Cholangiocytes: Cell transplantation

Background:Due to significant limitations to the access to orthotropic liver transplantation, cell therapies forliver diseases have gained large interest worldwide.Scope of review:To revise current literature dealing with cell therapy for liver diseases. We discussed the ad-vantages and pitfalls of the different cell sources tested so far in clinical trials and the rationale underlying thepotential benefits of transplantation of human biliary tree stem cells (hBTSCs).Major conclusions:Transplantation of adult hepatocytes showed transient benefits but requires immune-sup-pression that is a major pitfall in patients with advanced liver diseases. Mesenchymal stem cells and hemato-poietic stem cells transplanted into patients with liver diseases are not able to replace resident hepatocytes butrather they target autoimmune or inflammatory processes into the liver. Stem cells isolated from fetal or adultliver have been recently proposed as alternative cell sources for advanced liver cirrhosis and metabolic liverdisease. We demonstrated the presence of multipotent cells expressing a variety of endodermal stem cell markersin (peri)-biliary glands of bile ducts in fetal or adult human tissues, and in crypts of gallbladder epithelium. Inthefirst cirrhotic patients treated in our center with biliary tree stem cell therapy, we registered no adverse eventbut significant benefits.General significance:The biliary tree stem cell could represent the ideal cell source for the cell therapy of liverdiseases. This article is part of a Special Issue entitled: Cholangiocytes in Health and Diseaseedited by JesusBanales, Marco Marzioni, Nicholas LaRusso and Peter Jansen

Ecosafety Assessment Of Cellulose-based Nanosponges Engineered For Marine Environmental Remediation In Sea Urchin Reproduction

A potential solution to marine pollution is the promising strategy of nanoremediation. Cellulose-based Nanosponges (CNS) were developed as eco-friendly and sustainable engineered materials for marine environmental remediation. This research aimed to assess the suitability of standardised bioassays, i.e. the spermiotoxicity and embryotoxicity assays, with the sea urchin Paracentrotus lividus in evaluating the safety of CNS. These tests were developed to screen the conventional contaminant toxicity and, thereby, may not be appropriate to evaluate the toxicity of nanomaterials due to their unique properties. Moreover, the eligibility of the sea urchin Arbacia lixula as a possible suitable alternative species in ecotoxicity testing has been investigated. For this species, appropriate bioassays have been developed since, to date, standardised procedures are not available. The obtained ecotoxicity data indicate that the two sea urchin species have a similar CNS sensitivity supporting the use of A. lixula in the ecotoxicity tests and that standardised bioassays with P. lividus are valuable tools for assessing the environmental impact of engineered material. In the framework of the reproductive risk assessment process that is beginning to expand, with new tests and endpoints, the traditional approach, based only on fertility and viable offspring as estimated endpoints, a new bioassay, named ovotoxicity test, has been developed to evaluate the potential CNS effects also on fertilisation competence of female gamete as well as a gamete quality assessment, in which gamete quality parameters underlying fertilisation and developmental competence were assessed as endpoints to screen the CNS impact on gamete quality. Overall, the ecotoxicity data indicate that CNS can affect gamete quality, gamete fertilisation competence, and embryo development due to a release of chemical additives from the manufacturing process. Hence, in the framework of the eco-design approach, these data suggest a re-design of CNS to obtain a safer device

IL DE REGNO DI SINESIO DI CIRENE E L'IDEOLOGIA IMPERIALE BIZANTINA TRA V E VI SECOLO

1. L’enjeu de la recherche Le but principal de la thèse est l’analyse de l’apport du De regno de Synésios de Cyrène à la transmission de l’idéologie politique antique aux Ve et VIe siècles de l’époque byzantine. Il s’agit, avant tout, de définir l’idéologie politique de Synésios, dans le cadre de sa paideia alexandrine néoplatonicienne et chrétienne ; puis, de déterminer l’apport de son ouvrage à la formation de l’idéologie impériale et de la rhétorique politique du Ve siècle et de l’âge de Justinien. Afin de déterminer le rôle du De regno de Synésios dans la transmission de ces topoi, on veut analyser les rapports entre cet ouvrage et les œuvres les plus représentatives de la littérature politique des Ve-VIe siècles : le Panégyrique pour l’empereur Anastase de Procope de Gaza , la Scheda Regia d’Agapetus le Diacre , l’anonyme dialogue philosophique Sur la Science politique dédié à Justinien et le traité Des magistratures de l’Etat romain de Jean le Lydien . 2. L’état de la recherche 2.1. Le débat sur la valeur historique et la chronologie de l’œuvre Les premières notes chronologiques au De regno, dans le cadre d’une reconstruction générale de la chronologie des opuscula de Synésios, sont dues à Otto Seeck (op. cit.), qui datait le De regno des années 399-402. L’intérêt pour les aspects historiques et politiques de l’œuvre est dominant dans la critique italienne des années 1920-1940, à cause de l’utilisation idéologique de la figure de Synésios pendant la colonisation italienne de la Libye. La première monographie sur l’activité politique de Synésios remonte à 1938, de claire inspiration fasciste, rédigée par Giulio Bettini ; en 1944 est publiée l’ édition critique du De regno, par Nicola Terzaghi . Cette édition constitue la base pour les études suivantes. Pendant la deuxième partie du XXe siècle, l’approche historique est encore prévalente, comme on peut le voir dans les pages consacrées au De regno dans la monographie de 1951 de Christian Lacombrade et dans son introduction à l’édition du De regno datant de la même année. On doit attendre les années 1970 pour relever un renouvellement de l’intérêt pour l’œuvre. En 1973, Antonio Garzya publie une traduction italienne du De regno, intégrée dans son édition des opera omnia de Synésios de 1989, avec quelques notes de commentaire. Dans les années 1980 la critique recommence à interroger spécifiquement cet ouvrage du Cyrénéen, encore selon une perspective chronologique. On débat de la question de la datation du De regno. La querelle oppose ceux qui le datent des années 399-402 (Denis Roques , suivi par Antonio Garzya ) et ceux qui proposent une datation plus haute, dans les années 397-400 . Le débat se développe sur la base d’une différente interprétation des témoignages autobiographiques sur l’ambassade à Constantinople que l’on trouve dans le corpus même de Synésios : (Syn., De regn. 3 Terzaghi) l’occasion du don de l’aurum coronarium ; (Syn., Ep. 61 Garzya-Roques) un tremblement de terre cause la fin du séjour constantinopolitain de Synésios ; (Syn., Hymn. I 428 – 433 Terzaghi ; De insomn. 14 Terzaghi) : le séjour de Synésios à Constantinople dure trois années. En plus de l’intérêt purement chronologique, pendant les mêmes années, se développe la recherche sur la valeur plus généralement historique et idéologique du De regno dans ses rapports avec le contexte de la semi-barbare cour constantinopolitaine et de la Cyrénaïque tardive . Dans ces contributions ne manquent pas quelques sporadiques références aux aspects littéraires du De regno. Beaucoup d’importance est, par contre, donnée à la forme rhétorique du discours dans l’introduction à la dernière édition critique du De regno (pp. 26-35), publiée par Jacques Lamoureux et Noël Aujoulat en 2008 . 3. L’idéologie impériale de Synésios de Cyrène dans le Discours sur la Royauté Le De regno s’inscrit dans la tradition de la littérature antique sur la royauté, qui a fleuri dans les milieux académiques et stoïciens, que nous connaissons par des auteurs comme Plutarque, Dion Chrysostome, Thémistios, mais qu’illustraient aussi des auteurs perdus comme Ecphante, Diotogène et Sthenidas. Son auteur avait également une connaissance approfondie des théories monarchiques judaïques, transmises en particulier par Philon. Le Cyrénaïque ne semble pas non plus étranger aux polémiques théologiques dont il a sans doute été le contemporain : la connaissance directe de Jean Chrysostome et le voisinage des patriarches d’Alexandrie ont dû contribuer à la formation d’un néoplatonisme chrétien singulier, qui s’épanouira dans les années de la maturité et de l’épiscopat. Synésios dérive de la philosophie politique d’Eusèbe, nourrie de topoi issus de Dion Chrysostome et Thémistios, une conception de l’Empire comme don de la divinité au βασιλεύς. Celui-ci est tenu de préserver ce don à travers l’ἄσκησις continue de sa propre vertu. Une autre pierre angulaire de l’idéologie impériale sinésienne est la supériorité du νόμος sur la manière dont le βασιλεύς conduit sa propre vie. La vie de l’Empereur, qui a valeur exemplaire pour ses sujets, est elle-même le reflet de l’Idée d’une loi transcendante, respectueuse de l’ordre cosmique et providentiel. L’idée de l’Empereur comme νόμος ἔμψυχος n’est formulée qu’implicitement par Synésios, alors que l’idée du souverain μιμητὴς τοῦ θεοῦ, sur laquelle la première se fonde, est tout à fait explicite. Imitateur de Dieu, le souverain est son homonyme. Il partage ses attributs, mais pas sa nature. Les vertus que le souverain doit démontrer, φρόνησις e ῥώμη, sont tout à fait classiques, de même que les attributs de la royauté, à savoir bonté, piété et autarcie, dont la possession est garantie au souverain par la relation d’homonymie qui le relie à la divinité. Ces vertus ont une valeur universelle mais pas absolue, dans la mesure où elles existent seulement selon une relation de cause à effet entre la divinité et l’objet qui en expérimente les qualités. Sur cette justification du principe de l’ὁμοίωσις τοῦ θεοῦ, l’influence de la métaphysique aristotélicienne est évidente avec l’ontologie du premier principe, auquel Synésios fait une allusion efficace et directe, tout en la conjuguant avec l’idée néoplatonicienne de la divinité surabondante et dispensatrice de bienfaits. Dans le De regno, le thème de l’autarcie du souverain est investi d’une force particulière grâce à la théorie platonicienne de l’âme complexe. L’autarcie constitue le fondement du bon gouvernement, dans la mesure où le roi est celui qui parvient à réunir sous l’égide de la raison le peuple agité, esclave de ses propres passions (De regn. 10). L’esthétique de la royauté joue un rôle paradigmatique et fonctionnel dans la transmission de l’eusychia divine au monde. L’exemplarité de la vie du souverain exige qu’il communie avec l’ensemble de la vie sociale, que ce soit avec les fonctionnaires qu’il a choisis, à travers la φιλία comme vertu, ou avec l’armée, par le biais de l’ἔρος que fait naître au sein des troupes la vision du souverain comme membre d’une seule et même famille. Un autre aspect important de la théorie politique sinésienne est la conception unitaire de l’Empire, dont témoigne le recours fréquent à l’adresse conjointe à Arcadius et à son frère Honorius, expression unique d’une institution universelle dont la division entre la partie orientale et la partie occidentale est seulement administrative. Chargé de faire la paix comme la guerre, conformément aux topoi du genre du logos basilikòs, le souverain aura pour tâche primordiale de maintenir sa vertu philanthropique, l’amour du genre humain. La valeur de psychagogie que revêt la philanthropie impériale, et dont dépend le salut de l’État, est elle-même un dérivé de la philosophie comme vertu suprême, et traditionnellement attachée à la royautén (Syn., De regn. 29). La définition de l’Empereur comme philosophe drapé dans la pourpre, formulée par Thémistios, n’est pas reprise dans la royauté sinésienne en raison d’une opposition vigoureuse au luxe d’inspiration cynique que l’on trouve chez Synésios. En revanche, l’amour de la philosophie et du cursus de la paideia classique devient chez lui la cause et la fin de la royauté. 4. L’influence du De regno de Synésios sur l’idéologie impériale byzantine des Ve et VIe siècles L’analyse des rapports entre le De regno de Synésios et le Panégyrique pour l’Empereur Anastase de Procope de Gaza, la Scheda Regia d’Agapet le Diacre, l’anonyme dialogue Sur la Science politique et le traité Sur les magistratures de l’état romain de Jean le Lydien nous a permis de tracer des pistes de l’influence de la théorie politique de Synésios sur le developpement de l’idéologie politique suivante, sourtout pour ce qui concerne les topoi du roi loi vivante et imitateur de Dieu. L’examen approfondi que nous avons réalisé au sujet du De regno de Synésios nous permet de considérer que cette œuvre occupe une place centrale dans l’histoire des idées politiques byzantines, et qu’elle marque le passage d’une idéologie de la royauté comprise et représentée selon les topoi de facture classique et hellénistique à une théorie politique qui enrichit ces topoi d’arguments métaphysiques et ontologiques néo-platoniciens d’un côté, de l’autre d’éléments moraux, universalistes et eschatologiques de plus en plus chrétiens. Sur le genre de discours auquel il appartient, le De regno de Synésios semble avoir exercé une influence importante, y compris sur la définition de la finalité de la littérature Περὶ βασιλείας : la pluralité des formes rhétoriques analysées (le panégyrique, le speculum principis en forme d’acrostiche, le dialogue philosophique, le traité) traduit la recherche d’une forme d’expression qui puisse véhiculer un contenu philosophique et instituer un rapport de type pédagogique entre l’auteur et son destinataire. Il est difficile de dire avec certitude dans quels milieux culturels et géographiques le De regno a circulé entre le Ve et VIe siècles. Il est toutefois certain que les auteurs qui se réfèreront au De regno ont tous été en lien avec le courant du néo-platonisme chrétien. Alexandrie, Gaza, Constantinople, Antioche ou Beyrouth deviennent à cette époque des centres de propagation d’une nouvelle culture réunissant dans de nombreuses créations les apports de l’hellénisme, de la tradition politique romaine et de la morale chrétienne. Le De regno de Synésios constitue un apport remarquable à cette nouvelle culture et constitue l’une des œuvres les plus représentatives de la Spätantike

Intrahepatic cholangiocarcinoma: review and update

Cholangiocarcinoma (CCA) is a heterogeneous group of malignancies that could develop at any level from the biliary tree. CCA is currently classified into intrahepatic (iCCA), perihilar and distal on the basis of its anatomical location. Of note, these three CCA subtypes have common features but also important inter-tumor and intra-tumor differences that can affect the pathogenesis and outcome. A unique feature of iCCA is that it recognizes as origin tissues, the hepatic parenchyma or large intrahepatic and extrahepatic bile ducts, which are furnished by two distinct stem cell niches, the canals of Hering and the peribiliary glands, respectively. The complexity of iCCA pathogenesis highlights the need of a multidisciplinary, translational and systemic approach to this malignancy. This review will focus on the advances of iCCA epidemiology, histo-morphology, risk factors, molecular pathogenesis, revealing the existence of multiple subsets of iCCA

Galectin 1-A Key Player between Tissue Repair and Fibrosis

Galectins are ten family members of carbohydrate-binding proteins with a high affinity for β galactose-containing oligosaccharides. Galectin-1 (Gal-1) is the first protein discovered in the family, expressed in many sites under normal and pathological conditions. In the first part of the review article, we described recent advances in the Gal-1 modulatory role on wound healing, by focusing on the different phases triggered by Gal-1, such as inflammation, proliferation, tissue repair and re-epithelialization. On the contrary, Gal-1 persistent over-expression enhances angiogenesis and extracellular matrix (ECM) production via PI3K/Akt pathway activation and leads to keloid tissue. Therefore, the targeted Gal-1 modulation should be considered a method of choice to treat wound healing and avoid keloid formation. In the second part of the review article, we discuss studies clarifying the role of Gal-1 in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy, liver, renal, pancreatic and pulmonary fibrosis. This evidence suggests that Gal-1 may become a biomarker for the diagnosis and prognosis of tissue fibrosis and a promising molecular target for the development of new and original therapeutic tools to treat fibrosis in different chronic diseases

Somatic Mutational Landscape of Splicing Factor Genes and Their Functional Consequences across 33 Cancer Types

Hotspot mutations in splicing factor genes have been recently reported at high frequency in hematological malignancies, suggesting the importance of RNA splicing in cancer. We analyzed whole-exome sequencing data across 33 tumor types in The Cancer Genome Atlas (TCGA), and we identified 119 splicing factor genes with significant non-silent mutation patterns, including mutation over-representation, recurrent loss of function (tumor suppressor-like), or hotspot mutation profile (oncogene-like). Furthermore, RNA sequencing analysis revealed altered splicing events associated with selected splicing factor mutations. In addition, we were able to identify common gene pathway profiles associated with the presence of these mutations. Our analysis suggests that somatic alteration of genes involved in the RNA-splicing process is common in cancer and may represent an underappreciated hallmark of tumorigenesis

cholangiocarcinomas new insights from the discovery of stem cell niches in peribiliary glands of the biliary tree

Peribiliary glands (PBGs) are located in the large intrahepatic and extrahepatic bile ducts. Although they were described many years ago, their functions have been elucidated only in the last couple of years when our group demonstrated that PBGs are niches of multipotent stem/progenitor cells of endodermal origin. These cells express genes of multipotency and can be rapidly differentiatedin vitrointo hepatocytes, cholangiocytes, and endocrine pancreatic cells. PBGs share common features, in terms of stem/progenitor cell niches, with pancreatic duct glands and colon crypts, glandular structures representing in the adult life the endodermal remnants of fetal life. PBG stem/progenitor cells participate in the renewal of surface biliary epithelium and are active players in chronic pathologies of the biliary tree as well as in cholangiocarcinomas (CCA). Specifically, a large amount of recent evidence indicates that the pure mucin-CCA originates from PBGs; this could explain the similarities with pancreatic ductal adenocarcinoma and colorectal cancer, which also originate from transformed gland cells. In this paper, we summarized our recent findings concerning structure and functions of PBGs with the implications for liver pathophysiology and, specifically, for cancers of the biliary tree

Sperm Motility Impairment in Free Spawning Invertebrates Under Near-Future Level of Ocean Acidification: Uncovering the Mechanism

Ocean acidification (OA) refers to the decrease in ocean water pH resulting from the increasing absorption of atmospheric CO2. This will cause changes in the ocean's carbonate chemistry system with a resulting impact on reproduction of marine organisms. Reproduction is the fundamental process that allows the conservation of the species; in free-spawning marine invertebrates, this process is highly sensitive to changes in seawater quality and chemistry. To date, the majority of the studies concerned OA effects on reproduction has been focused on embryo and larval development. Despite several evidence for the impairment of reproductive success by environmental perturbations through altering gamete quality, sperm physiological responses to OA are poorly investigated. In this study, we evaluated the effects of exposure to acidified seawater (AcSW) (pH 7.8), which approximate the predicted global averages for oceanic surface waters at the end of this century, on sperm quality of the mussel Mytilus galloprovincialis and the ascidian Ciona robusta by evaluating several endpoints, such as motility, vitality, mitochondrial activity, oxidative state, and intracellular pH (pHi). Following sperm exposure to AcSW, the percentage of motile spermatozoa, mitochondrial activity and pHi decreased in comparison to the current seawater pH of 8.1, whereas vitality and oxidative state were unaffected by the low external pH in both the species. In broadcast spawners, a relationship between sperm intracellular pH and the initiation of motility are well known. Spermatozoa are immotile in the testes and motility is induced after the spermatozoa are released into seawater; the alkaline pH of seawater, in fact, increases the pHi activating motility and mitochondrial respiration. The results of this study suggest that the lowering of seawater pH as predicted to occur for 2100, through the inhibition of pHi increase, prevent sperm motility activation. Sperm motility is a key determinant of fertilization success; consequently, a corresponding drop in fertilization success would be expected with important implications for the fitness and the survival of marine invertebrates

The efficacy and the safety of eltrombopag in pediatric patients with severe aplastic anemia: a systematic review

BackgroundAcquired aplastic anemia (AAA) in pediatric patients is a rare disorder characterized by hypocellular bone marrow and pancytopenia. Eltrombopag, an oral thrombopoietin receptor agonist, provides a hematologic improvement in adults with severe aplastic anemia (SAA) refractory to immunosuppressive therapy (IST). The association of ELT and IST was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for adults and children ≥2 years of age as a first-line treatment for SAA. However, the effects of ELT on pediatric patients with SAA remain controversial and limited.Methods and findingsWe conducted a systematic review of the most recent literature from Pubmed, Web of Science, and Embase, published up to 20th December 2022, in order to evaluate the available evidence on the efficacy and safety of ELT added to IST for the treatment of SAA in the pediatric population.ConclusionEltrombopag added to the IST has shown a good safety profile, without manifestations of excessive toxic effects, although not all the results obtained from our studies support the addition of ELT to the IST in the first-line treatment of children with SAA.Systematic Review Registrationhttps://www.crd.york.ac.uk/prospero/, identifier: CRD42022325859

Autophagy: A Novel Pharmacological Target in Diabetic Retinopathy

Autophagy is the major catabolic pathway involved in removing and recycling damaged macromolecules and organelles and several evidences suggest that dysfunctions of this pathway contribute to the onset and progression of central and peripheral neurodegenerative diseases. Diabetic retinopathy (DR) is a serious complication of diabetes mellitus representing the main preventable cause of acquired blindness worldwide. DR has traditionally been considered as a microvascular disease, however this concept has evolved and neurodegeneration and neuroinflammation have emerged as important determinants in the pathogenesis and evolution of the retinal pathology. Here we review the role of autophagy in experimental models of DR and explore the potential of this pathway as a target for alternative therapeutic approaches