Risques médicamenteux et purpura thrombopénique immunologique primaire de l'adulte : approche pharmacoépidémiologique de trois problématiques

Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune rare avec un risque de saignement spontané, mais aussi de thrombose dont la prise en charge est particulièrement difficile. Le traitement de première intention repose sur les corticoïdes, plus ou moins les immunoglobulines intraveineuses (IgIV). Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (AR-TPO ; eltrombopag et romiplostim) sont les médicaments privilégiés en deuxième ligne. Nous avons sélectionné trois questions pharmacoépidémiologiques pour mieux comprendre la maladie et sa prise en charge. Dès les études précliniques, un risque de survenue de cataracte associé à l'exposition à l'eltrombopag a été évoqué, alors que le risque est inconnu chez les patients en vie réelle. Les AR-TPO ainsi que les corticoïdes et les IgIV sont suspectés d'augmenter le risque de thrombose, ce qui n'a pas été mesuré en vie réelle et ajusté sur les autres facteurs de risque. Enfin, à l'instar d'autres maladies auto-immunes, le risque de PTI après une vaccination est débattu, notamment après le vaccin contre la grippe. Nos travaux de thèse avaient pour objectif de répondre à ces trois questions importantes pour la pratique clinique. Nous avons utilisé une approche pharmacoépidémiologique basée sur la cohorte FAITH (NCT03429660) incluant tous les patients adultes présentant un PTI primaire incident depuis 2009 (n=9885), construite sur la base du Système des Données de Santé (SNDS) ; trois études ont été menées avec des méthodes spécifiques pour chacune des questions. Dans une étude cas-témoins nichée, nous n'avons trouvé aucune association entre l'exposition à l'eltrombopag et la survenue d'une chirurgie de cataracte après ajustement sur les facteurs de risque de cataracte tels que le diabète et l'exposition aux corticostéroïdes (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). L'exposition aux AR-TPO était associée à la survenue d'hospitalisation pour thrombose veineuse et artérielle après ajustement pour les facteurs de risque individuels et les autres traitements prothrombotiques du PTI (corticoïdes, IgIV et splénectomie) dans une étude de cohorte utilisant des expositions variables dans le temps (Lafaurie et al. Br J Haematol, 2021). En utilisant des méthodes autocontrôlées (self-controlled case series et case crossover) et une méthode cas-témoins (témoins issus de la population générale), nous n'avons pas trouvé d'association entre la vaccination contre la grippe et la survenue du PTI (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). Ainsi, ces travaux de thèse ont fourni des résultats importants pour la pratique clinique sur des questions controversées.Immune thrombocytopenia (ITP) is a rare autoimmune disease with a risk of spontaneous bleeding, but also of thrombosis, whose management is particularly challenging. First-line therapy is based on corticosteroids more or less intravenous immunoglobulin (IVIg). Thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs; eltrombopag and romiplostim) are the preferred second-line treatments. We selected three pharmacoepidemiological issues to better understand the disease and its management. Eltrombopag exposure was associated with risk of cataract since the preclinical studies, while the risk is unknown in patients. TPO-RAs as well as corticosteroids and IVIg are suspected to increase the risk of thrombosis, which has not been measured in the real-world, adjusted for other risk factors. As for many other autoimmune diseases, the risk of ITP following vaccination is debated, especially with the influenza vaccine. In our thesis, we aimed to assess these three important issues for clinical practice. We used a population-based pharmacoepidemiological approach based on the FAITH cohort (NCT03429660) including all adult patients with primary incident ITP since 2009 (n=9,885) built on the National Health Database (Système National des Données de Santé, SNDS); three studies with specific designs and methods dedicated to assess each issue were conducted. In a nested case-control study, we found no association between eltrombopag exposure and the occurrence of cataract surgery after adjustment for cataract risk factors such as diabetes and corticosteroids exposure (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). Exposure to TPO-RAs was associated with hospitalization for venous and arterial thrombosis after adjustment for individual risk factors and other prothrombotic ITP treatments (corticosteroids, IgIV and splenectomy) in a cohort study using time-varying exposures (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2021). Using self-controlled designs (self-controlled case series and case crossover) and a case-control design with controls from the general population, we found no association between influenza vaccination and the occurrence of ITP (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). In conclusion, this thesis provided important findings for clinical practice on controversial issues

Risques médicamenteux et purpura thrombopénique immunologique primaire de l'adulte : approche pharmacoépidémiologique de trois problématiques

Immune thrombocytopenia (ITP) is a rare autoimmune disease with a risk of spontaneous bleeding, but also of thrombosis, whose management is particularly challenging. First-line therapy is based on corticosteroids more or less intravenous immunoglobulin (IVIg). Thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs; eltrombopag and romiplostim) are the preferred second-line treatments. We selected three pharmacoepidemiological issues to better understand the disease and its management. Eltrombopag exposure was associated with risk of cataract since the preclinical studies, while the risk is unknown in patients. TPO-RAs as well as corticosteroids and IVIg are suspected to increase the risk of thrombosis, which has not been measured in the real-world, adjusted for other risk factors. As for many other autoimmune diseases, the risk of ITP following vaccination is debated, especially with the influenza vaccine. In our thesis, we aimed to assess these three important issues for clinical practice. We used a population-based pharmacoepidemiological approach based on the FAITH cohort (NCT03429660) including all adult patients with primary incident ITP since 2009 (n=9,885) built on the National Health Database (Système National des Données de Santé, SNDS); three studies with specific designs and methods dedicated to assess each issue were conducted. In a nested case-control study, we found no association between eltrombopag exposure and the occurrence of cataract surgery after adjustment for cataract risk factors such as diabetes and corticosteroids exposure (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). Exposure to TPO-RAs was associated with hospitalization for venous and arterial thrombosis after adjustment for individual risk factors and other prothrombotic ITP treatments (corticosteroids, IgIV and splenectomy) in a cohort study using time-varying exposures (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2021). Using self-controlled designs (self-controlled case series and case crossover) and a case-control design with controls from the general population, we found no association between influenza vaccination and the occurrence of ITP (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). In conclusion, this thesis provided important findings for clinical practice on controversial issues.Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune rare avec un risque de saignement spontané, mais aussi de thrombose dont la prise en charge est particulièrement difficile. Le traitement de première intention repose sur les corticoïdes, plus ou moins les immunoglobulines intraveineuses (IgIV). Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (AR-TPO ; eltrombopag et romiplostim) sont les médicaments privilégiés en deuxième ligne. Nous avons sélectionné trois questions pharmacoépidémiologiques pour mieux comprendre la maladie et sa prise en charge. Dès les études précliniques, un risque de survenue de cataracte associé à l'exposition à l'eltrombopag a été évoqué, alors que le risque est inconnu chez les patients en vie réelle. Les AR-TPO ainsi que les corticoïdes et les IgIV sont suspectés d'augmenter le risque de thrombose, ce qui n'a pas été mesuré en vie réelle et ajusté sur les autres facteurs de risque. Enfin, à l'instar d'autres maladies auto-immunes, le risque de PTI après une vaccination est débattu, notamment après le vaccin contre la grippe. Nos travaux de thèse avaient pour objectif de répondre à ces trois questions importantes pour la pratique clinique. Nous avons utilisé une approche pharmacoépidémiologique basée sur la cohorte FAITH (NCT03429660) incluant tous les patients adultes présentant un PTI primaire incident depuis 2009 (n=9885), construite sur la base du Système des Données de Santé (SNDS) ; trois études ont été menées avec des méthodes spécifiques pour chacune des questions. Dans une étude cas-témoins nichée, nous n'avons trouvé aucune association entre l'exposition à l'eltrombopag et la survenue d'une chirurgie de cataracte après ajustement sur les facteurs de risque de cataracte tels que le diabète et l'exposition aux corticostéroïdes (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). L'exposition aux AR-TPO était associée à la survenue d'hospitalisation pour thrombose veineuse et artérielle après ajustement pour les facteurs de risque individuels et les autres traitements prothrombotiques du PTI (corticoïdes, IgIV et splénectomie) dans une étude de cohorte utilisant des expositions variables dans le temps (Lafaurie et al. Br J Haematol, 2021). En utilisant des méthodes autocontrôlées (self-controlled case series et case crossover) et une méthode cas-témoins (témoins issus de la population générale), nous n'avons pas trouvé d'association entre la vaccination contre la grippe et la survenue du PTI (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). Ainsi, ces travaux de thèse ont fourni des résultats importants pour la pratique clinique sur des questions controversées

Drug-related risks and immune thrombocytopenia : a pharmacoepidemiological approach of three issue

Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune rare avec un risque de saignement spontané, mais aussi de thrombose dont la prise en charge est particulièrement difficile. Le traitement de première intention repose sur les corticoïdes, plus ou moins les immunoglobulines intraveineuses (IgIV). Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (AR-TPO ; eltrombopag et romiplostim) sont les médicaments privilégiés en deuxième ligne. Nous avons sélectionné trois questions pharmacoépidémiologiques pour mieux comprendre la maladie et sa prise en charge. Dès les études précliniques, un risque de survenue de cataracte associé à l'exposition à l'eltrombopag a été évoqué, alors que le risque est inconnu chez les patients en vie réelle. Les AR-TPO ainsi que les corticoïdes et les IgIV sont suspectés d'augmenter le risque de thrombose, ce qui n'a pas été mesuré en vie réelle et ajusté sur les autres facteurs de risque. Enfin, à l'instar d'autres maladies auto-immunes, le risque de PTI après une vaccination est débattu, notamment après le vaccin contre la grippe. Nos travaux de thèse avaient pour objectif de répondre à ces trois questions importantes pour la pratique clinique. Nous avons utilisé une approche pharmacoépidémiologique basée sur la cohorte FAITH (NCT03429660) incluant tous les patients adultes présentant un PTI primaire incident depuis 2009 (n=9885), construite sur la base du Système des Données de Santé (SNDS) ; trois études ont été menées avec des méthodes spécifiques pour chacune des questions. Dans une étude cas-témoins nichée, nous n'avons trouvé aucune association entre l'exposition à l'eltrombopag et la survenue d'une chirurgie de cataracte après ajustement sur les facteurs de risque de cataracte tels que le diabète et l'exposition aux corticostéroïdes (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). L'exposition aux AR-TPO était associée à la survenue d'hospitalisation pour thrombose veineuse et artérielle après ajustement pour les facteurs de risque individuels et les autres traitements prothrombotiques du PTI (corticoïdes, IgIV et splénectomie) dans une étude de cohorte utilisant des expositions variables dans le temps (Lafaurie et al. Br J Haematol, 2021). En utilisant des méthodes autocontrôlées (self-controlled case series et case crossover) et une méthode cas-témoins (témoins issus de la population générale), nous n'avons pas trouvé d'association entre la vaccination contre la grippe et la survenue du PTI (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). Ainsi, ces travaux de thèse ont fourni des résultats importants pour la pratique clinique sur des questions controversées.Immune thrombocytopenia (ITP) is a rare autoimmune disease with a risk of spontaneous bleeding, but also of thrombosis, whose management is particularly challenging. First-line therapy is based on corticosteroids more or less intravenous immunoglobulin (IVIg). Thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs; eltrombopag and romiplostim) are the preferred second-line treatments. We selected three pharmacoepidemiological issues to better understand the disease and its management. Eltrombopag exposure was associated with risk of cataract since the preclinical studies, while the risk is unknown in patients. TPO-RAs as well as corticosteroids and IVIg are suspected to increase the risk of thrombosis, which has not been measured in the real-world, adjusted for other risk factors. As for many other autoimmune diseases, the risk of ITP following vaccination is debated, especially with the influenza vaccine. In our thesis, we aimed to assess these three important issues for clinical practice. We used a population-based pharmacoepidemiological approach based on the FAITH cohort (NCT03429660) including all adult patients with primary incident ITP since 2009 (n=9,885) built on the National Health Database (Système National des Données de Santé, SNDS); three studies with specific designs and methods dedicated to assess each issue were conducted. In a nested case-control study, we found no association between eltrombopag exposure and the occurrence of cataract surgery after adjustment for cataract risk factors such as diabetes and corticosteroids exposure (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). Exposure to TPO-RAs was associated with hospitalization for venous and arterial thrombosis after adjustment for individual risk factors and other prothrombotic ITP treatments (corticosteroids, IgIV and splenectomy) in a cohort study using time-varying exposures (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2021). Using self-controlled designs (self-controlled case series and case crossover) and a case-control design with controls from the general population, we found no association between influenza vaccination and the occurrence of ITP (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). In conclusion, this thesis provided important findings for clinical practice on controversial issues

Risques médicamenteux et purpura thrombopénique immunologique primaire de l'adulte : approche pharmacoépidémiologique de trois problématiques

Immune thrombocytopenia (ITP) is a rare autoimmune disease with a risk of spontaneous bleeding, but also of thrombosis, whose management is particularly challenging. First-line therapy is based on corticosteroids more or less intravenous immunoglobulin (IVIg). Thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs; eltrombopag and romiplostim) are the preferred second-line treatments. We selected three pharmacoepidemiological issues to better understand the disease and its management. Eltrombopag exposure was associated with risk of cataract since the preclinical studies, while the risk is unknown in patients. TPO-RAs as well as corticosteroids and IVIg are suspected to increase the risk of thrombosis, which has not been measured in the real-world, adjusted for other risk factors. As for many other autoimmune diseases, the risk of ITP following vaccination is debated, especially with the influenza vaccine. In our thesis, we aimed to assess these three important issues for clinical practice. We used a population-based pharmacoepidemiological approach based on the FAITH cohort (NCT03429660) including all adult patients with primary incident ITP since 2009 (n=9,885) built on the National Health Database (Système National des Données de Santé, SNDS); three studies with specific designs and methods dedicated to assess each issue were conducted. In a nested case-control study, we found no association between eltrombopag exposure and the occurrence of cataract surgery after adjustment for cataract risk factors such as diabetes and corticosteroids exposure (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). Exposure to TPO-RAs was associated with hospitalization for venous and arterial thrombosis after adjustment for individual risk factors and other prothrombotic ITP treatments (corticosteroids, IgIV and splenectomy) in a cohort study using time-varying exposures (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2021). Using self-controlled designs (self-controlled case series and case crossover) and a case-control design with controls from the general population, we found no association between influenza vaccination and the occurrence of ITP (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). In conclusion, this thesis provided important findings for clinical practice on controversial issues.Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune rare avec un risque de saignement spontané, mais aussi de thrombose dont la prise en charge est particulièrement difficile. Le traitement de première intention repose sur les corticoïdes, plus ou moins les immunoglobulines intraveineuses (IgIV). Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (AR-TPO ; eltrombopag et romiplostim) sont les médicaments privilégiés en deuxième ligne. Nous avons sélectionné trois questions pharmacoépidémiologiques pour mieux comprendre la maladie et sa prise en charge. Dès les études précliniques, un risque de survenue de cataracte associé à l'exposition à l'eltrombopag a été évoqué, alors que le risque est inconnu chez les patients en vie réelle. Les AR-TPO ainsi que les corticoïdes et les IgIV sont suspectés d'augmenter le risque de thrombose, ce qui n'a pas été mesuré en vie réelle et ajusté sur les autres facteurs de risque. Enfin, à l'instar d'autres maladies auto-immunes, le risque de PTI après une vaccination est débattu, notamment après le vaccin contre la grippe. Nos travaux de thèse avaient pour objectif de répondre à ces trois questions importantes pour la pratique clinique. Nous avons utilisé une approche pharmacoépidémiologique basée sur la cohorte FAITH (NCT03429660) incluant tous les patients adultes présentant un PTI primaire incident depuis 2009 (n=9885), construite sur la base du Système des Données de Santé (SNDS) ; trois études ont été menées avec des méthodes spécifiques pour chacune des questions. Dans une étude cas-témoins nichée, nous n'avons trouvé aucune association entre l'exposition à l'eltrombopag et la survenue d'une chirurgie de cataracte après ajustement sur les facteurs de risque de cataracte tels que le diabète et l'exposition aux corticostéroïdes (Lafaurie et al., Br J Haematol, 2020). L'exposition aux AR-TPO était associée à la survenue d'hospitalisation pour thrombose veineuse et artérielle après ajustement pour les facteurs de risque individuels et les autres traitements prothrombotiques du PTI (corticoïdes, IgIV et splénectomie) dans une étude de cohorte utilisant des expositions variables dans le temps (Lafaurie et al. Br J Haematol, 2021). En utilisant des méthodes autocontrôlées (self-controlled case series et case crossover) et une méthode cas-témoins (témoins issus de la population générale), nous n'avons pas trouvé d'association entre la vaccination contre la grippe et la survenue du PTI (Lafaurie et al., JAMA Intern Med, 2022). Ainsi, ces travaux de thèse ont fourni des résultats importants pour la pratique clinique sur des questions controversées

Comparison of the first and second waves of coronavirus disease in Toulouse, France

International audienceWe conducted a retrospective Covid-clinic-Toul cohort study at Toulouse university hospital, in southern France (2800 beds, tertiary hospital covering an area of about 3 million inhabitants) and selected hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pneumonia from September 1st, 2020 to October 31st, 2020. We compared their demographics, clinical, biological and radiological features, as well as unfavorable outcome (admission in an intensive care unit, mechanical ventilation, death) at Day 14 after admission to those of hospitalized patients during the 1st wave (March 11, 2020 to April 20, 2020)

Incidence of Heart Failure following Exposure to a Protein Kinase Inhibitor (PKI), a French Population-based Study

International audienceAIMS: Pharmacovigilance signals of heart failure (HF) following exposure to Protein Kinase Inhibitors (PKIs) have been detected in recent years. Our aim was to identify the PKIs most frequently associated with the development of HF.METHODS: Using the French National Healthcare Database, all patients newly exposed to a PKI between January 2011 and June 2014 were followed up for 18 months. Specific hospitalisation diagnosis and long-term HF-related disease codes were used to identify HF patients. HF Incidence Rate Ratios (IRR) were measured and adjusted Hazard Ratios (aHR) were estimated using a Cox model. Sensitivity analyses were performed to limit the potential indication and competitive risk bias.RESULTS: Thirteen PKIs were studied. Among the 49,714 new PKI users registered during the study period, the mean IRR of HF was 3.38 per 100 person-years, with a median time to onset of 155 days. We found a significant increase in the incidence of HF for 6 medicinal products: pazopanib (aHR= 2.42, 95% CI: 1.67-3.52), dasatinib (aHR= 2.22, 95% CI: 1.42-3.44), ruxolitinib (aHR= 2.11, 95% CI: 1.69-2.64), crizotinib (aHR= 1.71, 95% CI: 1.07-2.72), everolimus (aHR= 1.45, 95% CI: 1.26-1.67) and vemurafenib (aHR= 1.37, 95% CI: 1.01-1.86). Sensitivity analyses were consistent with our primary analysis.CONCLUSIONS: The current study provides knowledge on HF following exposure to a PKI. Additional studies could confirm these results for dasatinib, everolimus, pazopanib and ruxolitinib, and particularly for the two medicinal products with results slightly above the significance threshold, namely crizotinib and vemurafenib, in our sensitivity analyses