Régulation des réponses effectrices des lymphocytes T par les cellules du stroma tumoral

Les cancers sont des entités cellulaires hétérogènes dont le développement et la survie dépendent des interactions réciproques entre les cellules initiatrices génétiquement altérées et le microenvironnement cellulaire dans lequel elles vivent. Plusieurs études réalisées ces dernières années suggèrent que de nombreux types cellulaires, capables d'altérer les réponses immunitaires antitumorales, s'accumulent dans le stroma tumoral et pourraient être à l'origine des résultats cliniques assez décevant obtenus par les différents protocoles d'immunothérapie testés jusqu'à présent. L'identification et le ciblage thérapeutique des éléments du microenvironnement tumoral susceptibles d'interférer avec les réponses immunitaires pourrait donc représenter une stratégie intéressante afin d'améliorer les traitements antitumoraux actuels. Il a récemment été démontré que les cellules souches mésenchymateuses (MSC) sont recrutées dans le stroma de différents types de tumeurs. Outre leur capacité à se différencier en types cellulaires de différents lignages, les MSC présentent d'importantes propriétés immunosuppressives qui leur permettent d'inhiber les fonctions de nombreux types de cellules immunitaires. Toutefois, jusqu'à présent aucune étude ne s'est intéressée au rôle de ces cellules dans la régulation des fonctions des lymphocytes T Vγ9Vδ2 qui, de par leur large réactivité contre des tumeurs d'origines diverses, participent activement aux défenses immunitaires antitumorales. Les travaux réalisés au cours de mon doctorat démontrent que les MSC, via leur sécrétion de PGE2, bloquent les réponses effectrices des lymphocytes T Vγ9Vδ2. Ces résultats suggèrent que la présence des MSC dans le microenvironnement tumoral pourrait constituer un obstacle aux futures immunothérapies basées sur l'utilisation des lymphocytes T Vγ9Vδ2 d'autant plus que la production de facteurs pro-tumoraux comme l'IL-6 et le VEGF par les MSC est accrue en réponse aux cytokines pro-inflammatoires produites par les lymphocytes T Vγ9Vδ2 activés. Mes travaux de thèse ont également porté sur l'étude du potentiel immunorégulateur des Hospicell, un nouveau type cellulaire récemment identifié par l'équipe du Dr Mirshahi (Institut de recherche des cordeliers, Paris VI) à partir d'ascites de patientes atteintes de carcinome ovarien. Mes résultats démontrent que les Hospicell peuvent empêcher la prolifération et la production de cytokines des cellules T CD4+ et interférer directement avec les fonctions des effecteurs cytotoxiques T CD8+ et T Vγ9Vδ2 in vitro. De futures études devront confirmer si ces cellules qui sont en étroite interaction avec les cellules tumorales ovariennes dans la cavité péritonéale favorisent la dissémination des cellules tumorales ovariennes dans le péritoine en les protégeant des réponses immunitaires endogènes.Cancers are heterogeneous cellular entities whose growth and survival is dependent upon reciprocal interactions between genetically altered " initiating " cells and the dynamic microenvironment in which they develop. The accumulation of various cell types able to interfere with antitumor immune responses in the stroma of tumors might be the cause of the poor clinical outcome the different immunotherapies tested so far. The identification and the targeting of the tumor microenvironment could represent an interesting way to improve current antitumor treatments. Human TCR Vγ9Vδ2+ γδ lymphocytes contribute to cancer immunosurveillance and immunotherapy through their ability to recognize and kill a broad range of cancer cell types. However, their regulation by Mesenchymal Stem Cells (MSC), which are multipotent and immunomodulatory progenitor cells recruited to the stroma of tumors, has not yet been investigated. The experiments conducted during my PHD demonstrate that MSC exert a strong regulation of Vγ9Vδ2 T cell responses. This immunosuppression involves secretion of prostaglandin E2 (PGE2) by MSC and recognition of this mediator by Vγ9Vδ2 T-cells through E type prostaglandin (EP) 2 and EP4 inhibitory receptors. Unexpectedly, PGE2 production by MSC is not constitutive, but is induced by the IFN-γ and the TNF-α secreted by activated Vγ9Vδ2 T-cells. Moreover, MSC production of several factors that stimulate tumor growth and angiogenesis, such as IL-6 and VEGF, is also upregulated by proinflammatory cytokines produced by activated Vγ9Vδ2 T cells. This regulatory cross-talk between MSC and Vγ9Vδ2 T suggests that the presence of MSC within the tumor microenvironment might be deleterious to Vγ9Vδ2T cells antitumor activity. My research also contributed to demonstrate the immunosuppressive potential of the Hospicell, a new cell type recently isolated from peritoneal metastasis of STAGE III ovarian carcinoma (Dr Massoud Mirshahi, Institut de recherché des Cordeliers, Paris VI). My data show that Hospicell have the ability to prevent proliferation and cytokine production by CD4+ T cells and to inhibit effector responses of cytotoxic CD8+ and Vγ9Vδ T lymphocytes. Thus Hospicell, which reside in close interaction with ovarian tumor cells in the peritoneal cavity, might favor peritoneal dissemination by protecting tumor cells from endogenous immune responses. Altogether this work highlight the immunosuppressive potential of stromal cells within the tumor microenvironment and the real necessity of taking into account this compartment in future antitumor therapies

