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Randomized, double-blind trial of F14512, a polyamine-vectorized anticancer drug, compared with etoposide phosphate, in dogs with naturally occurring lymphoma
The logic of transcriptional regulator recruitment architecture at cis-regulatory modules controlling liver functions.
Control of gene transcription relies on concomitant regulation by multiple transcriptional regulators (TRs). However, how recruitment of a myriad of TRs is orchestrated at cis-regulatory modules (CRMs) to account for coregulation of specific biological pathways is only partially understood. Here, we have used mouse liver CRMs involved in regulatory activities of the hepatic TR, NR1H4 (FXR; farnesoid X receptor), as our model system to tackle this question. Using integrative cistromic, epigenomic, transcriptomic, and interactomic analyses, we reveal a logical organization where trans-regulatory modules (TRMs), which consist of subsets of preferentially and coordinately corecruited TRs, assemble into hierarchical combinations at hepatic CRMs. Different combinations of TRMs add to a core TRM, broadly found across the whole landscape of CRMs, to discriminate promoters from enhancers. These combinations also specify distinct sets of CRM differentially organized along the genome and involved in regulation of either housekeeping/cellular maintenance genes or liver-specific functions. In addition to these TRMs which we define as obligatory, we show that facultative TRMs, such as one comprising core circadian TRs, are further recruited to selective subsets of CRMs to modulate their activities. TRMs transcend TR classification into ubiquitous versus liver-identity factors, as well as TR grouping into functional families. Hence, hierarchical superimpositions of obligatory and facultative TRMs bring about independent transcriptional regulatory inputs defining different sets of CRMs with logical connection to regulation of specific gene sets and biological pathways. Altogether, our study reveals novel principles of concerted transcriptional regulation by multiple TRs at CRMs
Crosstalk between the nuclear receptor FXR and the transcription factor FOXA2 in the liver
Le foie est un organe clef dans la rĂ©gulation du mĂ©tabolisme Ă©nergĂ©tique de lâorganisme. La superfamille des rĂ©cepteurs nuclĂ©aires y joue un rĂŽle primordial de senseur de lâenvironnement mĂ©tabolique. Parmi ces rĂ©cepteurs nuclĂ©aires, le rĂ©cepteur des acides biliaires FXR participe aux mĂ©canismes de rĂ©gulation de lâactivitĂ© du foie Ă travers son action sur les mĂ©tabolismes des acides biliaires, des glucides et des lipides. FXR est devenu ainsi une cible thĂ©rapeutique potentielle dans le traitement de nombreuses maladies impliquant un dĂ©sordre mĂ©tabolique comme les cholestases, le diabĂšte de type 2 ou la stĂ©atohĂ©patite non-alcoolique. MalgrĂ© des rĂ©sultats prometteurs dans le traitement de la stĂ©atohĂ©patite non-alcoolique, le traitement de patients avec un agoniste de FXR, le INT747, semble augmenter la concentration plasmatique du LDL-CholestĂ©rol et diminue la concentration du HDL-CholestĂ©rol suggĂ©rant un risque accru de dĂ©veloppement dâathĂ©rosclĂ©rose. Ces effets sur le profil lipidique sont le frein majeur du dĂ©veloppement clinique de ses agonistes. Les mĂ©canismes molĂ©culaires impliquĂ©s dans la rĂ©gulation par FXR de nombreuses voies comme le mĂ©tabolisme des lipides et du cholestĂ©rol sont peu explorĂ©s et peu compris. Compte-tenu de ces informations, il est dâautant plus intĂ©ressant dâapprofondir les connaissances de ces mĂ©canismes et dâidentifier des facteurs ou de nouveaux partenaires capables de moduler lâactivitĂ© transcriptionnelle de FXR plus spĂ©cifiquement dans le cadre du contrĂŽle du mĂ©tabolisme des lipides et du cholestĂ©rol. Lâun des facteurs de transcription connu comme rĂ©gulateur majeur