Επίδραση της παρασυμπαθομιμητικής δράσης των χαμηλών δόσεων σκοπολαμίνης στον τόνο του αυτόνομου νευρικού συστήματος και στη θεραπεία της ισχαιμικής καρδιακής νόσου

Previous studies have suggested that patients with coronary artery disease have disturbances of the autonomic nervous system, which involve a reduction in parasympathetic tone. However, the precise role of autonomic nervous activity in the pathophysiology of myocardial ischemia is not clearly determined. Although the role of b-blockade in this field is well established, the effect of the drugs, which act in the parasympathetic branch, remains unknown. The aim of this study was to investigate: 1. The changes in the autonomic nervous system activity that involve in the pathogenesis of ischemic episodes. 2. The effect of transdermal scopolamine - a drug that in small doses increases tonic and reflex vagal outflow in healthy volunteers - in myocardial ischemia and its role as an adjunctive treatment for ischemic heart disease. Spectral analysis of heart rate variability was used to assess changes in the autonomic nervous system 10 min before, during and 10 min after 110 ischemic episodes in patients with stable coronary disease. In the most of diurnal episodes there was an increase in LF/HF ratio due to HF withdrawal that started before the onset of the ischemic episode. All nocturnal episodes also revealed an increase in the LF/HF ratio, which shows that the autonomic nervous system plays a significant role in triggering ischemic episodes. We also assessed whether transdermal scopolamine increases vagal tone in patients with severe coronary artery disease in comparison with healthy individuals and whether it might have an antiischemic effect. We found that patients with severe coronary artery disease have decreased time domain indexes of heart rate variability compared with healthy subjects. Transdermal scopolamine increased time domain measures and reduced the total number of ischemic episodes and their total duration. Transdermal scopolamine also increased treadmill exercise duration and the time to 1-min ST depression, while maximum ST depression was reduced. Finally, we investigated the ventricular ectopic activity before and after treatment with transdermal scopolamine in patients with stable coronary disease. We also assessed the relationship between the ventricular arrhythmiogenesis and myocardial ischemia. We did not find any difference in ventricular ectopic activity in the patients under scopolamine treatment. However, there was a significant reduction in transient ischemia in those patients that resulted in a reduction of ventricular ectopic activity related with ischemic episodes. In conclusion, the transdermal administration of scopolamine causes an increase in the indices of heart rate variability in patients with severe but uncomplicated coronary disease. Scopolamine also reduced the incidence and duration of ischemic episodes and improved the exercise test parameters. However the long-term results of its administration remains to be evaluated.Τα τελευταία χρόνια δίδεται ιδιαίτερη σημασία στις διαταραχές που παρουσιάζει ο τόνος του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Ωστόσο, ο ρόλος του στη παθογένεση των ισχαιμικών επεισοδίων δεν έχει πλήρως ξεκαθαρισθεί. Αν και μέχρι σήμερα στην ισχαιμική καρδιακή νόσο, έχουν χρησιμοποιηθεί φάρμακα που επιδρούν στο συμπαθητικό, π.χ. αναστολείς των β-υποδοχέων, δεν έχει διερευνηθεί αρκετά η δράση των φαρμάκων που δρουν στο παρασυμπαθητικό. Η παρούσα εργασία είχε τους παρακάτω δύο στόχους: 1) Να μελετήσει τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και τη συμβολή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στη παθογένεση των ισχαιμικών επεισοδίων. 