Toll-like receptor 4 selective inhibition in medullar microenvironment alters multiple myeloma cell growth.

peer reviewedBone marrow (BM) mesenchymal stromal cells (MSCs) are abnormal in multiple myeloma (MM) and play a critical role by promoting growth, survival, and drug resistance of MM cells. We observed higher Toll-like receptor 4 (TLR4) gene expression in MM MSCs than in MSCs from healthy donors. At the clinical level, we highlighted that TLR4 expression in MM MSCs evolves in parallel with the disease stage. Thus, we reasoned that the TLR4 axis is pivotal in MM by increasing the protumor activity of MSCs. Challenging primary MSCs with TLR4 agonists increased the expression of CD54 and interleukin-6 (IL-6), 2 factors directly implicated in MM MSC-MM cell crosstalk. Then, we evaluated the therapeutic efficacy of a TLR4 antagonist combined or not with conventional treatment in vitro with MSC-MM cell coculture and in vivo with the Vk*MYC mouse model. Selective inhibition of TLR4 specifically reduced the MM MSC ability to support the growth of MM cells in an IL-6-dependent manner and delayed the development of MM in the Vk*MYC mouse model by altering the early disease phase in vivo. For the first time, we demonstrate that specific targeting of the pathological BM microenvironment via TLR4 signaling could be an innovative approach to alter MM pathology development

The relations between Romans and barbarian kings in Gaul from 395 A. D. to 534 A. D.

Comment caractériser la nature des relations entre Romains et barbares et en quoi ont-elles permis l’avènement de nouvelles sociétés, d’un nouveau monde ? Ces questions animent cette étude et ont pour but de mieux comprendre les changements politiques à l'œuvre dans l'Occident romain aux Vème et VIème siècles. Longtemps, les Historiens ont interrogé les relations entre l'état romain et les barbares pour comprendre les bouleversements politiques liés aux grandes invasions sans toutefois s'intéresser aux principaux acteurs : les habitants des provinces concernées. Grâce à une étude micro-historique et une approche prosopographique, le travail ici présenté entend montrer que les populations romaines de Gaule et d'Espagne sont, avec les souverains barbares, les principaux moteurs de la création mais surtout de la pérennisation des royaumes barbares. Cette étude systématique de tous les individus ayant collaboré avec les royaumes barbares permet de remettre ces acteurs au premier plan et montre comment ils ont permis la continuité de leur culture romaine. Cela démontre aussi comment les églises locales auront su tirer avantage de la situation pour se développer.S'il existe une rupture politique en Gaule et en Espagne entre l'Antiquité et le Moyen âge, il existe bien une continuité sociales et culturelle dans ces provinces expliquant la formation des royaumes et sociétés médiévales.How can we describe the nature of the relations between Romans and barbarians and how did these relations allow the creation of new societies and finally a new world? These are the question this study tries to give an answer to, in order to have a better understanding of the changes that occurred in the V et VI century in the roman West. Historians have interrogated the relations between the roman state and the barbarians in order to understand the political disruptions related to the Migration Period but never have they tried to interrogate the people who lived it themselves: the provincial inhabitants. Under a micro-historical study and a prosoprographical approach, this work intends to show that the roman inhabitants of Spain and Gaul, with the german kings, are the most important part in the perpetuation of the kingdoms. This systemic study of all the Romans who have once collaborated with a barbarian kingdom permits us to understand what their roles was and how did they contribute to preserve the classical roman culture. It shows also how local churches have taken full advantages of the situation to develop themselves. If a political disruption between Antiquity and Middle ages is no doubt for Gaul and Spain, a social and cultural continuity still exists in these provinces explaining the early societies in France and Spain Middle ages

