Análisis de la heterogeneidad molecular y la evolución clonal en la leucemia linfática crónica mediante la combinación de tecnologías genómicas y transcriptómicas de alto rendimiento

[ES] La leucemia linfática crónica (LLC) es un tipo de síndrome linfoproliferativo crónico que se caracteriza por la expansión clonal de linfocitos B clonales en sangre periférica durante al menos más de tres meses. Es una enfermedad heterogénea con gran variabilidad clínica. El curso de los pacientes puede ser desde muy indolente con una esperanza de vida cercana a la normal hasta una enfermedad que progresa rápidamente dirigiendo a una muerte temprana. Los análisis de secuenciación masiva a gran escala (NGS) han revelado una clara evidencia de la heterogeneidad genética entre pacientes que puede conducir el curso clínico variable de la enfermedad. En este sentido, el uso de técnicas moleculares de alto rendimiento puede contribuir a un mejor conocimiento de las bases moleculares que subyacen tras la heterogeneidad clínica en la LLC: 1. Los pacientes con LLC que tienen deleción de 13q (13q-) como única alteración citogenética mostraron un perfil de expresión de miRNA diferente atendiendo al número de células con 13q-. Así, los linfoticos B clonales de los pacientes con LLC y un alto número de pérdidas de 13q mostraron una infraexpresión del miR-143 y sobreexpresión del miR-155, lo que puede conducir a una menor apoptosis y mayor proliferación. Estos resultados aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos transcriptómicos que subyacen a la variabilidad en el curso clínico entre los pacientes con LLC y 13q- y mejoran nuestro entendimiento sobre el curso clínico desfavorable de los pacientes con LLC y alta carga de células 13q- 3. Los pacientes con deleción en 11q (11q-) representan un grupo heterogéneo y el número de células con esta alteración está relacionado con su pronóstico. Los pacientes con un bajo número de pérdidas en 11q (<40%) se caracterizan por mostrar una supervivencia global y un tiempo hasta el primer tratamiento mayor que los casos con un alto porcentaje de células 11q-. 4. Un número menor de pacientes con bajo porcentaje de células con pérdidas en 11q mostraron mutaciones genéticas comparado con el subgrupo de enfermos con un alto número de células 11q-. Diferencias clínicas observadas en este subgrupo de LLCs con 11q- podrían deberse a la heterogeneidad genética relacionada con el estado mutacional. 5. Un análisis integrativo de arrays de expresión génica y secuenciación masiva reveló sobreexpresión del gen TET2 en linfocitos B clonales en pacientes con LLC pero no se observaron mutaciones somáticas en las regiones codificantes de este gen, sugiriendo que el gen TET2 podría ser un nuevo candidato involucrado en la LLC. Estos datos sugieren que sería interesante profundizar en el conocimiento de la desregulación de TET2 en la LLC. 6. La secuenciación del exoma completo de muestras de LLC pareadas antes de recibir tratamiento mostraron una mayor heterogeneidad intratumoral en los pacientes con LLC con una enfermedad progresiva que los casos con una LLC clínicamente estable. La evolución de la enfermedad está acompañada de la aparición o selección de mutaciones drivers como las mutaciones de TP53, BIRC3 y CARD11, confirmando que la evolución clonal es un evento clave en la progresión de la LLC

Servants of God, loyal to Pope: nuns of Spanisch Real Monasteries

Los monasterios fundados por los reyes de España dibujan un escenario en el que las comunidades religiosas desarrollan su vocación religiosa supeditada a una doble obediencia: al Papa como cabeza de la Iglesia, la esfera de la fe; y al Rey como patrono, la esfera del poder. Papado y monarquía Habsburgo forman un binomio indisoluble, que une la fe y la política, que en el caso de los monasterios reales se va a dejar sentir de una forma decisiva. En este sentido, podríamos hablar perfectamente de tres lealtades a las que están obligadas las monjas reales: Dios, Papa, Rey. Dos de los conventos más emblemáticos surgidos en el Madrid de los siglos XVI y XVII muestran con toda claridad las lealtades referidas, gracias a unas condiciones existenciales de las monjas excepcionales: las clarisas de las Descalzas Reales fundadas por Juana de Portugal, y las agustinas recoletas de la Encarnación fundadas por Margarita de Austria.The monasteries founded by the kings of Spain draw a scenario in which religious communities develop their religious vocation subject to a double obedience to the Pope as head of the Church, the sphere of faith, and the King as patron, the sphere of power. Habsburg monarchy and papacy form an inseparable pair, linking faith and politics, in the case of actual monasteries will leave you feeling in a decisive way. In this sense, we could speak perfectly three loyalties which are required nuns real: God, Pope, King. Two of the most iconic monasteries emerged in the Madrid of the XVI and XVII show clearly the aforementioned loyalties, thanks to the exceptional existential condition nuns of the Poor Clare nuns founded by Royal Juana of Portugal, and the Augustinian Recollect of the Incarnation founded by Margaret of Austri

Aritmética del filme: hacia un modelo de representación gráfica del análisis cinematográfico

La “Aritmética del filme” sienta las bases para la definición de un modelo gráfico complementario al análisis cinematográfico de corte narrativo. Dicha herramienta pretende ser útil tanto a los investigadores -análisis de películas ya realizadas- como a los creadores -de cara a hacer un uso intensivo y significante de los diferentes componentes del audiovisual-. A partir de las cuatro operaciones aritméticas básicas y el diagrama de ejes se establecen las posibles interrelaciones entre los elementos del discurso audiovisual y la película, haciendo del eje de coordenadas la unidad de análisis. Estos elementos permitirán una representación visual del análisis fílmico.The "Arithmetic of film analysis" provides the basis to set a definition of a graphical model complementary to narrative analysis. This tool pretends to be useful to both researchers - film analysis- and creators, -to achieve a significant and intensive use of audiovisual components-. Taking the four basic arithmetic operations and an x and y axes diagram as a starting point , it sets out the possible interrelationships between elements of the film and the audiovisual speech, making a unit of analysis out f the x and y axis. These elements allow a visual representation of film analysis

El proceso de salud/enfermedad/atención en el caso de los pacientes con anorexia nerviosa

La investigación se centra en analizar las diversas significaciones de la subjetividad entre los enfermos de anorexia nerviosa en diversos contextos de interacción en un centro hospitalario. Gracias a un trabajo etnográfico fecundo, la autora analiza el proceso de enfermar como proceso sociocultural, que abarca desde la pérdida de peso hasta la medicalización durante el diagnóstico y el tratamiento. El análisis de la intervención clínica y de los niveles de negociación entre los clínicos y los enfermos adquiere una dimensión fundamental para comprender el proceso de significación de los significados sociales de este trastorno. La etnografía adquiere especialmente un lugar fundamental en el estudio de estas interacciones

Academic Procrastination: a problem in university life

En este artículo de revisión se estudia la procrastinación académica como una variable de interés en el contexto universitario, analizando la dimensión del problema a escala mundial y los avances en el ámbito nacional. Así mismo, se analiza esta variable en relación con el rendimiento académico y la deserción escolar. En el presente trabajo se evidencian los avances teóricos y las perspectivas investigativasThis work aims to give the knowledge of the Academic Procrastination as a variable of interest in the university context, analyzing the dimension of the problem worldwide and the national progress in this issue. It also seeks to analyze this variable in relation to academic performance and dropout rates. In this work we demonstrate the theoretical developments and research prospectiv

Descalza spirituality in feminine royal monasteries

Durante los siglos XVI y XVII, la espiritualidad descalza arraigó profundamente en todas las órdenes religiosas, pero de una forma especial en los monasterios femeninos de clarisas y agustinas promovidos por la monarquía austríaca. La citada corriente religiosa es fruto del desarrollo de los movimientos de recolección y descalcez de los siglos XVI y XVII, fundamentada en las reformas Bajomedievales y en las normas de Trento, y cuya influencia se manifestó en la literatura conventual, y en la organización de la vida cotidianaDuring the XVIth and XVIIth century, the barefooted spirituality took root deeply in all the religious orders, but of a special form in the feminine monasteries of St Clare’order and Augustinian, promoted by the Austrian monarchy. The mentioned religious current is a fruit of the development’ movements about descalcez of the XVIth and XVIIth century, based on the medieval reforms and Council of Trent, and whose influence demonstrated in the conventual literature, and in the organization of the daily lif

Therapy-induced changes in the gene expression profile of patients with hematological diseases

[ES] La medicina de precisión o medicina personalizada ha sufrido una gran revolución en los últimos años. La medicina de precisión se caracteriza por el uso de los tratamientos en pacientes que muestran determinados marcadores, evitando así el uso del mismo tratamiento para todos los pacientes con una determinada enfermedad. De este modo, es necesario evaluar las características genéticas, fenotípicas, biomarcadores y aspectos psicosociales, para adecuar las terapias a los pacientes. Su rápida expansión en los últimos años se ha basado principalmente en el mejor conocimiento de la salud y de las enfermedades. La mejora en las técnicas de análisis genético, en el análisis de datos y en la inteligencia artificial está permitiendo su desarrollo progresivo en la práctica clínica. La medicina de precisión aspira a la reclasificación de las enfermedades heterogéneas mediante el cribado genómico, el análisis mutacional y el descubrimiento de nuevas terapias dirigidas. De esta manera, las nuevas terapias estarán dirigidas a los pacientes que presenten los biomarcadores para los que se ha demostrado la eficacia del tratamiento. Por este motivo, la medicina de precisión usa herramientas como la farmacogenómica para su implementación. La farmacogenómica estudia las bases genéticas de los individuos para optimizar la selección del tratamiento. De este modo, busca minimizar los efectos adversos y al mismo tiempo maximizar la eficacia. En los últimos años, el termino medicina de precisión en cáncer (MPC), ha emergido en los pacientes con cáncer. La MPC incorpora tanto el cribado, como la monitorización para detectar recaídas o progresiones, además de aspirar a mejorar la selección de las terapias. Alguno de los ejemplos más destacados son el uso de los inhibidores de la tirosina-quinasa en la leucemia mieloide crónica, consiguiendo una supervivencia global del 85%. La trombocitopenia inmune (PTI) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por una disminución en el número de plaquetas ocasionada por una respuesta anormal de los linfocitos T. Las plaquetas son destruidas por los linfocitos y los megacariocitos no pueden recuperar el número normal de plaquetas. Sus manifestaciónes más características es la diátesis hemorrágica en forma de petequias y púrpuras. La primera línea de tratamiento de esta enfermedad son los corticoides, principalmente prednisona, aunque en ocasiones también se usa la dexametasona. Sin embargo, no todos los pacientes responden al tratamiento y por este motivo la esplenectomía es la segunda opción terapéutica en estos pacientes. El reciente descubrimiento de los agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO-R), ha desplazado a la esplenectomía como fármaco de segunda línea. Actualmente, hay dos fármacos aprobados, romiplostim y eltrombopag. Este último, es un agente mimético de la trombopoyetina que se une al dominio transmembrana del TPO-R, de este modo no compite con TPO. La interacción activa la ruta de señalización de JAK2, que directamente fosforila STAT, estimulando la megacariopoyesis. Con el fin de entender mejor el mecanismo de acción de eltrombopag, se analizó en perfil de expresión génico en enfermos con trombocitopenia inmune, antes y durante el tratamiento. Para ello, se seleccionaron 14 pacientes y se analizó su transcriptoma mediante la metodología de microarrays. La mediana de edad fue de 78 años (rango, 35-87 años); la mediana de plaquetas en el momento basal 14x109/L (rango, 2-68 x109/L). Diez pacientes respondieron a la terapia, 2 recayeron después de una respuesta inicial y 2 fueron refractarios al tratamiento. Eltrombopag indujo cambios en la hematopoyesis, principalmente diferenciación megacariocítica, así como activación y degranulación de las plaquetas. Además, después del tratamiento se observó una sobreexpresión de los genes PPBP, ITGB3, ITGA2B, F13A1, F13A1, MYL9 y ITGA2B. Además, se observó una sobreexpresión de varios genes regulados por RUNX1, un factor de transcripción clave en la hematopoyesis, entre los que se encontraban GP1BA, PF4, ITGA2B, MYL9, HIST1H4H y HIST1H2BH. Además, los pacientes no respondedores, presentaban una sobreexpresión de BCL-X, y de genes implicados en la eritropoyesis como SLC4A1 y SLC25A39. De esta manera, los estudios del efecto de eltrombopag in vivo, demuestran una sobreexpresión de los genes implicados en la megacariopoyesis, adhesión plaquetaria, degranulación y agregación. Por último, los pacientes no respondedores presentaban un importante enriquecimiento del metabolismo del grupo hemo. Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas que se surgen en la célula madre hematopoyética con un aumento del riesgo de progresion a LAM. Los SMD se caracterizan por una hematopoyesis clonal e ineficiente, lo que ocasiona un fallo de la medula ósea y distintos grados citopenias en sangre periférica. Los SMD presentan un curso clínico muy heterogéneo. Dado que los SMD son enfermedades muy heterogéneas, es preciso disponer de buenos sistemas de estratificación pronóstica. El IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System), permite determinar el riesgo pronóstico de los SMD. Este sistema de clasificación divide a los pacientes en riesgo: muy bajo, bajo, intermedio, alto o muy alto. Por desgracia, no existen aún terapias dirigidas aprobadas para los pacientes con SMD. Actualmente el único tratamiento curativo en lo SMD es el trasplante alogénico; sin embargo, solo puede ser usado en pacientes jóvenes. La FDA ha aprobado varios tratamientos como la lenalidomida en el síndrome 5q-, y la 5-Azacitidina (AZA) y la decitabina en los pacientes de riesgo intermedio y alto. El desarrollo de las técnicas de secuenciación de nueva generación permite el análisis tanto de variantes a nivel de ADN, con una alta sensibilidad, como la cuantificación de los transcritos expresados. Este estudio se centró en el análisis de las células madre hematopoyéticas CD34+, con el objetivo de comparar el perfil mutacional antes y durante el tratamiento. Del mismo modo, secuenciamos el transcriptoma completo. El análisis mutacional no reveló la presencia de diferencias entre las células CD34+ y las células mononucleadas de la medula ósea, mostrando una alta correlación en la frecuencia alélica observada en ambas poblaciones. El análisis de las células CD34+ antes y durante el tratamiento puso de manifiesto la reducción en la carga alélica en 3 pacientes, todos ellos con mutaciones en TP53. Además, 2 mutaciones, en NRAS y KRAS, aparecieron durante el tratamiento, ambas han sido relacionadas previamente con un aumento en el riesgo de transformación a LAM. El perfil de expresión génico mostró una infraexpresión del complejo ribosomal, que a su vez estaba sobreexpresado en la comparación con controles sanos. Además, AZA indujo la infraexpresión en la traducción y en el metabolismo del ARN (FDR <0.0001, NES = 5.3 and ES = 0.67). Por otra parte, el tratamiento indujo la activación del sistema inmune, tanto el relacionado con la respuesta innata como con la adaptativa. Además, los genes HOXA6 y HOXA9, relacionados con la leucemogénesis también se infraexpresaron por el tratamiento. Estos resultados ponen de manifiesto la afectación de nuevas rutas biológicas por el tratamiento con AZA, además de la disminución en los clones con mutación en TP53. Los pacientes con SMD de bajo riesgo se asocian con una supervivencia larga además de transfusiones de glóbulos rojos. De este modo, los pacientes que presentan anemia y requieren transfusiones, terminan por tener una sobrecarga férrica, que reduce su supervivencia. Por este motivo, el tratamiento con quelantes del hierro es de elección en estos pacientes. Actualmente, 3 quelantes están disponibles, deferasirox, deferoxamina y deferiprona. Deferasirox es un fármaco de administración oral (deferoxamina se administra de forma intravenosa), facilitando así la adherencia de los pacientes. Además, deferasirox presenta menos efectos adversos que deferiprona (agranulocitosis). Deferasirox está aprobado para su uso en pacientes con SMD que presenten sobrecarga férrica. El tratamiento durante 14 semanas con este quelante produjo cambios en el perfil de expresión de 1.457 genes y en 54 microRNAs. Estos cambios se relacionaron con una infraexpresión de la ruta Nf kB y del interferón gamma. Estos resultados sugieren que ambas rutas pueden ser las responsables de la mejoría a nivel de serie roja observada en estos pacientes. Además, la inhibición del gen NFE2L2/ NRF2, puede desempeñar un papel clave en la reducción de las especies reactivas de oxígeno. Finalmente, el miR-125b, se encontraba sobreexpresado durante el tratamiento con deferasirox. Este microRNA está involucrado en procesos de inflamación y podría tener que ver con la estimulación de la hematopoyesis observada en los pacientes. En resumen, nuestro estudio muestra, in vivo, las modificaciones producidas por deferasirox en los pacientes con SMD de bajo riesgo, y su implicación en las rutas biológicas, que pueden tener que ver con la mejoría clínica observada en algunos enfermos tratados con este fármaco

Consciousness, Meaning and the Future Phenomenology

Phenomenological states are generally considered sources of intrinsic motivation for autonomous biological agents. In this paper we will address the issue of exploiting these states for robust goal-directed systems. We will provide an analysis of consciousness in terms of a precise definition of how an agent “understands” the informational flows entering the agent. This model of consciousness and understanding is based in the analysis and evaluation of phenomenological states along potential trajectories in the phase space of the agents. This implies that a possible strategy to follow in order to build autonomous but useful systems is to embed them with the particular, ad-hoc phenomenology that captures the requirements that define the system usefulness from a requirements-strict engineering viewpoint

El Museo Cerralbo de Madrid: desde sus orígenes a la digitalización de sus fondos.

Actas de las Cuartas Jornadas Imagen, Cultura y Tecnología celebradas el 4, 5 y 6 de julio de 2005 en la Universidad Carlos III de MadridPublicad

Grid Global Behavior Prediction

Complexity has always been one of the most important issues in distributed computing. From the first clusters to grid and now cloud computing, dealing correctly and efficiently with system complexity is the key to taking technology a step further. In this sense, global behavior modeling is an innovative methodology aimed at understanding the grid behavior. The main objective of this methodology is to synthesize the grid's vast, heterogeneous nature into a simple but powerful behavior model, represented in the form of a single, abstract entity, with a global state. Global behavior modeling has proved to be very useful in effectively managing grid complexity but, in many cases, deeper knowledge is needed. It generates a descriptive model that could be greatly improved if extended not only to explain behavior, but also to predict it. In this paper we present a prediction methodology whose objective is to define the techniques needed to create global behavior prediction models for grid systems. This global behavior prediction can benefit grid management, specially in areas such as fault tolerance or job scheduling. The paper presents experimental results obtained in real scenarios in order to validate this approach