2) Να εξετάσει την επίδραση της διαδερμικής χορήγησης σκοπολαμίνης - ενός φαρμάκου που σε χαμηλές δόσεις ενισχύει τον τόνο του παρασυμπαθητικού - ως θεραπευτικής παρέμβασης σε ασθενείς με ισχαιμικά επεισόδια και ανεπίπλεκτη σταθερή στεφανιαία νόσο. Στην πρώτη περίπτωση ερευνήσαμε την συμβολή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην παθογένεση των ισχαιμικών επεισοδίων, όπως αυτή εκφράζεται με τη βοήθεια της φασματικής ανάλυσης της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας. Μελετήσαμε τις μεταβολές του LF, HF και LF/HF 10 λεπτά πριν, κατά τη διάρκεια και 10 λεπτά μετά, σε 110 ισχαιμικά επεισόδια Παρατηρήσαμε ότι στη πλειοψηφία τους τα ημερήσια παρουσίαζαν μία αύξηση του λόγου LF/HF εξαιτίας μιας παρατηρούμενης απόσυρσης του παρασυμπαθητικού, η οποία ξεκινούσε πριν την έναρξη του ισχαιμικού επεισοδίου. Σε αντίθεση με τα ημερήσια, όλα τα νυκτερινά είχαν παρόμοια συμπεριφορά και έδειχναν αύξηση του λόγου LF/HF η οποία δεν οφειλόταν μόνο σε απόσυρση του παρασυμπαθητικού αλλά και σε ταυτόχρονη αύξηση του τόνου του συμπαθητικού. Αν και δεν είναι η μοναδική αιτία, το αυτόνομο νευρικό σύστημα παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των περισσότερων ισχαιμικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια του 24-ώρου σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο. Η βαθμιαία απόσυρση του παρασυμπαθητικού φαίνεται να είναι κοινός παρανομαστής στα παραπάνω επεισόδια. Για τη μελέτη του δεύτερου ερωτήματος εξετάσαμε την δράση της σκοπολαμίνης στα ισχαιμικά επεισόδια σε ασθενείς με ανεπίπλεκτη σοβαρή στεφανιαία νόσο και διερευνήσαμε και τη δράση της στο αυτόνομο νευρικό σύστημα συγκριτικά με υγιή άτομα. Βρήκαμε ότι οι ασθενείς με σοβαρή ανεπίπλεκτη στεφανιαία νόσο είχαν σημαντικά χαμηλότερους δείκτες μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Η διαδερμική χορήγηση σκοπολαμίνης αύξανε στατιστικά σημαντικά τους δείκτες της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Επίσης, το φάρμακο μείωνε σημαντικά το συνολικό αριθμό και τη συνολική διάρκεια των ισχαιμικών επεισοδίων λεπτά ανά άρρωστο. Αντίθετα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές. Επιπλέον, ερευνήσαμε την επίδραση της διαδερμικής χορήγησης σκοπολαμίνης στην ικανότητα για άσκηση και στον ουδό ισχαιμίας συγκριτικά με ένα εικονικό φάρμακο. Βρέθηκε ότι μετά τη χορήγηση σκοπολαμίνης η διάρκεια της άσκησης αυξήθηκε σημαντικά, βελτιώθηκε ο ουδός ισχαιμίας και μειώθηκε η μέγιστη κατάσπαση του ST κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας. Τέλος, μελετήσαμε την επίδραση χαμηλών δόσεων σκοπολαμίνης στην κοιλιακή αρρυθμιογένεση που εμφανίζουν ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο. Μελετήσαμε τον αριθμό και τη διάρκεια των ισχαιμικών επεισοδίων που παρουσίαζαν, το βαθμό της κοιλιακής αρρυθμιογένεσης, την οποία εξετάσαμε ανάλογα με το αν σχετιζόταν με ισχαιμία ή όχι. Αν και βρέθηκε σημαντική μείωση των ισχαιμικών επεισοδίων μετά τη χορήγηση σκοπολαμίνης εντούτοις η συνολική κοιλιακή αρρυθμιογένεση δεν μειώθηκε σημαντικά μετά τη χορήγηση σκοπολαμίνης. Ωστόσο, εξαιτίας της μείωσης των ισχαιμικών επεισοδίων παρατηρήθηκε και μείωση της κοιλιακής αρρυθμιογένεσης που σχετιζόταν με αυτά Τα παραπάνω αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η διαδερμική χορήγηση σκοπολαμίνης βελτιώνει τις διαταραχές της ισορροπίας του αυτόνομου σε ασθενείς με σοβαρή στεφανιαία νόσο, γεγονός που πιθανώς οδηγεί σε βελτίωση της πρόγνωσης αυτών των ασθενών. Αν και αυτό χρήζει περαιτέρω διερεύνησης, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματική αντιϊσχαιμική θεραπεία σε τέτοιους ασθενείς

Pathological Left Ventricular Hypertrophy and Stem Cells: Current Evidence and New Perspectives

Left ventricular hypertrophy (LVH) is a strong predictor of adverse cardiovascular outcomes. It is the result of complex mechanisms that include not only an increase in protein synthesis and cell size but also proliferating cardiac progenitor cells and the influx of bone marrow-derived cells developing into cardiomyocytes. Stem and progenitor cells are known to contribute to the renewal of adult mammalian cardiomyocytes in case of myocardial injury or pressure and volume overload. They are activated in LVH and play a regulatory role in myocardial repair. They have high proliferative potential and secrete numerous cytokines, growth factors, and microRNAs that play important roles in cell differentiation, cardiac remodeling, and neovascularization. They are mobilized in response to either mechanical or chemical stimuli, hormones, or pharmacologic agents. Another important source of progenitor cells is the epicardial layer. It appears that precursor cells migrate from the epicardium to the myocardium in order to interact with myocardial cells. In addition, migratory cells participate in the formation of almost all cardiac structures in myocardial hypertrophy. Although the pathophysiological mechanisms are still obscure and further studies are required, their properties may open the door to regenerative cell therapy for the prevention of adverse remodeling

The role of chemokines in type 1 diabetes‐associated neuropathy

Abstract Introduction To investigate whether circulating chemokines contribute to the development of diabetic peripheral neuropathy (DPN) in patients with type 1 diabetes (T1D). Methods Fifty‐two patients with childhood‐onset T1D (mean age 28 ± 4 yrs.; diabetes duration 19.5 ± 5.5 yrs.) and 19 control subjects (mean age 26.5 ± 4.5 yrs.) were included in a cross‐sectional analysis of this long‐term longitudinal cohort study. A subgroup of 24 patients was followed prospectively for a further 10 yrs. Plasma levels of Th1‐ (CXCL9, CXCL10 and CXCL11), Th2‐ (CCL17 and CCL22) and Th17‐associated (CXCL8 and CCL20) chemokines were assessed in all subjects. Additionally, the TID patients underwent clinical examination and electroneurography. Results The frequency of neuropathy was 21% (11/52). Higher levels of CXCL9 levels were found in patients with DPN compared with control subjects (p = .019); by contrast, no difference between patients without DPN and control subjects was seen after adjustment for multiple comparisons. In patients with DPN, CXCL10 correlated negatively with suralis MCV and suralis SNAP (rho −0.966, p < .001 and rho −0.738, p < .001, respectively) and was positively correlated with the vibration perception threshold (rho 0.639, p = .034), while CXCL8 correlated negatively with the cold perception threshold (rho −0.645, p = .032). The frequency of neuropathy increased to 54% (13/24) in the subgroup of 23 TID patients, followed by an additional 10 yrs. Conclusions Changes in Th1‐ and Th17‐associated chemokines were associated with impaired peripheral sensory nerve function and nerve conduction after long disease duration in childhood‐onset T1D

Myocardial inotropic reserve: An old twist that constitutes a reliable index in the modern era of heart failure

Current national and international guidelines, including those of the European Society of Cardiology, recognize that the assessment of prognosis should be a part of the standard management for patients with chronic heart failure (CHF). However, these same guidelines recognize the inherent difficulty of this process. A variety of factors contribute to this difficulty, including the varying etiology, frequent co-morbidity and, perhaps most importantly, huge inter-individual variability in the disease progression and outcome. Although CHF is chronic, it is also a condition in which significant proportions of patients experience apparently ‘sudden’ death, which almost certainly contributes to our difficulty in assessing individual patient prognosis. A useful tool for the risk stratification of heart failure patients is dobutamine stress echocardiography (DSE), which determines the myocardial viability in ischemic cardiomyopathy and myocardial contractile reserve in idiopathic cardiomyopathy

B-type natriuretic peptide levels and benign adiposity in obese heart failure patients

Obesity is a major risk factor for the development of chronic heart failure (CHF) and does not only pose diagnostic challenges, but also has prognostic implications for these patients. Paradoxically, obese patients with CHF have a better prognosis than thinner individuals. In recent years, it has been demonstrated that the adipose tissue, even in patients with HF, is not always detrimental, and that obesity may coexist with a phenotype of benign adiposity without systemic metabolic abnormalities. Experimental data have shown that natriuretic peptides (NPs), and in particular brain natriuretic peptide (BNP), play a major role in the communication of the heart with the adipose tissue. Body fat distribution and adipose tissue function show a large degree of heterogeneity among depots and may explain the complex relationship between NPs and body fat. NPs can affect both the quality and the behaviour of fatty tissue, promoting a healthy adipocyte phenotype, and can favourably affect body fat metabolism. In this article, we review the existing literature on the bidirectional effects of BNP and adipose tissue in HF and highlight the complexity of this relationship

Detection of abnormal left ventricular geometry in patients without cardiovascular disease through machine learning: An ECG‐based approach

Cardiac remodeling is recognized as an important aspect of cardiovascular disease (CVD) progression. Machine learning (ML) techniques were applied to basic clinical parameters and electrocardiographic features, in order to detect abnormal left ventricular geometry (LVG) even before the onset of left ventricular hypertrophy (LVH), in a population without established CVD. The authors enrolled 528 patients with and without essential hypertension, but no other indications of CVD. All patients underwent a full echocardiographic evaluation and were classified into 3 groups; normal geometry (NG), concentric remodeling without LVH (CR), and LVH. Abnormal LVG was identified as increased relative wall thickness (RWT) and/or left ventricular mass index (LVMi). The authors trained supervised ML models to classify patients with abnormal LVG and calculated SHAP values to perform feature importance and interaction analysis. Hypertension, age, body mass index over the Sokolow‐Lyon voltage, QRS‐T angle, and QTc duration were some of the most important features. Our model was able to distinguish NG from CR+LVH combined, with 87% accuracy on an unseen test set, 75% specificity, 97% sensitivity, and area under the receiver operating curve (AUC/ROC) equal to 0.91. The authors also trained our model to classify NG and CR (NG + CR) against those with LVH, with 89% test set accuracy, 93% specificity, 67% sensitivity, and an AUC/ROC value of 0.89, for a 0.4 decision threshold. Our ML algorithm effectively detects abnormal LVG even at early stages. Innovative solutions are needed to improve risk stratification of patients without established CVD, and ML may enable progress in this direction