Les relations entre Romains et rois barbares en Gaule de 395 à 534

How can we describe the nature of the relations between Romans and barbarians and how did these relations allow the creation of new societies and finally a new world? These are the question this study tries to give an answer to, in order to have a better understanding of the changes that occurred in the V et VI century in the roman West. Historians have interrogated the relations between the roman state and the barbarians in order to understand the political disruptions related to the Migration Period but never have they tried to interrogate the people who lived it themselves: the provincial inhabitants. Under a micro-historical study and a prosoprographical approach, this work intends to show that the roman inhabitants of Spain and Gaul, with the german kings, are the most important part in the perpetuation of the kingdoms. This systemic study of all the Romans who have once collaborated with a barbarian kingdom permits us to understand what their roles was and how did they contribute to preserve the classical roman culture. It shows also how local churches have taken full advantages of the situation to develop themselves. If a political disruption between Antiquity and Middle ages is no doubt for Gaul and Spain, a social and cultural continuity still exists in these provinces explaining the early societies in France and Spain Middle ages.Comment caractériser la nature des relations entre Romains et barbares et en quoi ont-elles permis l’avènement de nouvelles sociétés, d’un nouveau monde ? Ces questions animent cette étude et ont pour but de mieux comprendre les changements politiques à l'œuvre dans l'Occident romain aux Vème et VIème siècles. Longtemps, les Historiens ont interrogé les relations entre l'état romain et les barbares pour comprendre les bouleversements politiques liés aux grandes invasions sans toutefois s'intéresser aux principaux acteurs : les habitants des provinces concernées. Grâce à une étude micro-historique et une approche prosopographique, le travail ici présenté entend montrer que les populations romaines de Gaule et d'Espagne sont, avec les souverains barbares, les principaux moteurs de la création mais surtout de la pérennisation des royaumes barbares. Cette étude systématique de tous les individus ayant collaboré avec les royaumes barbares permet de remettre ces acteurs au premier plan et montre comment ils ont permis la continuité de leur culture romaine. Cela démontre aussi comment les églises locales auront su tirer avantage de la situation pour se développer.S'il existe une rupture politique en Gaule et en Espagne entre l'Antiquité et le Moyen âge, il existe bien une continuité sociales et culturelle dans ces provinces expliquant la formation des royaumes et sociétés médiévales

Sur les poulets pentadactyles

Martinet Ludovic. Sur les poulets pentadactyles . In: Bulletins de la Société d'anthropologie de Paris, III° Série. Tome 1 fascicule 2, 1878. pp. 147-149

Sur un cas d' hémitérie héréditaire.

Martinet . Sur un cas d' hémitérie héréditaire.. In: Bulletins de la Société d'anthropologie de Paris, II° Série. Tome 12, 1877. pp. 391-394

Sur une carte préhistorique du département de l'Indre

Martinet . Sur une carte préhistorique du département de l'Indre. In: Bulletins de la Société d'anthropologie de Paris, II° Série. Tome 11, 1876. pp. 536-549

Expériences sur le maïs géant.

Martinet . Expériences sur le maïs géant.. In: Bulletins de la Société d'anthropologie de Paris, II° Série. Tome 12, 1877. pp. 389-391

Futebol e política se discutem : o caso da Democracia Corinthiana

Trabalho de conclusão de curso (graduação)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciência Política, 2017.Esse trabalho busca analisar o movimento que ficou conhecido como “Democracia Corinthiana”, ocorrido dentro da instituição esportiva Sport Club Corinthians Paulista. Para isso, e à luz da teoria da Democracia Participativa, faz-se também uma retomada histórica do processo de reabertura democrática no Brasil, no final da Ditadura Militar

Élections : candidats et doctorat, encore un effort ?

National audienceDans la continuité de l'article que nous avions publié en mars 2016, nous mettons à profit la période de débat liée à l'élection présidentielle afin de discuter des avancées réelles, supposées, souhaitables relatives à la reconnaissance du Doctorat en France. A cette fin, nous nous sommes livré à une analyse des programmes des candidats afin d'y rechercher leurs propositions en la matière