Genomes, Diseases and Precision Medicine: a National Project

La medicina de precisión se presenta en los países centrales como un nuevo paradigma en el tratamiento de algunas enfermedades. Basada en el conocimiento del genoma de cada individuo, se sustenta en el principio de que el éxito en el tratamiento de las enfermedades, y la respuesta a los fármacos, depende del conocimiento detallado de las variantes genéticas de los individuos, los porcentajes de ancestría, del medio ambiente y de otros factores que no pueden ser extrapolados de forma directa entre poblaciones. Nuestro país debe decidir si importa de otros países este conocimiento para aplicarlo de manera inespecífica, o pone en marcha un proyecto nacional para beneficiar de manera inclusiva a nuestra población con los adelantos propios de la biomedicina y la salud del siglo XXI.Precision medicine is presented in the central countries as a new paradigm in the treatment of some diseases. Based on the knowledge of the genome of each individual, it is based on the principle that the success in the treatment of diseases, and the response to drugs, depends on the detailed knowledge of the genetic variants of the individuals, the percentages of ancestry, of the environment and other factors that can not be directly extrapolated among populations. Our country must decide whether to take this knowledge from other countries to apply it in an unspecified way, or launch a national project to benefit our population inclusively with the advances of biomedicine and health in the 21st century.Fil: Dopazo, Hernán Javier. Universidad de Buenos Aires; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación Instituto Leloir; ArgentinaFil: Berenstein, Mariana Gisela. KnowHub; ChileFil: Gonzales José, Rolando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Centro Nacional Patagónico. Instituto Patagónico de Ciencias Sociales y Humanas; Argentin

Genomas, enfermidades e medicina de precisão: um Projeto Nacional

La medicina de precisión se presenta en los países centrales como un nuevo paradigma en el tratamiento de algunas enfermedades. Basada en el conocimiento del genoma de cada individuo, se sustenta en el principio de que el éxito en el tratamiento de las enfermedades, y la respuesta a los fármacos, depende del conocimiento detallado de las variantes genéticas de los individuos, los porcentajes de ancestría, del medio ambiente y de otros factores que no pueden ser extrapolados de forma directa entre poblaciones. Nuestro país debe decidir si importa de otros países este conocimiento para aplicarlo de manera inespecífica, o pone en marcha un proyecto nacional para beneficiar de manera inclusiva a nuestra población con los adelantos propios de la biomedicina y la salud del siglo XXI.Precision medicine is presented in the central countries as a new paradigm in the treatment of some diseases. Based on the knowledge of the genome of each individual, it is based on the principle that the success in the treatment of diseases, and the response to drugs, depends on the detailed knowledge of the genetic variants of the individuals, the percentages of ancestry, of the environment and other factors that can not be directly extrapolated among populations. Our country must decide whether to take this knowledge from other countries to apply it in an unspecified way, or launch a national project to benefit our population inclusively with the advances of biomedicine and health in the 21st century.A medicina de precisão é apresentada nos países centrais como um novo paradigma no tratamento de algumas doenças. Com base no conhecimento do genoma de cada indivíduo, fundamenta-se no princípio de que o sucesso no tratamento de doenças e a resposta às drogas dependem do conhecimento detalhado das variantes genéticas dos indivíduos, das porcentagens de ancestralidade, do meio ambiente e outros fatores que não podem ser diretamente extrapolados entre as populações. Nosso país deve decidir se importa esse conhecimento de outros países para aplicá-lo de maneira não especifica, ou lançar um projeto nacional para beneficiar nossa população, com os avanços da biomedicina e da saúde no século XXI.Cátedra Libre Ciencia, Política y Socieda

Genomas, enfermidades e medicina de precisão: um Projeto Nacional

La medicina de precisión se presenta en los países centrales como un nuevo paradigma en el tratamiento de algunas enfermedades. Basada en el conocimiento del genoma de cada individuo, se sustenta en el principio de que el éxito en el tratamiento de las enfermedades, y la respuesta a los fármacos, depende del conocimiento detallado de las variantes genéticas de los individuos, los porcentajes de ancestría, del medio ambiente y de otros factores que no pueden ser extrapolados de forma directa entre poblaciones. Nuestro país debe decidir si importa de otros países este conocimiento para aplicarlo de manera inespecífica, o pone en marcha un proyecto nacional para beneficiar de manera inclusiva a nuestra población con los adelantos propios de la biomedicina y la salud del siglo XXI.Precision medicine is presented in the central countries as a new paradigm in the treatment of some diseases. Based on the knowledge of the genome of each individual, it is based on the principle that the success in the treatment of diseases, and the response to drugs, depends on the detailed knowledge of the genetic variants of the individuals, the percentages of ancestry, of the environment and other factors that can not be directly extrapolated among populations. Our country must decide whether to take this knowledge from other countries to apply it in an unspecified way, or launch a national project to benefit our population inclusively with the advances of biomedicine and health in the 21st century.A medicina de precisão é apresentada nos países centrais como um novo paradigma no tratamento de algumas doenças. Com base no conhecimento do genoma de cada indivíduo, fundamenta-se no princípio de que o sucesso no tratamento de doenças e a resposta às drogas dependem do conhecimento detalhado das variantes genéticas dos indivíduos, das porcentagens de ancestralidade, do meio ambiente e outros fatores que não podem ser diretamente extrapolados entre as populações. Nosso país deve decidir se importa esse conhecimento de outros países para aplicá-lo de maneira não especifica, ou lançar um projeto nacional para beneficiar nossa população, com os avanços da biomedicina e da saúde no século XXI.Cátedra Libre Ciencia, Política y Socieda

Genomas, enfermidades e medicina de precisão: um Projeto Nacional

La medicina de precisión se presenta en los países centrales como un nuevo paradigma en el tratamiento de algunas enfermedades. Basada en el conocimiento del genoma de cada individuo, se sustenta en el principio de que el éxito en el tratamiento de las enfermedades, y la respuesta a los fármacos, depende del conocimiento detallado de las variantes genéticas de los individuos, los porcentajes de ancestría, del medio ambiente y de otros factores que no pueden ser extrapolados de forma directa entre poblaciones. Nuestro país debe decidir si importa de otros países este conocimiento para aplicarlo de manera inespecífica, o pone en marcha un proyecto nacional para beneficiar de manera inclusiva a nuestra población con los adelantos propios de la biomedicina y la salud del siglo XXI.Precision medicine is presented in the central countries as a new paradigm in the treatment of some diseases. Based on the knowledge of the genome of each individual, it is based on the principle that the success in the treatment of diseases, and the response to drugs, depends on the detailed knowledge of the genetic variants of the individuals, the percentages of ancestry, of the environment and other factors that can not be directly extrapolated among populations. Our country must decide whether to take this knowledge from other countries to apply it in an unspecified way, or launch a national project to benefit our population inclusively with the advances of biomedicine and health in the 21st century.A medicina de precisão é apresentada nos países centrais como um novo paradigma no tratamento de algumas doenças. Com base no conhecimento do genoma de cada indivíduo, fundamenta-se no princípio de que o sucesso no tratamento de doenças e a resposta às drogas dependem do conhecimento detalhado das variantes genéticas dos indivíduos, das porcentagens de ancestralidade, do meio ambiente e outros fatores que não podem ser diretamente extrapolados entre as populações. Nosso país deve decidir se importa esse conhecimento de outros países para aplicá-lo de maneira não especifica, ou lançar um projeto nacional para beneficiar nossa população, com os avanços da biomedicina e da saúde no século XXI.Cátedra Libre Ciencia, Política y Socieda

A novel hybrid promoter responsive to pathophysiological and pharmacological regulation

The aim of this study was to construct a promoter containing DNA motifs for an endogenous transcription factor associated with inflammation along with motifs for pharmacological regulation factors. We demonstrate in transfected cells that expression of a gene of interest is induced by hypoxic conditions or through pharmacological induction, and also show pharmacological repression. In vivo studies utilised electroporation of plasmid to mouse paws, a delivery method shown to be effective by bioluminescence imaging. For gene therapy, the promoter was used to drive expression of IL-1Ra in a paw inflammation model with therapeutic effect observed which was further enhanced when the promoter was additionally induced with a pharmacological activator. One of the most important observations from this study was that promoter induction by hypoxia or inflammation could be prevented by the pharmacological repressor in the absence of doxycycline. These studies demonstrate that hybrid promoters enable pharmacological adjustment to the pathophysiological level of gene expression and, importantly, that they allow termination of gene expression even in the presence of pathophysiological stimuli

Diseño, caracterización, producción y utilización de vectores virales y plasmídicos para terapia génica del cáncer

La transferencia in vivo del gen de la timidina kinasa del virus herpes-1 seguido por la administración de la prodroga ganciclovir (HSV-tk/GCV) y su posterior activación in situ, surgió como una estrategia de terapia génica eficaz para el tratamiento de tumores experimentales y humanos. Se había demostrado la existencia de un efecto “bystander” por el cuál las células no modificadas por el gen también eran eliminadas por GCV activado por el gen HSV-tk. Sin embargo, su validez fue cuestionada desde diferentes perpectivas, entre ellas el sistema de transferencia y el modelo tumoral utilizado. Dada la disparidad de resultados en diferentes modelos experimentales, construimos un vector retroviral conteniendo el gen de HSV-tk y obtuvimos células productoras de vectores retrovirales (VPC). Utilizando dichas células como fuente de tranferencia génica, estudiamos la eficiencia de transducción in vivo en células malignas sobre tres modelos tumorales distintos: melanoma murino B16, melanoma humano IIB-MEL-LES y glioblastoma de rata C6. En estudios in vitro pudimos observar un efecto bystander sólo en células C6. Los estudios in vivo mostraron una inhibición del crecimiento tumoral en los dos modelos de melanoma cuando las células eran co-inoculadas con VPC productoras de vectores retrovirales portando el gen HSV-tk (VPC-tk) y tratadas con GCV. Sin embargo, el 100% de los animales fue capaz de desarrollar tumores en ambos modelos . Bajo las mismas condiciones experimentales, 70% de las ratas fueron capaces de rechazar células de glioma C6 transferidas de modo intracraneal por técnicas estereótaxicas y el 50% de los animales mostró un aumento significativoen el tiempo de sobrevida. El tratamiento de tumores C6 establecidos con VPC-tk y GCV, llevó a la cura del 33% de los animales. Las ratas que rechazaron el tumor primario fueron capaces de desarrollar una respuesta inmune de memoria que lleva al rechazo de desafíos contralaterales con células parentales. A los efectos de aumentar el efecto terapéutico estudiamos el efecto antitumoral de la tranferencia del gen de interleuquina-12 solo o en combinación con el gen HSV-tk y tratamiento con GCV, sobre tumores de cerebro intracraneales y los mecanismos involucrados en el rechazo tumoral. Luego de la transferencia i.c.de células productoras VPC-IL12, se lograba suprimir el crecimiento de tumores C6, aún en tumores establecidos de 10 días. La combinación con células VPC-tk y GCV tuvo mejor efecto terapéutico que los dos tratamientos por separado sobre tumores incipientes. Los estudios de los mecanismos asociados a la respuesta antitumoral demostraron la participación de eventos inmunológicos y no inmunológicos. Secciones histológicas de cerebros con expresión local de IL-12 mostraron una activación inmediata de macrófagos/microglia y su reclutamiento a áreas intratumorales. La expresión de IL-12 también fue capaz de estimular un reclutamiento de PMN e inducir necrosis de vasos tumorales, mientras los vasos del parénquima normal no se vieron afectados. Por otro lado, el tratamiento con HSV-tk/GCV mostró un infiltrado mayoritario de células CD5+. Además, únicamente la combinación de IL-12 y HSV-tk/GCV fue capaz de reclutar células CD4+ y CD8+ cuando el tratamiento era aplicado a tumores de gran tamaño. Los animales sobrevivientes desarrollaron una inflamación crónica en el sitio de inyección primario compuesto de macrófagos y linfocitos en distintas proporciones según el tipo de terapia inicial aplicado. Este infiltrado crónico no fue perjudicial para el cerebro ya que no se observaron evidencias de desmielinización ni tampoco daños neurológicos asociados. Por lo tanto este estudio provee las bases para comprender los mecanismos involucrados en la respuesta antitumoral inducida por IL-12, sola o en combinación con el sistema del gen suicida y apoya el uso de la terapia combinada para el tratamiento de tumores de cerebro. Un clon de VPC terapéutico portando el gen de HSV-tk fue también seleccionado para su utilización en protocolos clínicos. Este clon mostró una mayor eficacia antitumoral que la preparación original. Finalmente, se construyeron y caracterizaron nuevos vectores para su uso en terapia génica, basados en sistemas regulables e inducibles por condiciones exógenas (tetraciclina) y endógenas del tumor (hipoxia tumoral)

PoblAR: Centro de Referencia y Biobanco de la Población Argentina. Estado actual de la iniciativa

La investigación del genoma ha demostrado que la aparición y evolución de la mayoría de las enfermedades están condicionadas por las características genéticas de cada individuo y su interacción con el medio ambiente. Así, las variantes genéticas influyen no sólo en la susceptibilidad a enfermedades llamadas "poco frecuentes", sino también en la propensión a padecer enfermedades complejas como el cáncer, trastornos neurodegenerativos, y desórdenes comunes tales como diabetes, hipertensión y obesidad. Cabe destacar además, que tanto la respuesta a ciertos agentes patógenos como la variabilidad interindividual en la respuesta a drogas y la potencialidad de desarrollo de efectos adversos, dependen del perfil genómico del individuo. Las características genéticas interaccionan a lo largo de la vida del individuo con los estímulos ambientales de todo tipo (el denominado exposoma), para determinar en forma más o menos fehaciente la salud de la persona de manera única y personal. Este nuevo paradigma ha dado lugar a la llamada medicina de precisión, la cual basa su accionar en conocer las características "ómicas" y el exposoma para diseñar acciones de prevención, detección temprana y tratamiento de enfermedades acordes a las características únicas del individuo. En esta ponencia se presenta el estado de avance de la iniciativa PoblAr, tendiente a la creación de un Centro de Referencia y Biobanco que potencie la investigación biomédica y básica de la subestructura poblacional de nuestro país. Se presentarán las gestiones realizadas ante los ministerios de Salud y Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, así como el estado actual de la iniciativa.Fil: Berenstein, Mariana. No especifíca;Fil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Perandones, Claudia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; ArgentinaFil: Basani, M. M.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; ArgentinaFil: Dopazo, Hernán Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Gonzalez-Jose, Rolando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Centro Nacional Patagónico. Instituto Patagónico de Ciencias Sociales y Humanas; ArgentinaXIII Jornadas Nacionales de Antropología BiológicaNecocheaArgentinaAsociación de Antropología Biológica ArgentinaUniversidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Sociales. Departamento de Arqueología. Laboratorio de Ecología Evolutiva Human

Genetic Analysis Algorithm for the Study of Patients with Multiple Congenital Anomalies and Isolated Congenital Heart Disease

Abstract: In this work, we aim to identify the genetic causes of pathogenesis in Argentinean patientswith multiple congenital anomalies (MCA) and isolated Congenital Heart Disease (iCHD). We recruited174 MCA and 194 iCHD patients from 15 public hospitals. Karyotyping was performed forMCA patients, and MLPA for conotruncal CHD or suspected 2q11 Deletion Syndrome (22q11DS).Selected samples were analyzed by array-CGH (Comparative genomic hybridization) (n = 89)and/or Next-Generation Sequencing (NGS) (n = 18). We successfully analyzed 252/368 patients: 14had cytogenetic abnormalities, 27 had imbalances in 22q11, and 16 had other clinically relevant copynumber variations (CNVs). NGS revealed 12 relevant nucleotide variants (five novels). Combiningmolecular, clinical and genetic evaluations, the diagnostic yield was 26.2%.Fil: Delea, Marisol. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Massara, Lucía. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Espeche, Lucía. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Bidondo, María. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Barbero, Pablo Miguel. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Oliveri, Jaen Natalia. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Brun, Paloma Laura. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Fabro, Mónica. Novagen; ArgentinaFil: Galain, Micaela. Novagen; ArgentinaFil: Fernández, Cecilia. Novagen; ArgentinaFil: Taboas, Melisa Ivana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Bruque, Carlos David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Kolomenski, Jorge Emilio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; ArgentinaFil: Izquierdo, Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Cosentino, Viviana Raquel. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Luisa Craveno de Gandulfo.; ArgentinaFil: Martinoli, María. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital de Niños "Sor María Ludovica" de La Plata; ArgentinaFil: Vilas, Mariana. Gobierno de la Ciudad Autonoma de Buenos Aires. Hospital Materno Infantil Ramon Sarda; ArgentinaFil: Rittler, Mónica. Gobierno de la Ciudad Autonoma de Buenos Aires. Hospital Materno Infantil Ramon Sarda; ArgentinaFil: Mendez, Rodrigo. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Furforo, Lilian. Gobierno de la Ciudad Autonoma de Buenos Aires. Hospital Materno Infantil Ramon Sarda; ArgentinaFil: Liascovich, Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Groisman, Boris. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Rozental, Sandra. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Dain, Liliana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentin