La reprogramación metabólica inducida por patrones moleculares de la pared fúngica regula la expresión de citoquinas

Switch from OXPHOS to glycolysis is considered a characteristic of activated immune cells. However, some stimuli might enhance both routes concomitantly. The connection between the tricarboxylic acid cycle and cytokine expression was scrutinized in human monocyte-derived dendritic cells stimulated with the fungal surrogate zymosan. Nucleocytosolic citrate drove IL1B, IL10, and IL23A expression by yielding acetyl-CoA and oxaloacetate, the latter one supporting glycolysis and OXPHOS by maintaining cytosolic NAD+ and mitochondrial NADH levels through mitochondrial shuttles. Succinate dehydrogenase (SDH) showed a subunit-specific ability to modulate cytokine expression. SDHA activity supported cytokine expression through the control of 2-oxoglutarate/succinate ratio, while SDHC and SDHD underpinned cytokine expression through electron flux from complex II to complex III of the electron transport chain. These results show that fungal patterns support cytokine expression through glycolysis and OXPHOS supported by pyruvate, citrate, and succinate, along with the compartmentalized NAD(H) redox state maintained by mitochondrial shuttles.Las células dendríticas (CDs) desarrollan funciones fundamentales para la defensa del individuo y la homeostasis tisular por su capacidad para responder a las modificaciones del microentorno, pero pueden producir respuestas nocivas si no se controlan adecuadamente. Sus funciones efectoras están íntimamente ligadas a cambios en el metabolismo celular. Las primeras investigaciones en lo que se denomina inmunometabolismo, desvelaron una reprogramación metabólica inducida por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y patrones de daño intracelular (DAMPs) similar a la observada en células tumorales, donde se produce glucólisis anaeróbica incluso en presencia de oxígeno. Este fenómeno se conoce como metabolismo Warburg. Sin embargo, los estudios más recientes han mostrado que los PAMPs producen cambios metabólicos mucho más complejos, que dependen del tipo de estímulo y del tiempo. Las CDs estimuladas con el patrón fúngico denominado zymosan, aumentan la glucólisis y la fosforilación oxidativa (OXPHOS), en un proceso dependiente de glucosa y glutamina. En consonancia con estos cambios, la modulación farmacológica de la lanzadera mitocondrial malato-aspartato, que regenera el poder reductor del sistema NAD+/NADH nucleocitosólico, mantiene ambas vías energéticas e influye sobre el patrón transcripcional de las citoquinas IL-23 e IL-10. El mantenimiento de la OXPHOS a través de los flujos de los intermediarios metabólicos del ciclo de Krebs, regula la expresión de citoquinas inducida por los PAMPs. El flujo de piruvato a la mitocondria y su descarboxilación por el complejo de la piruvato deshidrogenasa (PDC) es necesario para la transcripción de las citoquinas IL-23 e IL-10, al permitir la acetilación de histonas en los promotores de los genes que codifican estas citoquinas. Este proceso depende del transporte de citrato desde la mitocondria al compartimento nucleocitosólico, lo que produce una discontinuidad en el ciclo de Krebs. Asimismo, la estimulación con zymosan reduce la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH) y junto a la anaplerosis de glutamina eleva los niveles de succinato y modifica la razón α-cetoglutarato ( α-KG)/succinato. Tomados en conjunto, los resultados permiten asociar la regulación transcripcional de la expresión de citoquinas en respuesta al zymosan con los flujos de intermediarios metabólicos de la glucólisis, el ciclo de los TCA y la OXPHOS.Escuela de DoctoradoDoctorado en Investigación Biomédic

Reprogramación metabólica y transcripcional en células del sistema inmune

El sistema inmune está constituido por un conjunto de células y elementos humorales cuya función es la detección y eliminación de los microorganismos patógenos que afectan a la supervivencia de los organismos pluricelulares. Esta propiedad del sistema inmune se sintetizó por Burnet en los años 60 en el concepto de la capacidad para reconocer lo propio de lo extraño “self non-self model”. Posteriormente, Janeway modificó esta idea añadiendo que la propiedad característica de las células inmunes era la distinción de “Lo propio no infeccioso de lo infeccioso no propio”, lo que dio carta de naturaleza al reconocimiento de los patrones moleculares como elementos fundamentales en el reconocimiento de patógenos. En el sistema inmune participan de forma coordinada elementos celulares y humorales para responder eficientemente a la infección. En los organismos superiores se pueden diferenciar la respuesta inmune innata y la adaptativa, teniendo en cuenta la especificidad de cada una de ellas. La inmunidad innata y la adaptativa persiguen la detección y eliminación del patógeno. Para lo que siguen una estrategia común que consiste en identificar al patógeno, activar la célula o molécula adecuada y desplegar la función efectora asociada a esa célula o sistema de activación.Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y FisiologíaMáster en Investigación Biomédic

