiyama aldol type reaction. After five steps, allenoate afforded to Hamigeran B.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Réactivité des -céto-esters acétyléniques vis-à-vis des métaux de transition (application à la synthèse de squelettes carbonés originaux)

Les travaux décrits dans ce mémoire ont pour objet l étude de la réactivité des -céto-esters acétyléniques vis-à-vis des métaux de transition. Lorsque ces composés sont traités avec une mélange Ti(OiPr)4/iPrMgBr, la formation d alcools allyliques bicycliques est observée avec une totale diastéréosélectivité par rapport à la jonction de cycle (cis) et une configuration (E) pour la double liaison. Il a été montré que ces produits peuvent être transformés en lactone a,b-insaturé, sous-structures de produits naturels. La cycloisomérisation d alcynyl cétones catalysées par des sels d Ag(I) conduit à la formation de composés spiraniques. En piégeant l intermédiaire réactionnel, la synthèse des composés vinyl-iodés correspondants a été réalisée. Si la réaction de cycloisomérisation est effectuée avec des -céto-esters acétyléniques, des ester a,b-insaturés sont isolés. Les produits obtenus ont ensuite été utilisés comme substrats pour la formation de systèmes tricycliques 6-5-5 et 6-6-5. Ces enchaînements de cycles sont présents dans le squelette carboné d une grande variété de produits naturels. Les travaux décrits dans ce mémoire ont pour objet l étude de la réactivité des -céto-esters acétyléniques vis-à-vis des métaux de transition. Lorsque ces composés sont traités avec une mélange Ti(OiPr)4/iPrMgBr, la formation d alcools allyliques bicycliques est observée avec une totale diastéréosélectivité par rapport à la jonction de cycle (cis) et une configuration (E) pour la double liaison. Il a été montré que ces produits peuvent être transformés en lactone a,b-insaturé, sous-structures de produits naturels. La cycloisomérisation d alcynyl cétones catalysées par des sels d Ag(I) conduit à la formation de composés spiraniques. En piégeant l intermédiaire réactionnel, la synthèse des composés vinyl-iodés correspondants a été réalisée. Si la réaction de cycloisomérisation est effectuée avec des -céto-esters acétyléniques, des ester a,b-insaturés sont isolés. Les produits obtenus ont ensuite été utilisés comme substrats pour la formation de systèmes tricycliques 6-5-5 et 6-6-5. Ces enchaînements de cycles sont présents dans le squelette carboné d une grande variété de produits naturels.In this work, the reactivity of acetylenic -ketoesters towards different metal complexes was investigated. When acetylenic -ketoesters are submitted to Ti(OiPr)4/iPrMgBr, the formation of fused bicyclic g-hydroxy-a,b-unsaturated esters was observed. The products were obtained with absolute selectivity in regard to the ring junction formed (cis) and the configuration of the double bond (E) and could be transformed into the corresponding a,b-unsaturated lactones, substructures of various natural products. When -ketoalkynes are used in Ag(I)-catalyzed cycloisomerization reactions, the formation of spirocyclic compounds was observed. By taking advantage of the reaction intermediates of this reaction, it was possible to isolate the corresponding spirocyclic alkenyl iodides. Performing cycloisomerization reactions with acetylenic -ketoesters, spirocyclic a,b-unsaturated esters are formed. We could show that these products are valuable substrates for the formation of 6-5-5- and 6-6-5-fused tricyclic systems which represent the skeleton of a large group of natural products.STRASBOURG-Bib.electronique 063 (674829902) / SudocSudocFranceF

Nouvelles réactions en cascade au départ d -cétoesters acétyléniques (synthèse du squelette tricyclique présent dans le Mangicol)

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l élaboration de nouvelles réactions en cascade au départ d -cétoesters acétyléniques condensés à des mono- ou bicycloalcanones ou à des cycles aromatiques. Après avoir généralisé une méthode d accès facilement modulable selon les substrats de départs, nous nous sommes intéressé à la réactivité intramoléculaire de ces -cétoesters acétyléniques en présence d une amine chirale, d acides de Lewis comme le TBSOTf et le TMSOTf, ou de bases comme le t-BuOK et le NaOEt. A travers ces différentes conditions et en fonction des substrats de départ, nous avons montré qu il était possible d accéder à des dérivés spiraniques, des allènes électrophiles tricycliques, des acétals silylés de cétènes, des diesters originaux ou bien encore des dérivés tricycliques polyfonctionnalisés. Ceci nous a permis de développer de nouvelles voies d accès vers la synthèse de produits naturels bioactifs appartenant à la famille des Hamigérans et des Mangicols.This thesis deals with new cascade reactions starting from acetylenic -ketoesters tethered to mono- or bicycloalkanones or aromatic rings. A convenient and versatile general procedure was developed to prepare the acetylenic -ketoester starting materials. The reactivity of these substrates was tested towards Lewis acids such as TBSOTf and TMSOTf and bases like t-BuOK and NaOEt. These intramolecular reactions provided a new route to spiro derivatives, tricyclic electrophilic allenes, silyl ketene acetals, specific diesters and polyfunctionalized tricyclic derivatives. These new methodologies were successfully applied to the preparation of natural bioactive compounds belonging to the Hamigeran and Mangicol families.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Synthèse d'allènes électrophiles polyfonctionnalisés en série racémique et en série optiquement active (Vers la synthèse de produits naturels bioactifs appartenant à la famille des iphionanes)

Le travail décrit dans ce mémoire porte sur la synthèse et la réactivité de différents -cétoesters acétyléniques (carbonés et hétérocycliques) en série racémique et en série optiquement active vis-à-vis de différentes bases. Après avoir mis au point une méthode d accès facilement modulable à ces composés, nous nous sommes intéressés à la réactivité intramoléculaire des -cétoesters acétyléniques vis-à-vis de différentes bases comme par exemple le TBAF et le t-BuOK. Nous avons montré qu il était possible, suite à de nouvelles réactions en cascade, d accéder à des dérivés spiraniques, à des esters alléniques, à des oxacyles ou encore à des dérivés tricycliques polyfonctionnalisés, ceci étant fonction de la nature de la base utilisée. Nous avons également essayé de rationnaliser nos résultats par des calculs semi-empiriques d orbitales moléculaires, qui ont confirmé nos résultats expérimentaux. Ceci nous a permis de développer de nouvelles voies d accès vers la synthèse de produits naturels sesquiterpéniques bioactifs appartenant à la famille des Iphionanes.This thesis deals with the synthesis and the reactivity of a large variety of acetylenic -ketoesters both in racemic and optically active series. First of all, we have performed new synthetic approaches, which can be modulated easily, to afford this kind of compounds. Then, we have focused our attention on the intramolecular reactivity of the acetylenic -ketoesters, toward different bases and in particular TBAF and t-BuOK. We have shown that depending on the base which is used in the reaction, we are able, using new cascade reactions, to have direct access to spiranic derivatives, to allenic esters, to oxacycles or to tricyclic derivatives. We have also tried to rationalize our results by means of semi-empirical MO calculations. This methodology was finally used to develop novel synthetic approaches for the preparation of sesquiterpenic naturel bioactive products belonging to the Iphionane family.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Synthèse et réactivité des oméga-cétoesters acétyléniques dérivant de 2-méthylcycloalcan-1,3-diones (Vers la synthèse de 14béta-hydroxystéroïdes)

L étude de la réactivité des -cétoesters acétyléniques en vue de la formation de dérivés alléniques électrophiles, précurseurs potentiels de 14b-hydroxystéroïdes a été l objet de ce mémoire. La première partie de ce travail décrit la synthèse des -cétoesters acétyléniques dérivant de 2-méthylcycloalcan-1,3-diones et de 2-méthylcycloalcanones via un intermédiaire tosylé commun. Cette méthode permet ainsi d accéder facilement à des composés possédant une longueur de chaîne ainsi qu une taille de cycle variables. La deuxième partie porte sur l étude de la réactivité de ces -cétoesters acétyléniques. Ces derniers réagissent chimiosélectivement avec du TBAF seul ou avec du TBAF en présence de tamis moléculaire suivant une réaction anionique en cascade, ce qui permet d obtenir respectivement des dérivés alléniques bicycliques trifonctionnalisés ou des oxétanes polycycliques originaux avec de très bons rendements. La dernière partie de ce travail décrit la réactivité des différents produitspolycycliques obtenus. Ainsi les oxétanes, obtenus quantitativement dans le cas où le bras espaceur possède 4 liaisons carbone-carbone, peuvent être transformés en milieu acide en b-hydroxy b-cétoesters ou être ozonolisés, puis traités en milieu basique afin d obtenir des b-hydroxyesters bicycliques. De plus la synthèse de dérivés tétracycliques précurseurs potentiels de 14b-hydroxystéroïdes, a été possible au départ de l ester allénique correspondant. Effectivement, l isomérisation de ce dernier en diène 1,3 suivie d une réaction de Diels Alder permet d aboutir à la formation de tri- et tétracycles, suivant une stratégie synthétique originale qui pourrait permettre par la suite, d obtenir des 14b-hydroxystéroïdes bioactifs.This thesis is dealing with the reactivity of alkynyl esters tethered to 2-methyl-1,3-cycloalkanediones and to 2-methylcycloalkanones toward TBAF. The synthesis of the latter was described in the first part of the manuscript. The second part deals with the reactivity of these compounds toward TBAF and TBAF in the presence of molecular sieves giving respectively access to polyfunctionalized allenoates and oxetanes in high yields. These reactions proved to be highly diasteroselective domino reactions. Finally the reactivity of the allenoates and of the oxetanes was studied. For example, the oxetanes can be readily transformed into polyfunctionalized b-lactones, bicyclic b-hydroxy-b-ketoesters and bicyclic b-hydroxyesters. Starting from 2-methylcycloalkanones, these different compounds were obtained as enantiomerically pure compounds. For the allenoates, the latter were transformed into the corresponding 1,3-dienes which were submitted to a Diels Alder reaction in the presence of different dienophiles. Thus, tri and tetracyclic derivatives which can be considered as potential precursors of 14b-hydroxysteroids were obtained.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF