METABOLIC REPROGRAMMING IN ONCOGENE-DRIVEN HEPATOCELLULAR CARCINOMA: EFFECT OF LDHA KNOCK-DOWN

Il carcinoma epatocellulare (HCC), così come altri tumori solidi, è un processo multi- fasico nel quale le cellule neoplastiche vanno incontro ad una consistente riprogrammazione metabolica. Numerose evidenze suggeriscono che le differenze nelle alterazioni metaboliche che caratterizzano l’HCC siano attribuibili all’attivazione di specifici oncogeni spiegando quindi, almeno parzialmente, l’eterogeneità propria dell’HCC. A tal proposito, l’iper-espressione dell’oncogene c-Myc, frequentemente osservata nell’HCC umano, determina una riprogrammazione metabolica verso un fenotipo Warburg, tramite il quale le cellule tumorali prendono avidamente il glucosio e generano grandi quantità di lattato, mediante l’azione dell’enzima lattato deidrogenasi A (Ldha), anche in presenza di ossigeno. L’iper- espressione della Ldha, causata da una aumentata glicolisi, è associata a prognosi infausta dal momento che porta ad un rilascio eccessivo di lattato da parte delle cellule tumorali, inducendo l’acidificazione dello spazio extracellulare e favorendo l’emergenza di un microambiente tumorale (TME) immuno-permissivo. La presente tesi ha avuto come primo obiettivo lo studio della riprogrammazione metabolica in tumori indotti dalla concomitante espressione di c-Myc e h-Ras, due tra gli oncogeni più frequentemente iper-espressi nell’HCC umano. Usando lo stesso modello sperimentale, abbiamo anche valutato l’effetto dell’inibizione della Ldha - ottenuto tramite una tecnica di “Ldha knock-down inducibile ed epatocita-specifico” - sulla riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali e sulle alterazioni del TME. I risultati ottenuti hanno rivelato che i tumori c-Myc/h-Ras sono caratterizzati da un forte metabolismo glicolitico indirizzato verso il fenotipo Warburg, e da un’aumentata attività della via del pentosio fosfato (PPP). Tuttavia, al contrario di quando osservato negli HCC generati dalla sola iper-espressione di c-Myc, la glutammina non viene utilizzata per rifornire il ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) ma per sostenere la sintesi di glutatione. Parallelamente, si assiste ad una parziale inibizione della fosforilazione ossidativa (OXPHOS). I nostri risultati hanno anche dimostrato che l’abrogazione della Ldha ostacola lo sviluppo e la progressione tumorale, tramite la parziale inibizione del metabolismo Warburg. Inoltre, la perdita della Ldha causa un notevole incremento dei linfociti Cd4+ nel TME, rispetto a quanto osservato negli Ldha WT, preservando così l’effetto anti-neoplastico esercitato da questa popolazione linfocitaria Nel complesso, questi risultati suggeriscono che la combinazione dell’immunoterapia con l’inibizione farmacologica della Ldha possa contribuire ad aumentare l’efficacia delle opzioni terapeutiche attualmente disponibili

Hidrografia costeira de Aveiro a Finisterra

Mestrado em Meteorologia e Oceanografia FísicaO conhecimento adequado dos processos que ocorrem na plataforma continental é um pré requisito para um sistema operacional de observação costeira e previsão. O sistema hidrológico na área Norte da plataforma Oeste Ibérica não é ainda bem conhecido e os modelos existentes falham na sua descrição adequada, especialmente em condições extremas. Estudos recentes têm vindo a clarificar melhor o papel dos caudais fluviais e do vento no forçamento das correntes costeiras, contribuindo também para determinar as suas escalas espáciotemporais típicas. O principal objectivo deste trabalho consistiu na caracterização em termos hidrológicos da região da plataforma continental entre Aveiro e Finisterra em situação de Inverno. Para tal, nos Invernos de 2006 e 2007, efectuaram-se levantamentos de CTD, fundeou-se um ADCP para medir a corrente e a agitação marítima na plataforma interna e apoiou-se a discussão dos dados obtidos com informação meteorológica, caudais fluviais afectos à zona em estudo, maré e agitação marítima medida por uma bóia ondógrafo. Neste estudo sugere-se que o caudal fluvial, apesar de pouco elevado, é responsável pela indução da deriva de uma corrente costeira de superfície, capaz de promover um transporte efectivo para Norte de água, sedimentos e material biológico, provindos quer da plataforma quer das fontes estuarinas. Apesar da presença de flutuabilidade estuarina induzida, foi evidente que as alterações das estruturas hidrológicas responderam maioritariamente ao vento. Apenas se manifestou uma corrente para Norte durante o período de vento de Sul. A contribuição fluvial revelou-se demasiado fraca para contrariar este forçamento do vento. ABSTRACT: A proper understanding of the continental shelf process is a prerequisite for an operational system of coastal observations and forecast. The hydrologic system in the northern part of the west Iberian shelf is not yet well understood and the existing models fail to describe it adequately, especially in extreme conditions. Recent attempts have been done to better clarify the roles of buoyancy and wind in the coastal current forcing, as well as to disclose its typical space and time scales. The main purpose of this study was to characterize in hydrological terms the region of the continental shelf between Porto and Finisterre in a winter situation. With this propose, in the winters of 2006 and 2007, surveys of CTD were made, an ADCP was moored to measure currents and wave height, period and direction at the inner shelf. To discuss the data obtained, meteorological information, runoff at the studied area, tide and directional wave data measured at a wavescan buoy were collected. It is hypothesised in this study that river runoff, though not very high, is likely to induce a buoyancy driven coastal current capable of promoting an effective northward transport of water, sediments and biological material from both shelf and estuarine sources. Although the presence of estuarine induced buoyancy was evident in the hydrographic structures, their changes responded mainly to the wind. A northward current was present only during the period of southerlies, and buoyancy revealed to be too weak to counteract the wind reversal

Lluitar, viatjar i batallar: rutines i reptes del periodisme freelance

Treball final de Grau en Periodisme. Codi: PE0932. Curs acadèmic 2015-201