Концепція заміщення рецепторів як предиктор клінічної ефективності препарату: порівняльний аналіз блокаторів Н1-рецепторів другого покоління

Second generation H1-antihistamines are considered first-line therapy for allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria, largely because of their nonsedating effects. Evaluating pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters and clinical efficacyof a drug is important, but models to predict clinical efficacy are lacking. Receptor occupancy (RO), a predictor for human pharmacodynamics and antihistamine potency that takes into account the affinity of the drug for the receptor and its free plasma concentration, may be a more accurate way to predict a drug's clinical efficacy. This study was designed to assess the concept of RO as a surrogate for clinical efficacy, using examples of second generation oral antihistamines. A literature review was conducted using MEDLINE. Search terms included allergy, allergic rhinitis, drug efficacy, over-the-counter drugs, perennial allergic rhinitis, seasonal allergic rhinitis, second generation antihistamines, chronic idiopathic urticaria, and treatment outcomes. Abstracts and posters from recent allergy-related society meetings were also used. RO of several second generation H1-antihistamines was derived from noncomparative and head-to-head studies. Levocetirizine showed similar RO at 4 hours, both higher than that of desloratadine. Levocetirizine established higher RO than desloratadine at 12 and 24 hours. RO for these agents appeared to correlate with pharmacodynamic activity in skin wheal and flare studies and with efficacy in allergen challenge chamber studies. Parameters affecting RO included time from dosing, pH, and dosing regimen. RO did not appear to be linearly related to drug concentration. Results indicate that RO is an accurate predictor of in vivo pharmacodynamic activity and clinical efficacy.Key words: Allergic rhinitis, antihistamine, chronic idiopathic urticaria, desloratadine, fexofenadine, histamine H1-antagonists, levocetirizine, receptor occupancy, treatment outcome. Антигистаминные препараты второго поколения являются терапией первой линии в лечении хронического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Большое значение имеет оценка фармакокинетических и фармакодинамических свойств препаратов и их клинической эффективности, однако точные модели для прогнозирования последней на данный момент отсутствуют. Показатель степени замещения рецепторов является предиктором фармакодинамики и антигистаминного потенциала препарата, отображает его сродство к рецепторам и плазменную концентрацию. Таким образом, замещение рецепторов может рассматриваться как более точный показатель клинической эффективности препарата. Данное исследование было проведено с целью изучения корреляции показателя замещения рецепторов и клинической эффективности препарата на примере антигистаминных препаратов второго поколения. Обзор литературы проводился с использованием MEDLINE. Поиск осуществлялся по терминам: аллергия, аллергический ринит, эффективность лекарственного средства, запатентованные лекарственные средства, многолетний аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, второе поколение антигистаминных препаратов, хроническая идиопатическая крапивница, результаты лечения. Также были использованы тезисы и информационные материалы последних съездов и конференций на тему аллергии. Показатель замещения рецепторов для антигистаминных препаратов второго поколения был получен в сравнительных исследованиях. Показатель замещения рецепторов у левоцетиризина был выше в первые 4 часа после приема по сравнению с дезлоратадином. Данный показатель оставался выше у левоцетиризина через 12 и 24 часов по сравнению с дезлоратадином. Показатель замещения рецепторов этих препаратов коррелировал с показателями фармакодинамики, такими как кожные и общие проявления аллергии. На показатель замещения рецепторов влияет время от момента последнего приема препарата, рН и режим дозирования. Между замещением рецепторов и концентрацией препарата в плазме крови определяется нелинейная зависимость. Результаты исследования указывают, что RO является точным предиктором фармакодинамической активности и клинической эффективности in vivo.Ключевые слова: аллергический ринит, антигистаминные препараты, хроническая идиопатическая крапивница, дезлоратадин, фексофенадин, гистамин, H1-антагонисты, левоцетиризин, степень замещения рецепторов, результаты лечения. Антигістамінні препарати другого покоління є терапією першої лінії у лікуванні хронічного риніту та хронічної ідіопатичної кропив’янки. Велике значення має оцінка фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей препаратів та їх клінічної ефективності, але точні моделі для прогнозування останньої на даний момент відсутні. Показник ступеня заміщення рецепторів є предиктором фармакодинаміки та антигістамінного потенціалу препарату, відбиває його спорідненість до рецепторів та плазмову концентрацію. Таким чином, заміщення рецепторів може розглядатися як більшточний показник клінічної ефективності препарату. Дане дослідження було проведено з метою вивчення кореляції показника заміщення рецепторів та клінічної ефективності препарату на прикладі антигістамінних препаратів другого покоління. Огляд літератури проводився з використанням MEDLINE. Пошук здійснювався за термінами: алергія, алергічний риніт, ефективність лікарського засобу, патентовані лікарські засоби, багаторічний алергічний риніт, сезонний алергічний риніт, друге покоління антигістамінних препаратів, хронічна ідіопатична кропив’янка, результати лікування. Також було використано тези та інформаційні матеріали останніх з'їздів та конференцій на тему алергії. Показник заміщення рецепторів для антигістамінних препаратів другого покоління було отримано в порівняльних дослідженнях. Показник заміщення рецепторів у левоцетиризину був вищим у перші 4 години після прийому порівняно з дезлоратадином. Даний показник залишався вищим у левоцетиризіну через 12 та 24 годин порівняно з дезлоратадином. Показник заміщення рецепторів цих препаратів корелював з показниками фармакодинаміки, такими як шкірні та загальні прояви алергії. На показник заміщення рецепторів впливає час від моменту останнього прийому препарату, рН і режим дозування. Між заміщенням рецепторів і концентрацією препарату в плазмі крові визначається нелінійна залежність. Результати дослідження вказують, що RO є точним предиктором фармакодинамічної активності та клінічної ефективності in vivo. Ключові слова: алергічний риніт, антигістамінні препарати, хронічна ідіопатична кропив’янка, дезлоратадин, фексофенадин, гістамин, H1-антагоністи, левоцетиризін, ступінь заміщення рецепторів, результати лікування