de ces voies mĂ©taboliques dans le foie est le facteur de transcription de la famille forkhead FOXA2. Ce facteur de transcription, dont lâactivitĂ© est dĂ©pendante des conditions physiologiques, est activĂ© par le glucagon et inhibĂ© par lâinsuline. De plus, câest Ă©galement un rĂ©gulateur du mĂ©tabolisme des acides biliaires, du cholestĂ©rol et des lipides.Lâobjectif de cette thĂšse a Ă©tĂ© dâĂ©tudier lâinteraction entre les voies de signalisation de FXR et de FOXA2 dans diffĂ©rentes lignĂ©es cellulaires dâhĂ©patocytes humains ou murins et dans le foie. Nous avons Ă©tabli que FOXA2 et FXR sont colocalisĂ©s sur la chromatine des cellules HepG2 et dans le foie de souris Ă proximitĂ© de gĂšnes impliquĂ©s dans la rĂ©gulation du mĂ©tabolisme des lipides et du cholestĂ©rol. Ces zones de cofixation de FXR et de FOXA2 prĂ©sentent trĂšs peu de motifs de fixation de FOXA2 suggĂ©rant lâimplication dâautres motifs de fixation non connus ou un mĂ©canisme de type « tethering ». Nous avons montrĂ© que la fixation de FOXA2 Ă ces zones de cofixation avec FXR est augmentĂ©e par lâactivation de FXR par son agoniste, le GW4064, Ă©voquant une potentielle interaction entre ces deux facteurs. Nous avons dĂ©montrĂ© que ces deux facteurs interagissaient physiquement et que FOXA2 est un rĂ©presseur de lâactivitĂ© transcriptionnelle de FXR Ă travers lâutilisation de diffĂ©rentes approches et modĂšles cellulaires. Finalement, dans les hĂ©patocytes primaires de souris, FOXA2 est impliquĂ© dans la rĂ©pression de lâactivitĂ© transcriptionnelle de FXR par le glucagon sur le gĂšne Shp.Lâensemble de ce travail met en Ă©vidence pour la premiĂšre fois la rĂ©pression de lâactivitĂ© de FXR par le facteur de transcription caractĂ©ristique du jeĂ»ne FOXA2 Ă travers un mĂ©canisme molĂ©culaire suggĂ©rant une transrĂ©pression de type «tethering». Ces rĂ©sultats prĂ©sentent un mĂ©canisme inĂ©dit par lequel lâactivitĂ© de FXR peut ĂȘtre modulĂ©e par le statut nutritionnel de façon gĂšne-spĂ©cifique.The liver is a key regulator of whole-body energy metabolism. The nuclear receptor super-family plays a leading role in the metabolic sensing of the liver. Among the nuclear receptors, the bile acid nuclear receptor FXR contribute to the modulation of liver activity in particular through the regulation of bile acid, lipids and glucose homeostasis. Consequently, FXR became a potential therapeutic target for many diseases implicated metabolic disorder such as cholestasis, type 2 diabete or Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Despite promising results especially on NASH, patient treatment with FXR agonist the INT747 seems to increase LDL-Cholesterol plasma concentrations together with a decreased concentration of HDL-Cholesterol suggesting a higher risk to develop atherosclerosis. These effects on plasma lipid profile are the major break against the development of agonists in clinics. Giving the poor understanding and knowledge of the molecular mechanisms which govern FXR regulation of activity on various signaling pathways, it is of major interest to find new partners and regulators of FXR and especially on lipid and cholesterol homeostasis. One of the transcription factor known to be active in the control of these signaling pathways in the liver is the forkhead box transcription factor FOXA2. This transcription factor whose activity is dependent of physiological conditions is activated by glucagon and inhibited by insulin. In addition, this factor is known to regulate bile acid, cholesterol and lipid metabolism, functions very close from FXR activities in the liver.The objective of this PhD was to study the interaction between FXR and FOXA2 signaling pathways in different hepatic cells lines from human or mouse origin and in the liver. We established that FOXA2 and FXR are colocalised in HepG2 cells and liver chromatin near genes implicated in the lipid and cholesterol metabolism. These FXR/FOXA2 cobinding zones present few consensus FOXA2 response elements suggesting the implication of non consensus binding motifs or a âtetheringâ mechanism. We show that FOXA2 binding to FXR/FOXA2 cobinding zones is increased when FXR is activated and/or more present in the chromatin evoking a potential interaction between these two factors. We demonstrate that FXR and FOXA2 interact physically and that FOXA2 is a repressor of FXR transcriptional activity using different approaches and cellular models. Finally, we show that FOXA2 is implicated in glucagon-induced repression of FXR transcriptional activity on Shp gene.To conclude, our results show for the first time that the fasting key regulator of lipid and cholesterol homeostasis FOXA2 is a repressor of FXR transcriptional activity through a plausible mechanism involving âtetheringâ process. This work gives a novel mechanism by which FXR activity can be modified by nutritional status in a gene-specific manner
Etude de lâinteraction entre le rĂ©cepteur nuclĂ©aire FXR et le facteur de transcription FOXA2 dans le foie
The liver is a key regulator of whole-body energy metabolism. The nuclear receptor super-family plays a leading role in the metabolic sensing of the liver. Among the nuclear receptors, the bile acid nuclear receptor FXR contribute to the modulation of liver activity in particular through the regulation of bile acid, lipids and glucose homeostasis. Consequently, FXR became a potential therapeutic target for many diseases implicated metabolic disorder such as cholestasis, type 2 diabete or Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Despite promising results especially on NASH, patient treatment with FXR agonist the INT747 seems to increase LDL-Cholesterol plasma concentrations together with a decreased concentration of HDL-Cholesterol suggesting a higher risk to develop atherosclerosis. These effects on plasma lipid profile are the major break against the development of agonists in clinics. Giving the poor understanding and knowledge of the molecular mechanisms which govern FXR regulation of activity on various signaling pathways, it is of major interest to find new partners and regulators of FXR and especially on lipid and cholesterol homeostasis. One of the transcription factor known to be active in the control of these signaling pathways in the liver is the forkhead box transcription factor FOXA2. This transcription factor whose activity is dependent of physiological conditions is activated by glucagon and inhibited by insulin. In addition, this factor is known to regulate bile acid, cholesterol and lipid metabolism, functions very close from FXR activities in the liver.The objective of this PhD was to study the interaction between FXR and FOXA2 signaling pathways in different hepatic cells lines from human or mouse origin and in the liver. We established that FOXA2 and FXR are colocalised in HepG2 cells and liver chromatin near genes implicated in the lipid and cholesterol metabolism. These FXR/FOXA2 cobinding zones present few consensus FOXA2 response elements suggesting the implication of non consensus binding motifs or a âtetheringâ mechanism. We show that FOXA2 binding to FXR/FOXA2 cobinding zones is increased when FXR is activated and/or more present in the chromatin evoking a potential interaction between these two factors. We demonstrate that FXR and FOXA2 interact physically and that FOXA2 is a repressor of FXR transcriptional activity using different approaches and cellular models. Finally, we show that FOXA2 is implicated in glucagon-induced repression of FXR transcriptional activity on Shp gene.To conclude, our results show for the first time that the fasting key regulator of lipid and cholesterol homeostasis FOXA2 is a repressor of FXR transcriptional activity through a plausible mechanism involving âtetheringâ process. This work gives a novel mechanism by which FXR activity can be modified by nutritional status in a gene-specific manner.Le foie est un organe clef dans la rĂ©gulation du mĂ©tabolisme Ă©nergĂ©tique de lâorganisme. La superfamille des rĂ©cepteurs nuclĂ©aires y joue un rĂŽle primordial de senseur de lâenvironnement mĂ©tabolique. Parmi ces rĂ©cepteurs nuclĂ©aires, le rĂ©cepteur des acides biliaires FXR participe aux mĂ©canismes de rĂ©gulation de lâactivitĂ© du foie Ă travers son action sur les mĂ©tabolismes des acides biliaires, des glucides et des lipides. FXR est devenu ainsi une cible thĂ©rapeutique potentielle dans le traitement de nombreuses maladies impliquant un dĂ©sordre mĂ©tabolique comme les cholestases, le diabĂšte de type 2 ou la stĂ©atohĂ©patite non-alcoolique. MalgrĂ© des rĂ©sultats prometteurs dans le traitement de la stĂ©atohĂ©patite non-alcoolique, le traitement de patients avec un agoniste de FXR, le INT747, semble augmenter la concentration plasmatique du LDL-CholestĂ©rol et diminue la concentration du HDL-CholestĂ©rol suggĂ©rant un risque accru de dĂ©veloppement dâathĂ©rosclĂ©rose. Ces effets sur le profil lipidique sont le frein majeur du dĂ©veloppement clinique de ses agonistes. Les mĂ©canismes molĂ©culaires impliquĂ©s dans la rĂ©gulation par FXR de nombreuses voies comme le mĂ©tabolisme des lipides et du cholestĂ©rol sont peu explorĂ©s et peu compris. Compte-tenu de ces informations, il est dâautant plus intĂ©ressant dâapprofondir les connaissances de ces mĂ©canismes et dâidentifier des facteurs ou de nouveaux partenaires capables de moduler lâactivitĂ© transcriptionnelle de FXR plus spĂ©cifiquement dans le cadre du contrĂŽle du mĂ©tabolisme des lipides et du cholestĂ©rol. Lâun des facteurs de transcription connu comme rĂ©gulateur majeur de ces voies mĂ©taboliques dans le foie est le facteur de transcription de la famille forkhead FOXA2. Ce facteur de transcription, dont lâactivitĂ© est dĂ©pendante des conditions physiologiques, est activĂ© par le glucagon et inhibĂ© par lâinsuline. De plus, câest Ă©galement un rĂ©gulateur du mĂ©tabolisme des acides biliaires, du cholestĂ©rol et des lipides.Lâobjectif de cette thĂšse a Ă©tĂ© dâĂ©tudier lâinteraction entre les voies de signalisation de FXR et de FOXA2 dans diffĂ©rentes lignĂ©es cellulaires dâhĂ©patocytes humains ou murins et dans le foie. Nous avons Ă©tabli que FOXA2 et FXR sont colocalisĂ©s sur la chromatine des cellules HepG2 et dans le foie de souris Ă proximitĂ© de gĂšnes impliquĂ©s dans la rĂ©gulation du mĂ©tabolisme des lipides et du cholestĂ©rol. Ces zones de cofixation de FXR et de FOXA2 prĂ©sentent trĂšs peu de motifs de fixation de FOXA2 suggĂ©rant lâimplication dâautres motifs de fixation non connus ou un mĂ©canisme de type « tethering ». Nous avons montrĂ© que la fixation de FOXA2 Ă ces zones de cofixation avec FXR est augmentĂ©e par lâactivation de FXR par son agoniste, le GW4064, Ă©voquant une potentielle interaction entre ces deux facteurs. Nous avons dĂ©montrĂ© que ces deux facteurs interagissaient physiquement et que FOXA2 est un rĂ©presseur de lâactivitĂ© transcriptionnelle de FXR Ă travers lâutilisation de diffĂ©rentes approches et modĂšles cellulaires. Finalement, dans les hĂ©patocytes primaires de souris, FOXA2 est impliquĂ© dans la rĂ©pression de lâactivitĂ© transcriptionnelle de FXR par le glucagon sur le gĂšne Shp.Lâensemble de ce travail met en Ă©vidence pour la premiĂšre fois la rĂ©pression de lâactivitĂ© de FXR par le facteur de transcription caractĂ©ristique du jeĂ»ne FOXA2 Ă travers un mĂ©canisme molĂ©culaire suggĂ©rant une transrĂ©pression de type «tethering». Ces rĂ©sultats prĂ©sentent un mĂ©canisme inĂ©dit par lequel lâactivitĂ© de FXR peut ĂȘtre modulĂ©e par le statut nutritionnel de façon gĂšne-spĂ©cifique
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