Activity dependent feedback inhibition may maintain head direction signals in mouse presubiculum

Orientation in space is represented in specialized brain circuits. Persistent head direction signals are transmitted from anterior thalamus to the presubiculum, but the identity of the presubicular target neurons, their connectivity and function in local microcircuits are unknown. Here, we examine how thalamic afferents recruit presubicular principal neurons and Martinotti interneurons, and the ensuing synaptic interactions between these cells. Pyramidal neuron activation of Martinotti cells in superficial layers is strongly facilitating such that high-frequency head directional stimulation efficiently unmutes synaptic excitation. Martinotti-cell feedback plays a dual role: precisely timed spikes may not inhibit the firing of in-tune head direction cells, while exerting lateral inhibition. Autonomous attractor dynamics emerge from a modelled network implementing wiring motifs and timing sensitive synaptic interactions in the pyramidal - Martinotti-cell feedback loop. This inhibitory microcircuit is therefore tuned to refine and maintain head direction information in the presubiculum

Increasing the effectiveness of intracerebral injections in adult and neonatal mice: a neurosurgical point of view

International audienceIntracerebral injections of tracers or viral constructs in rodents are now commonly used in the neurosciences and must be executed perfectly. The purpose of this article is to update existing protocols for intracerebral injections in adult and neonatal mice. Our procedure for stereotaxic injections in adult mice allows the investigator to improve the effectiveness and safety, and save time. Furthermore, for the first time, we describe a two-handed procedure for intracerebral injections in neonatal mice that can be performed by a single operator in a very short time. Our technique using the stereotaxic arm allows a higher precision than freehand techniques previously described. Stereotaxic injections in adult mice can be performed in 20 min and have >90% efficacy in targeting the injection site. Injections in neonatal mice can be performed in 5 min. Efficacy depends on the difficulty of precisely localizing the injection sites, due to the small size of the animal. We describe an innovative, effortless, and reproducible surgical protocol for intracerebral injections in adult and neonatal mice

Ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons pulsés de basse intensité chez un modèle animal d'épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique

Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most common cause of drug-resistant epilepsy. Surgery, consisting of mesial temporal structures resection, is the reference treatment for MTLE and lead to seizure control in approximately 80% of patients. Stereotactic radiosurgery and laser interstitial thermal therapy are alternatives to open surgery. Whatever the surgical modality used, it can be associated with postsurgical neurological, cognitive and/or psychiatric morbidity. The blood-brain barrier (BBB) acts a selective filter that passes very small molecules and thereby protects the brain both from exogenous and endogenous toxin. These features make the impermeability of the BBB the major limiting factor in the effective drug delivery in the brain. Low-intensity pulsed ultrasound in combination with systemic microbubbles represents an option to disrupt the BBB and thus deliver therapeutic agents into the brain. This technique was used to enhance the pharmacological properties of some antiepileptic drugs that cannot usually pass through the BBB. Our work aimed to assess the safety and efficacy of an alternative to ablative surgical techniques: opening the BBB with low-intensity pulsed ultrasound using the SonoCloud preclinical platform. Thereafter, we combined BBB opening with the intravenous injection of selenium nanoparticles (molecules with antioxidative and anti-inflammatory properties). We assessed BBB permeability as well as histological, electrophysiological and clinical modifications in C57BL/6 adult control mice and in the kainate (KA) model for mesial temporal lobe epilepsy in mice after sonication with low-intensity pulsed ultrasound (LIPU) +/- selenium nanoparticles administration. Our findings indicate that LIPU reproducibly open the BBB in the KA model for MTLE in mice. We confirm that LIPU-induced BBB disruption is transient and leads to albumin extravasation and reversible mild astrogliosis in the hippocampus of nonepileptic mice. In addition, our results demonstrate that repeated BBB opening using LIPU do not induce epileptogenicity in nonepileptic mice implanted with EEG depth electrodes. In KA mice, the transient albumin extravasation into the hippocampus mediated by BBB opening do not lead to significant histological changes because of the preexisting histological and neuroinflammatory features of the hippocampal sclerosis.While repeated LIPU-induced BBB opening had no significant antiepileptic effect in KA mice, we found that repeated BBB opening combined with selenium nanoparticles injection was safe and well-tolerated and allowed a 90% seizure reduction. Our work has also allowed us to identify a number of hypotheses explaining the latter findings. We found in KA mice treated by BBB opening combined with selenium nanoparticles both short-term and long-term histological changes (reduction of aberrant neurogenesis in the hippocampal hilus, decrease in neuronal mortality throughout the hippocampus, and reduction of microglial activation in the hippocampus, respectively) which could partially explain the antiepileptic effect highlighted by our experiments. These histological changes can result from the antioxidative and anti-inflammatory properties of the selenium nanoparticles. In addition, selenium nanoparticles facilitate neurotransmission of GABAergic interneurons by influencing signalization pathways which control newborn neurons migration from the neurogenic niche.L’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique est le syndrome épileptique le plus fréquent et est connue pour sa grande pharmacorésistance. Le traitement de référence de ce syndrome est la chirurgie de résection des structures amygdalo-hippocampiques qui permet d’aboutir à l’arrêt des crises dans 80% des cas. Il existe également des alternatives chirurgicales comme la radiochirurgie et la thermothérapie au laser. Quelle que soit la modalité chirurgicale utilisée, celle-ci peut être associée à une morbidité postopératoire cognitive, psychiatrique et/ou neurologique pour le patient. Notre travail visait donc à évaluer, sur un modèle animal d’épilepsie mésiotemporale, une alternative thérapeutique aux techniques chirurgicales ablatives : l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) par ultrasons pulsés de basse intensité, à l’aide de la plateforme préclinique SonoCloud. Nous avons par la suite couplé l’ouverture de la BHE avec l’administration de nanoparticules de Sélénium (NpSe) qui sont des molécules aux propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires qui franchissent peu spontanément la BHE. Nous avons étudié les conséquences cliniques, électrophysiologiques et histologiques de l’ouverture ultrasonore de la BHE, associée ou non à l’injection intraveineuse de NpSe, à la fois chez des souris wild-type C57BL6/J ainsi que sur le modèle de la souris Kaïnate qui reproduit assez fidèlement les caractéristiques du syndrome d’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique de l’Homme. Nos résultats ont indiqué que les ultrasons pulsés de basse intensité, délivrés à l’aide de la plateforme préclinique SonoCloud, ouvrent de manière reproductible et transitoire la BHE chez les souris épileptiques du modèle Kaïnate, y compris lorsqu’elles sont implantées avec des électrodes intracérébrales d’enregistrement EEG. Nous avons confirmé que l’ouverture de la BHE par les ultrasons pulsés de basse intensité est transitoire et conduit à une extravasation d'albumine et à une astrogliose légère réversible dans l'hippocampe des souris non épileptiques. Fait nouveau, nous avons démontré que l'ouverture ultrasonore répétée de la BHE n'induit pas, à court terme (1 mois) de crises d’épilepsie ni d’anomalies épileptiques en EEG chez les souris non épileptiques implantées avec des électrodes profondes. Chez les souris Kaïnate, l'extravasation transitoire d'albumine dans l'hippocampe médiée par l'ouverture ultrasonore de la BHE n'entraîne pas de changements histologiques significatifs en raison des caractéristiques histologiques et neuroinflammatoires préexistantes associées à la sclérose hippocampique. Si l’ouverture répétée de la BHE par ultrasons pulsés seule ne semble pas avoir d’effet antiépileptique significatif sur la souris Kaïnate, nous avons montré que l’ouverture répétée de la BHE couplée à l’administration IV de Nanoparticules de sélénium est sûre, bien tolérée et permet une réduction des crises épileptiques généralisées d’environ 90%. Notre travail a également permis de formuler des hypothèses expliquant ce dernier résultat. Ainsi, nous avons observé chez les souris Kaïnate traitée par ouverture ultrasonore de la BHE et Nanoparticules de Sélénium des modifications histologiques à court terme (réduction de la neurogenèse aberrante dans le hile de l’hippocampe, baisse de la mortalité neuronale sur l’ensemble de l’hippocampe) et long terme (réduction de l’activation microgliale hippocampique) qui pourraient en partie expliquer l’effet antiépileptique mis en évidence. Ces modifications histologiques peuvent être dues aux différentes propriétés des nanoparticules de sélénium : anti-inflammatoires, antioxydantes et facilitation de la neurotransmission des neurones GABAergiques qui jouent un rôle sur les voies de signalisation qui contrôlent la migration des neurones nouveau-nés depuis la niche neurogénique

Blood-brain barrier opening with low-intensity pulsed ultrasound in a mouse model of mesiotemporal lobe epilepsy

L’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique est le syndrome épileptique le plus fréquent et est connue pour sa grande pharmacorésistance. Le traitement de référence de ce syndrome est la chirurgie de résection des structures amygdalo-hippocampiques qui permet d’aboutir à l’arrêt des crises dans 80% des cas. Il existe également des alternatives chirurgicales comme la radiochirurgie et la thermothérapie au laser. Quelle que soit la modalité chirurgicale utilisée, celle-ci peut être associée à une morbidité postopératoire cognitive, psychiatrique et/ou neurologique pour le patient. Notre travail visait donc à évaluer, sur un modèle animal d’épilepsie mésiotemporale, une alternative thérapeutique aux techniques chirurgicales ablatives : l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) par ultrasons pulsés de basse intensité, à l’aide de la plateforme préclinique SonoCloud. Nous avons par la suite couplé l’ouverture de la BHE avec l’administration de nanoparticules de Sélénium (NpSe) qui sont des molécules aux propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires qui franchissent peu spontanément la BHE. Nous avons étudié les conséquences cliniques, électrophysiologiques et histologiques de l’ouverture ultrasonore de la BHE, associée ou non à l’injection intraveineuse de NpSe, à la fois chez des souris wild-type C57BL6/J ainsi que sur le modèle de la souris Kaïnate qui reproduit assez fidèlement les caractéristiques du syndrome d’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique de l’Homme. Nos résultats ont indiqué que les ultrasons pulsés de basse intensité, délivrés à l’aide de la plateforme préclinique SonoCloud, ouvrent de manière reproductible et transitoire la BHE chez les souris épileptiques du modèle Kaïnate, y compris lorsqu’elles sont implantées avec des électrodes intracérébrales d’enregistrement EEG. Nous avons confirmé que l’ouverture de la BHE par les ultrasons pulsés de basse intensité est transitoire et conduit à une extravasation d'albumine et à une astrogliose légère réversible dans l'hippocampe des souris non épileptiques. Fait nouveau, nous avons démontré que l'ouverture ultrasonore répétée de la BHE n'induit pas, à court terme (1 mois) de crises d’épilepsie ni d’anomalies épileptiques en EEG chez les souris non épileptiques implantées avec des électrodes profondes. Chez les souris Kaïnate, l'extravasation transitoire d'albumine dans l'hippocampe médiée par l'ouverture ultrasonore de la BHE n'entraîne pas de changements histologiques significatifs en raison des caractéristiques histologiques et neuroinflammatoires préexistantes associées à la sclérose hippocampique. Si l’ouverture répétée de la BHE par ultrasons pulsés seule ne semble pas avoir d’effet antiépileptique significatif sur la souris Kaïnate, nous avons montré que l’ouverture répétée de la BHE couplée à l’administration IV de Nanoparticules de sélénium est sûre, bien tolérée et permet une réduction des crises épileptiques généralisées d’environ 90%. Notre travail a également permis de formuler des hypothèses expliquant ce dernier résultat. Ainsi, nous avons observé chez les souris Kaïnate traitée par ouverture ultrasonore de la BHE et Nanoparticules de Sélénium des modifications histologiques à court terme (réduction de la neurogenèse aberrante dans le hile de l’hippocampe, baisse de la mortalité neuronale sur l’ensemble de l’hippocampe) et long terme (réduction de l’activation microgliale hippocampique) qui pourraient en partie expliquer l’effet antiépileptique mis en évidence. Ces modifications histologiques peuvent être dues aux différentes propriétés des nanoparticules de sélénium : anti-inflammatoires, antioxydantes et facilitation de la neurotransmission des neurones GABAergiques qui jouent un rôle sur les voies de signalisation qui contrôlent la migration des neurones nouveau-nés depuis la niche neurogénique.Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most common cause of drug-resistant epilepsy. Surgery, consisting of mesial temporal structures resection, is the reference treatment for MTLE and lead to seizure control in approximately 80% of patients. Stereotactic radiosurgery and laser interstitial thermal therapy are alternatives to open surgery. Whatever the surgical modality used, it can be associated with postsurgical neurological, cognitive and/or psychiatric morbidity. The blood-brain barrier (BBB) acts a selective filter that passes very small molecules and thereby protects the brain both from exogenous and endogenous toxin. These features make the impermeability of the BBB the major limiting factor in the effective drug delivery in the brain. Low-intensity pulsed ultrasound in combination with systemic microbubbles represents an option to disrupt the BBB and thus deliver therapeutic agents into the brain. This technique was used to enhance the pharmacological properties of some antiepileptic drugs that cannot usually pass through the BBB. Our work aimed to assess the safety and efficacy of an alternative to ablative surgical techniques: opening the BBB with low-intensity pulsed ultrasound using the SonoCloud preclinical platform. Thereafter, we combined BBB opening with the intravenous injection of selenium nanoparticles (molecules with antioxidative and anti-inflammatory properties). We assessed BBB permeability as well as histological, electrophysiological and clinical modifications in C57BL/6 adult control mice and in the kainate (KA) model for mesial temporal lobe epilepsy in mice after sonication with low-intensity pulsed ultrasound (LIPU) +/- selenium nanoparticles administration. Our findings indicate that LIPU reproducibly open the BBB in the KA model for MTLE in mice. We confirm that LIPU-induced BBB disruption is transient and leads to albumin extravasation and reversible mild astrogliosis in the hippocampus of nonepileptic mice. In addition, our results demonstrate that repeated BBB opening using LIPU do not induce epileptogenicity in nonepileptic mice implanted with EEG depth electrodes. In KA mice, the transient albumin extravasation into the hippocampus mediated by BBB opening do not lead to significant histological changes because of the preexisting histological and neuroinflammatory features of the hippocampal sclerosis.While repeated LIPU-induced BBB opening had no significant antiepileptic effect in KA mice, we found that repeated BBB opening combined with selenium nanoparticles injection was safe and well-tolerated and allowed a 90% seizure reduction. Our work has also allowed us to identify a number of hypotheses explaining the latter findings. We found in KA mice treated by BBB opening combined with selenium nanoparticles both short-term and long-term histological changes (reduction of aberrant neurogenesis in the hippocampal hilus, decrease in neuronal mortality throughout the hippocampus, and reduction of microglial activation in the hippocampus, respectively) which could partially explain the antiepileptic effect highlighted by our experiments. These histological changes can result from the antioxidative and anti-inflammatory properties of the selenium nanoparticles. In addition, selenium nanoparticles facilitate neurotransmission of GABAergic interneurons by influencing signalization pathways which control newborn neurons migration from the neurogenic niche

Ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons pulsés de basse intensité chez un modèle animal d'épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique

Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most common cause of drug-resistant epilepsy. Surgery, consisting of mesial temporal structures resection, is the reference treatment for MTLE and lead to seizure control in approximately 80% of patients. Stereotactic radiosurgery and laser interstitial thermal therapy are alternatives to open surgery. Whatever the surgical modality used, it can be associated with postsurgical neurological, cognitive and/or psychiatric morbidity. The blood-brain barrier (BBB) acts a selective filter that passes very small molecules and thereby protects the brain both from exogenous and endogenous toxin. These features make the impermeability of the BBB the major limiting factor in the effective drug delivery in the brain. Low-intensity pulsed ultrasound in combination with systemic microbubbles represents an option to disrupt the BBB and thus deliver therapeutic agents into the brain. This technique was used to enhance the pharmacological properties of some antiepileptic drugs that cannot usually pass through the BBB. Our work aimed to assess the safety and efficacy of an alternative to ablative surgical techniques: opening the BBB with low-intensity pulsed ultrasound using the SonoCloud preclinical platform. Thereafter, we combined BBB opening with the intravenous injection of selenium nanoparticles (molecules with antioxidative and anti-inflammatory properties). We assessed BBB permeability as well as histological, electrophysiological and clinical modifications in C57BL/6 adult control mice and in the kainate (KA) model for mesial temporal lobe epilepsy in mice after sonication with low-intensity pulsed ultrasound (LIPU) +/- selenium nanoparticles administration. Our findings indicate that LIPU reproducibly open the BBB in the KA model for MTLE in mice. We confirm that LIPU-induced BBB disruption is transient and leads to albumin extravasation and reversible mild astrogliosis in the hippocampus of nonepileptic mice. In addition, our results demonstrate that repeated BBB opening using LIPU do not induce epileptogenicity in nonepileptic mice implanted with EEG depth electrodes. In KA mice, the transient albumin extravasation into the hippocampus mediated by BBB opening do not lead to significant histological changes because of the preexisting histological and neuroinflammatory features of the hippocampal sclerosis.While repeated LIPU-induced BBB opening had no significant antiepileptic effect in KA mice, we found that repeated BBB opening combined with selenium nanoparticles injection was safe and well-tolerated and allowed a 90% seizure reduction. Our work has also allowed us to identify a number of hypotheses explaining the latter findings. We found in KA mice treated by BBB opening combined with selenium nanoparticles both short-term and long-term histological changes (reduction of aberrant neurogenesis in the hippocampal hilus, decrease in neuronal mortality throughout the hippocampus, and reduction of microglial activation in the hippocampus, respectively) which could partially explain the antiepileptic effect highlighted by our experiments. These histological changes can result from the antioxidative and anti-inflammatory properties of the selenium nanoparticles. In addition, selenium nanoparticles facilitate neurotransmission of GABAergic interneurons by influencing signalization pathways which control newborn neurons migration from the neurogenic niche.L’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique est le syndrome épileptique le plus fréquent et est connue pour sa grande pharmacorésistance. Le traitement de référence de ce syndrome est la chirurgie de résection des structures amygdalo-hippocampiques qui permet d’aboutir à l’arrêt des crises dans 80% des cas. Il existe également des alternatives chirurgicales comme la radiochirurgie et la thermothérapie au laser. Quelle que soit la modalité chirurgicale utilisée, celle-ci peut être associée à une morbidité postopératoire cognitive, psychiatrique et/ou neurologique pour le patient. Notre travail visait donc à évaluer, sur un modèle animal d’épilepsie mésiotemporale, une alternative thérapeutique aux techniques chirurgicales ablatives : l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) par ultrasons pulsés de basse intensité, à l’aide de la plateforme préclinique SonoCloud. Nous avons par la suite couplé l’ouverture de la BHE avec l’administration de nanoparticules de Sélénium (NpSe) qui sont des molécules aux propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires qui franchissent peu spontanément la BHE. Nous avons étudié les conséquences cliniques, électrophysiologiques et histologiques de l’ouverture ultrasonore de la BHE, associée ou non à l’injection intraveineuse de NpSe, à la fois chez des souris wild-type C57BL6/J ainsi que sur le modèle de la souris Kaïnate qui reproduit assez fidèlement les caractéristiques du syndrome d’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique de l’Homme. Nos résultats ont indiqué que les ultrasons pulsés de basse intensité, délivrés à l’aide de la plateforme préclinique SonoCloud, ouvrent de manière reproductible et transitoire la BHE chez les souris épileptiques du modèle Kaïnate, y compris lorsqu’elles sont implantées avec des électrodes intracérébrales d’enregistrement EEG. Nous avons confirmé que l’ouverture de la BHE par les ultrasons pulsés de basse intensité est transitoire et conduit à une extravasation d'albumine et à une astrogliose légère réversible dans l'hippocampe des souris non épileptiques. Fait nouveau, nous avons démontré que l'ouverture ultrasonore répétée de la BHE n'induit pas, à court terme (1 mois) de crises d’épilepsie ni d’anomalies épileptiques en EEG chez les souris non épileptiques implantées avec des électrodes profondes. Chez les souris Kaïnate, l'extravasation transitoire d'albumine dans l'hippocampe médiée par l'ouverture ultrasonore de la BHE n'entraîne pas de changements histologiques significatifs en raison des caractéristiques histologiques et neuroinflammatoires préexistantes associées à la sclérose hippocampique. Si l’ouverture répétée de la BHE par ultrasons pulsés seule ne semble pas avoir d’effet antiépileptique significatif sur la souris Kaïnate, nous avons montré que l’ouverture répétée de la BHE couplée à l’administration IV de Nanoparticules de sélénium est sûre, bien tolérée et permet une réduction des crises épileptiques généralisées d’environ 90%. Notre travail a également permis de formuler des hypothèses expliquant ce dernier résultat. Ainsi, nous avons observé chez les souris Kaïnate traitée par ouverture ultrasonore de la BHE et Nanoparticules de Sélénium des modifications histologiques à court terme (réduction de la neurogenèse aberrante dans le hile de l’hippocampe, baisse de la mortalité neuronale sur l’ensemble de l’hippocampe) et long terme (réduction de l’activation microgliale hippocampique) qui pourraient en partie expliquer l’effet antiépileptique mis en évidence. Ces modifications histologiques peuvent être dues aux différentes propriétés des nanoparticules de sélénium : anti-inflammatoires, antioxydantes et facilitation de la neurotransmission des neurones GABAergiques qui jouent un rôle sur les voies de signalisation qui contrôlent la migration des neurones nouveau-nés depuis la niche neurogénique

LE WOBBLER SYNDROME CHEZ LE CHEVAL. SPONDYLOMYELOPATHIE CERVICALE OU MAL DE CHIEN (ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE)

TOULOUSE-EN Vétérinaire (315552301) / SudocSudocFranceF

Ordonnancement grâce à la simulation orientée objet

International audienc

Scheduling by object-oriented simulation

International audienc

Intraoperative Ultrasound Shear-Wave Elastography in Focal Cortical Dysplasia Surgery

International audiencePrevious studies reported interest in intraoperative shear-wave elastography (SWE) guidance for brain-tumor and epilepsy surgeries. Focal cortical dysplasia (FCD) surgery is one of the most appropriate indications for using SWE guidance. The aim of this study was to evaluate the efficacy of ultrasound SWE techniques for the intraoperative detection of FCDs. We retrospectively analyzed data from 18 adult patients with drug-resistant epilepsy associated with FCD who had undergone SWE-guided surgery. Conventional B-mode images detected FCD in 2 patients (11.1%), while SWE detected FCD in 14 patients (77.8%). The stiffness ratios between MRI-positive and -negative cases were significantly different (3.6 ± 0.4 vs. 2.2 ± 0.6, respectively; p < 0.001). FCDs were significantly more frequently detected by interoperative SWE in women (OR 4.7, 95% CI (1.7–12.7); p = 0.004) and in patients in whom FCD was visible on magnetic resonance imaging (MRI; OR 2.3, 95% CI (1.3–4.3); p = 0.04). At 1 year after surgery and at last follow-up (mean = 21 months), seizure outcome was good (International League Against Epilepsy (ILAE) Class 1 or 2) in 72.2% and 55.6% of patients, respectively. Despite some limitations, our study highlighted the potential of SWE as an intraoperative tool to detect FCD. Future technical developments should allow for optimizing intraoperative surgical-cavity evaluation from the perspective of complete FCD resection. Interobserver reliability of SWE measurements should also be assessed by further studies. View Full-Tex