Deregulation of Choline Kinase in Pancreatic Cancer and its inhibition as a potential therapeutic strategy.

El presente trabajo busca profundizar en el papel del metabolismo de la fosfatidilcolina y una de las enzimas principales de la vía de su síntesis, la Colina Quinasas, en la génesis y desarrollo del adenocarcinoma de páncreas. El adenocarcinoma de páncreas constituye uno de los mayores retos de la Oncología en la actualidad, pues si bien se encuentra en una modesta décima posición en cuanto a su prevalencia, constituye la cuarta causa de muerte por cáncer en la sociedades occidentales debido a su diagnóstico en fases avanzadas y la resistencia del tumor a los tratamiento existentes. Una mejor comprensión de su biología molecular debería permitir el desarrollo de nuevos fármacos. La desregulación del metabolismo es uno de los aspectos centrales en el desarrollo de muchos tumores. La presente tesis doctoral ahonda en el papel de la Colina Quinasa, una quinasa perteneciente a la vía de Kennedy, responsable de la síntesis de la fosfatidilcolina, el principal fosfolípido de las membranas de las células eucariotas. Los experimentos realizados en líneas celulares de cáncer de páncreas y en muestras de tumores humanos permiten afirmar que la Colina Quinasa se encuentra sobreexpresada en el cáncer de páncreas. La atenuación de su expresión mediante técnicas de silenciamiento genético muestra que se trata de una enzima importante para la proliferación celular. Colina Quinasa constituye una nueva diana terapéutica en el cáncer de páncreas. Su inhibición farmacológica con un inhibidor específico, MN58b, induce apoptosis en células de cáncer de páncreas en función de sus niveles enzimáticos lo que sugiere que podría ser una factor predictivo de respuesta al MN58b. Asimismo, MN58b mostró efecto citotóxico contra las Pancreatic Stellate Cells (PSC), uno de los subtipos celulares principales del estroma de PDAC y responsables, en gran medida, de su quimioresistencia. La combinación de inhibidores de Colina Quinasa con otros quimioterápicos podría ser otra alternativa terapéutica ya que MN58b muestra sinergia con Gemcitabina, Oxaliplatino y 5-Fluouracilo. La adquisición de resistencia a la quimioterapia constituye uno de los mayores problemas en Oncología. Para profundizar en los mecanismos llevan a ella, generé una línea celular de PDAC resistente a MN58b. La células resistentes mostraban, respecto a las basales, un descenso en la captación de colina, una menor tasa de proliferación y una reducción en sus capacidades migratorias. Describo la sobreexpresión de ABCB-1 y ABCB-4 como el mecanismo responsable de la adquisición de resistencia. Estas dos proteínas pertenecen a la familia de proteína de resistencia de múltiples fármacos que expulsan los fármacos del interior de las células. De acuerdo con los previo, el bloqueo de dichas proteínas de transmembrana restituyó la sensibilidad originaria al MN58b

Impacto del seguimiento del cáncer de vejiga en la supervivencia global y el intervalo libre de enfermedad

Comprovar en una sèrie de més de 300 pacients tractats amb intenció radical de càncer de bufeta si el seguiment que se'ls realitza de manera rutinària permet la detecció precoç de les recaigudes i té un impacte positiu en la seva supervivencia i l'interval lliure de malaltia.Comprobar en una serie de más de 300 pacientes tratados con intención radical de cáncer de vejiga si el seguimiento que se les realiza de forma rutinaria permite el diagnóstico precoz de las recaídas y tiene impacto positivo en su supervivencia global y la supervivencia libre de enfermeda

Stratification of radiosensitive brain metastases based on an actionable S100A9/RAGE resistance mechanism

© The Author(s) 2022. Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Whole-brain radiotherapy (WBRT) is the treatment backbone for many patients with brain metastasis; however, its efficacy in preventing disease progression and the associated toxicity have questioned the clinical impact of this approach and emphasized the need for alternative treatments. Given the limited therapeutic options available for these patients and the poor understanding of the molecular mechanisms underlying the resistance of metastatic lesions to WBRT, we sought to uncover actionable targets and biomarkers that could help to refine patient selection. Through an unbiased analysis of experimental in vivo models of brain metastasis resistant to WBRT, we identified activation of the S100A9-RAGE-NF-κB-JunB pathway in brain metastases as a potential mediator of resistance in this organ. Targeting this pathway genetically or pharmacologically was sufficient to revert the WBRT resistance and increase therapeutic benefits in vivo at lower doses of radiation. In patients with primary melanoma, lung or breast adenocarcinoma developing brain metastasis, endogenous S100A9 levels in brain lesions correlated with clinical response to WBRT and underscored the potential of S100A9 levels in the blood as a noninvasive biomarker. Collectively, we provide a molecular framework to personalize WBRT and improve its efficacy through combination with a radiosensitizer that balances therapeutic benefit and toxicity.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Impacto del seguimiento del cáncer de vejiga en la supervivencia global y el intervalo libre de enfermedad

Comprovar en una sèrie de més de 300 pacients tractats amb intenció radical de càncer de bufeta si el seguiment que se'ls realitza de manera rutinària permet la detecció precoç de les recaigudes i té un impacte positiu en la seva supervivencia i l'interval lliure de malaltia.Comprobar en una serie de más de 300 pacientes tratados con intención radical de cáncer de vejiga si el seguimiento que se les realiza de forma rutinaria permite el diagnóstico precoz de las recaídas y tiene impacto positivo en su supervivencia global y la supervivencia libre de enfermeda

Stratification of radiosensitive brain metastases based on an actionable S100A9/RAGE resistance mechanism

Whole-brain radiotherapy (WBRT) is the treatment backbone for many patients with brain metastasis; however, its efficacy in preventing disease progression and the associated toxicity have questioned the clinical impact of this approach and emphasized the need for alternative treatments. Given the limited therapeutic options available for these patients and the poor understand- ing of the molecular mechanisms underlying the resistance of metastatic lesions to WBRT, we sought to uncover actionable targets and biomarkers that could help to refine patient selection. Through an unbiased analysis of experimental in vivo models of brain metastasis resistant to WBRT, we identified activation of the S100A9–RAGE–NF-κB–JunB pathway in brain metastases as a potential mediator of resistance in this organ. Targeting this pathway genetically or pharmacologically was sufficient to revert the WBRT resistance and increase therapeutic benefits in vivo at lower doses of radiation. In patients with primary mela- noma, lung or breast adenocarcinoma developing brain metastasis, endogenous S100A9 levels in brain lesions correlated with clinical response to WBRT and underscored the potential of S100A9 levels in the blood as a noninvasive biomarker. Collectively, we provide a molecular framework to personalize WBRT and improve its efficacy through combination with a radiosensitizer that balances therapeutic benefit and toxicity