A small molecule that mimics the metabolic activity of copper-containing amine oxidases (CuAOs) toward physiological mono- and polyamines

International audiencePrimary aliphatic biogenic amines have been successfully oxidized using a quinonoid species that mimics the metabolic activity of copper-containing amine oxidase (CuAO) enzymes. Especially, high catalytic performances were observed with aminoacetone, a threonine catabolite, and methylamine, a metabolite of adrenaline, and with the primary amino groups of putrescine and spermidine, both decarboxylation products of ornithine and S-adenosylmethionine. Furthermore, contrary to flavine adenine dinucleotide (FAD)-dependent amine oxidase enzymes, no activity was found toward secondary and tertiary amines

An Electrocatalytic System that Mimics the Catalytic Oxidation of Biogenic Mono- and Polyamines by Semicarbazide-sensitive Amine Oxidases (SSAOs)

International audienc

Therapeutic management of allergic diseases

Allergic diseases are characterized by the activation of inflammatory cells and by a massive release of mediators. The aim of this chapter was to describe succinctly the modes of action, indications, and side effects of the major antiallergic and antiasthmatic drugs. When considering the ideal pharmacokinetic characteristics of a drug, a poorly metabolized drug may confer a lower variability in plasma concentrations and metabolism-based drug interactions, although poorly metabolized drugs may be prone to transporter-based disposition and interactions. The ideal pharmacological properties of a drug include high binding affinity, high selectivity, and appropriate association and dissociation rates. Finally, from a patient perspective, the frequency and route of administration are important considerations for ease of use

Drug interactions

Drugs for allergy are often taken in combination with other drugs, either to treat allergy or other conditions. In common with many pharmaceuticals, most such drugs are subject to metabolism by P450 enzymes and to transmembrane transport. This gives rise to considerable potential for drug-drug interactions, to which must be added consideration of drug-diet interactions. The potential for metabolism-based drug interactions is increasingly being taken into account during drug development, using a variety of in silico and in vitro approaches. Prediction of transporter-based interactions is not as advanced. The clinical importance of a drug interaction will depend upon a number of factors, and it is important to address concerns quantitatively, taking into account the therapeutic index of the compound

Pharmacokinetics in special populations

Pharmacokinetics are typically dependent on a variety of physiological variables (e.g., age, ethnicity, or pregnancy) or pathological conditions (e.g., renal and hepatic insufficiency, cardiac dysfunction, obesity, etc.). The influence of some of these conditions has not always been thoroughly assessed in the clinical studies of antiallergic drugs. However, the knowledge of the physiological grounds of the pharmacokinetics can provide some insight for predicting the potential alterations and guiding the initial prescription strategies. It is important to recognize that both pharmacokinetic and pharmacodynamic differences between populations should be considered. The available information on drugs used for the therapy of allergic diseases is reviewed in this chapter

From pharmacokinetics to therapeutics

Whilst pharmacokinetics describe the relationship between dose levels and concentration-time profiles of a drug in the body and pharmacodynamics describe the concentration-response relationships, pharmacokinectics-pharmacodynamics(PK-PD) models link these two items providing a framework for modelling the time course of drug response. In this chapter, PK-PD models, describing the therapeutic effects of drugs used for the therapy of allergic diseases have been reviewed. Emphasis was given also to the description of the receptor occupancy, which is tightly related to the downstream clinical response. PK - PD models describing unwanted effects were also commented. An integrated use of these models allows choosing appropriate dosing regimens and providing an objective evaluation of the benefit/risk balanc