Osteoprotegerin production by breast cancer cells is suppressed by dexamethasone and confers resistance against TRAIL-induced apoptosis

ABSTRACT Osteoprotegerin (OPG) is a decoy receptor for receptor activator of NF-kB ligand (RANKL) and TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). While RANKL is essential for osteoclastogenesis and facilitates breast cancer migration into bone, TRAIL promotes breast cancer apoptosis. We analyzed the expression of OPG and TRAIL and its modulation in estrogen receptor-positive MCF-7 cells and receptor-negative MDA-MB-231 cells. In both cells, OPG mRNA levels and protein secretion were dose-and time-dependently enhanced by interleukin (IL)-1b and suppressed by dexamethasone. In contrast to MCF-7 cells, MDA-MB-231 abundantly expressed TRAIL mRNA, which was enhanced by IL-1b and inhibited by dexamethasone. TRAIL activated pro-apoptotic caspase-3, -7, and poly-ADP-ribose polymerase and decreased cell numbers of MDA-MB-231, but had no effect on MCF-7 cells. Gene silencing siRNA directed against OPG resulted in a 31% higher apoptotic rate compared to non-target siRNA-treated MDA-MB-231 cells. Furthermore, TRAIL induced significantly less apoptosis in cells cultured in conditioned media (containing OPG) compared to cells exposed to TRAIL in fresh medium lacking OPG ( P < 0.01) and these protective effects were reversed by blocking OPG with its specific ligand RANKL ( P < 0.05). The association between cancer cell survival and OPG production by MDA-MB-231 cells was further supported by the finding, that modulation of OPG secretion using IL-1b or dexamethasone prior to TRAIL exposure resulted in decreased and increased rate of apoptosis, respectively ( P < 0.05). Thus, OPG secretion by breast cancer cells is modulated by cytokines and dexamethasone, and may represent a critical resistance mechanism that protects against TRAIL-induced apoptosis

ПОЯСНЮВАЛЬНА ЗАПИСКА кваліфікаційної роботи бакалавра студента Козаченко Артема Олександровича групи САіт-15-2 напряму підготовки 124 Системний аналіз

Економічна ефективність: очікується позитивною завдяки аналізу web-орієнтованої системи та розробці програмного забезпечення, які дозволяють покращити відвідуваність сайту користувачами, впроваджувати монетизацію за допомогою реклами тим самим збільшуючи дохід власника. Практична значимість результатів: полягає в тому, що їх можна успішно використовувати в реальному менеджменті складних сучасних систем. Пропозиціі щодо розвитку: передбачається розглянути питання використання запропонованої концепції функціонального опису систем при проектуванні нових систем. В інформаційно-аналітичному розділі розглядаються питання опису функціональної структури web-орієнтованих інформаційних систем. Пропонується метод опису функціональних структур і метод аналізу функціональної достатньості спроектованих систем. Обговорюються практична реалізація для менеджменту систем. У спеціальному розділі описуються етапи створення мобільного додатку для сайту з метою розширення аудиторії та покращення функціональної забезпеченості системи та розроблений прогноз користувачів web-орієнтованої інформаційної системи для подальшого аналізу достатньості системи.Об’єкт дослідження: функціональна структура web-орієнтованих інформаційних систем.Предмет дослідження: методологічні основи побудови класифікацій web-орієнтованих систем та методи опису функціональних структур і аналізу функціональної достатності спроектованих систем.Мета роботи: розгляд питання опису функціональної структури проектованої інформаційної системи та покращення функціональної забезпеченості системи.Методи дослідження: метод аналізу функціональної забезпеченості інформаційної системи, методи прогнозу, мова програмування Java