Eotaxin‑2 and eotaxin‑3 in malaria exposure and pregnancy

Background: Eotaxin-1 concentrations in plasma have been inversely associated with malaria exposure, malaria infection and pregnancy, but the effect of these conditions on the levels of the related chemokines eotaxin-2 and eotaxin-3 remains unknown. Methods: Eotaxin-2 and -3 concentrations were measured in 310 peripheral or placental plasma samples from pregnant and non-pregnant individuals from Papua New Guinea (malaria-endemic country) and Spain (malaria-naïve individuals) with previous data on eotaxin-1 concentrations. Correlations between eotaxin concentrations were examined with the Spearman’s test. Differences in eotaxin concentrations among groups were evaluated with the Kruskal–Wallis or Mann Whitney tests. The pairwise Wilcoxon test was performed to compare eotaxin-2 concentration between peripheral and placental matched plasmas. Univariable and multivariable linear regression models were estimated to assess the association between eotaxins and Plasmodium infection or gestational age. Results: Eotaxin-2 concentrations in plasma showed a weak positive correlation with eotaxin-3 (rho = 0.35, p < 0.05) concentrations. Eotaxin-2 concentrations in the malaria-exposed non-pregnant group were significantly lower than the in the malaria-naive non-pregnant and the malaria-exposed pregnant groups. Eotaxin-3 plasma concentrations were lower in malaria-exposed than in non-exposed groups (p < 0.05), but no differences were found associated to pregnancy. Eotaxin-2 and eotaxin-3 plasma concentrations were negatively correlated with anti-Plasmodium IgG levels: PfDBL5ε-IgG ( rhoEo2 = − 0.35, p = 0.005; rhoEo3 =− 0.37, p = 0.011), and eotaxin-3 was negatively correlated with PfDBL3x-IgG levels ( rhoEo3 =− 0.36; p = 0.011). Negative correlations of eotaxin-2 and 3 in plasma were also observed with atypical memory B cells ( rhoEo2 = − 0.37, p < 0.001; rhoEo3= − 0.28, p = 0.006), a B cell subset expanded in malaria-exposed individuals. In addition, a borderline negative association was observed between eotaxin-3 concentrations and Plasmodium infection (adjusted effect estimate, β = − 0.279, 95% CI − 0.605; 0.047, p = 0.091). Moreover, eotaxin-2 placental concentrations were significantly increased compared to peripheral concentrations in the malariaexposed pregnant group whereas the contrary was observed in the non-exposed pregnant group (p < 0.005). Conclusion: Although a clear epidemiological negative association is observed between eotaxins concentrations and malaria exposure and/or infection, pregnancy may alter this association for eotaxin-2. Further research is required to understand the role of these chemokines in this disease and in combination with pregnancy.European Commission PREGVAX FP7-EALTH-201588Malaria in Pregnancy Consortium (MiPc) through Bill & Melinda Gates Foundation 46099Government of Spain, Ramon y Cajal Fellowship RYC-2013-14512State Research Agency through the "Centro de Excelencia Severo Ochoa 2019-2023" Program CEX2018-000806-SGeneralitat de Catalunya through the CERCA ProgramFundacion Ramon ArecesMinistry of Science and Innovation, Spain (MICINN)Spanish Governmen

Metodología para evaluar la eficiencia del Hospital Contemporáneo Dominicano usando como referencia el Hospital de los Procesos Clínicos Español y Americano

La presente tesis trata sobre la red hospitalaria pública y privada en servicio de la República Dominicana (R.D. en adelante) para su evaluación y mejora. En la República Dominicana se fundó el primer hospital de América en el año 1503, el hospital San Nicolás de Bari, y desde entonces el país ha sido un laboratorio sobre las técnicas de diseño hospitalario, contando con ejemplos de cada época y estando influenciada principalmente por las técnicas constructivas y prácticas médicas de Estados Unidos y España. La tesis contendrá un inventario y análisis de la evolución de los hospitales en la capital del país para conocer a qué tipología corresponden y justificar su evolución. Hasta 1910 las prestaciones sanitarias fueron prestadas por parte de consultas privadas o hospitales de beneficencia, pero en ese año se establecieron en la R.D. las compañías canadienses “Sun Life, Ins.”, “Crown Life” y “Confederation Life & Assoc.”, pioneras en la rama de seguros de vida en el país. Hasta ese momento los médicos atendían a domicilio a los pacientes privados, mientras que la población de escasos recursos debía acudir a los hospitales para ser atendida. No fue hasta la época del dictador Rafael Trujillo, en torno al año 1940, que se establecieron las bases del actual sistema público de salud. Este contexto histórico formará parte de la tesis, que incluirá un capítulo dedicado a exponer detalladamente la historia y evolución del sistema de salud público / privado que existe en el país para poder entender de qué forma funciona y en el contexto que ha surgido cada modificación. En adición a esto, cabe resaltar que gran parte de los avances relacionados con la arquitectura hospitalaria que ha podido experimentar la R.D. en los últimos años ha estado marcada por acciones políticas puntuales de los gobiernos o inversiones público - privadas, como es el caso del Centro Cardiovascular de CEDIMAT, en el cual la Agencia Francesa de Desarrollo (AFD) y el Banco Popular Dominicano llegaron a un acuerdo de préstamo para financiar su construcción, que gestiona una fundación y solo presta servicios a clientes con seguro médico. Finalmente, el hospital influye en su entorno urbano, atrayendo población y generando infraestructuras y otras dotaciones a su alrededor. Puede influir en la mejora de la calidad de vida de las poblaciones cercanas, pero también generar molestias en su entorno o ser un simple arma electoral para conseguir votos en los suburbios más poblados. La tesis incluirá un capítulo dedicado a la evolución urbana de la capital en relación con los hospitales. La ciudad de Santo Domingo es la más poblada del país y es además su capital, por lo que concentra la mayor parte de los hospitales. Por ello, y por su larga tradición histórica en asistencia sanitaria, la tesis se centra en los hospitales de la capital de entre los cuales se han elegido los casos de estudio en los que se probará la validez del método de análisis desarrollado. Esta tesis doctoral se pretende que sirva de herramienta de apoyo a las instituciones públicas competentes de la República Dominicana, para el desarrollo y evaluación de los hospitales existentes, contribuyendo a mejorar la calidad de las infraestructuras hospitalarias y los servicios de salud prestados a la sociedad

Relationship between dough rheology and quality characteristics of rice based breads with oil or shortening

One of the main problems with gluten-free breads is their texture and their rapid staling. Fats are widely used for the improvement of texture and other quality parameters in gluten-free breads. The effect of oil and shortening in rice-breads quality and its correlation with dough rheology has been analysed. The inclusion of oil increased the specific volume of the breads and reduced their hardness, particularly with lower levels of hydration, whereas shortening did not modify specific volume or reduced it when hydration levels were higher. Oil, at levels of up to 30%, reduced the cohesiveness, springiness and resilience of breads, as well as the brightness of the crust, and increased the a* and b* values. Breads with oil also exhibited a greater number of pores per cm2, especially in doughs with higher levels of hydration. An inverse correlation between G’ and G” and bread specific volume has been observed, being the reciprocal-Y model a better predictor than the linear model to relate the bread specific volume.Ministerio de Ciencia e Innovación (Grant: AGL2011-23802and AGL2014-52928-C2

Femto-to nanosecond photodynamics of Nile Red in metal-ion exchanged faujasites

[EN] We report on the photodynamics of Nile Red (NR) interacting with faujasite (NaY)-type zeolites having different Na/Al ratios and charge balancing metals (Li+, Mg2+, and Cs+) in dichloromethane (DCM) suspensions. The encapsulation of NR in these materials leads to the formation of different populations, reflected in H- and J-aggregates, monomers, and surface adsorbed species. Due to the interaction of the dye with both the Bronsted and Lewis sites of the zeolite, a bathochromic shift is observed in the steady-state diffuse transmittance and emission spectra. The relative contribution of each population is affected by the Na/Al ratio and the nature of the doping metal ion. These findings are further explored by femtoto nanosecond time-resolved emission experiments, where a multi-exponential behaviour is observed for the excited samples. The fluorescence lifetimes range from similar to 100 ps to similar to 2 ns. They are assigned to the emission from H- and J-aggregates and monomers. At low Na/Al ratios, we observed an increase in the fluorescence time constants which is explained in terms of H-bonds formation between NR and the zeolite framework, while the change in the emission lifetimes for the metal ion exchanged zeolites is due to the variation of the properties (size and polarization ability) of the exchanged cation. An ultrafast formation (similar to 200 fs) of a charge-separated state (CS) followed by a vibrational cooling (similar to 1-2 ps) are observed in the fluorescence up-conversion transients. These results indicate a strong interaction between NR and the studied zeolites and may help for the design of metal ion sensors and for a better understanding of nanocatalysis. (C) 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.This work was supported by the JCCM and MINECO through projects: PEII-2014-003-P, Consolider Ingenio 2010 (CSD2009-0050, MULTICAT), and MAT2014-57646-P. A. Corma and M.T. Navarro thank the MINECO (Severo Ochoa program SEV-2012-0267 and MAT2015-71842-P) for financial support.Di Nunzio, MR.; Caballero-Mancebo, E.; Martin, C.; Cohen, B.; Navarro Villalba, MT.; Corma Canós, A.; Douhal, A. (2018). Femto-to nanosecond photodynamics of Nile Red in metal-ion exchanged faujasites. Microporous and Mesoporous Materials. 256:214-226. https://doi.org/10.1016/j.micromeso.2017.08.011S21422625

Ensayo metodológico de planificación física de una autovía en el Estado Miranda (Venezuela)

La planificación física con base ecológica es fundamental para desarrollar el potencial ambiental y humano de un territorio. Sin embargo, en numerosas áreas de Latinoamérica hay carencias de información territorial que dificultan estos procedimientos. En esta línea, se ha realizado un ensayo metodológico de una planificación física de una autovía hipotética. Para ello se han realizado modelos en SIG (Sistemas de Información Geográfica) de capacidad territorial, riesgos, calidad, fragilidad e impacto ambiental, que se han integrado en una síntesis de planificación territorial. El objetivo final ha sido modelizar un mapa de impedancia o fricción frente a la autovía, para aplicar un algoritmo cost distance / cost path y obtener un trazado de autovía que optimizase la capacidad del territorio y minimizase el impacto ambiental. Se ha consolidado un aprendizaje y una primera transferencia I + D dirigida a la gestión territorial y a la toma de decisiones para diversos países de Latinoamérica

Proteção Contra Incêndio no Canteiro de Obras

Os incêndios podem ser de natureza simples ou complexa, ocorrendo por diversas causas possíveis e originando prejuízos e lesões, de maior ou menor gravidade. Entretanto, os princípios do atendimento de emergência são basicamente sempre os mesmos, objetivando preservar a vida e evitar maiores complicações. Diante do exposto, o presente trabalho tem por objetivo conhecer o conceito, composição, atribuições e rotinas de proteção de incêndios na construção civil discutidos na literatura técnica. Esse tema mostra-se determinante para poder identificar as condutas preventivas a serem disseminadas com maior intensidade no canteiro, pois serão importantes para evitar a destruição de patrimônios e de vidas. Foi feito uso do método indutivo, acompanhado da técnica de pesquisa bibliográfica. Com consultas a fontes bibliográficas diversas, foi possível o exame e estudo do tema sob os mais diversos enfoques e entendimentos. Como resultados finais, conclui-se que a causa está na falta de uma política preventiva, que trilha por caminhos desde a manutenção adequada dos equipamentos realizada por peritos, limpeza, organização, palestras, controle da carga-incêndio, equipamentos preventivos e, por último, na formação de uma Brigada de Incêndio operacional, como melhor meio, e o vetor para se evitar uma tragédia provocada por um incêndio

Age-dependent association of clonal hematopoiesis with COVID-19 mortality in patients over 60 years.

Clonal hematopoiesis, especially that of indeterminate potential (CHIP), has been associated with age-related diseases, such as those contributing to a more severe COVID-19. Four studies have attempted to associate CHIP with COVID-19 severity without conclusive findings. In the present work, we explore the association between CHIP and COVID-19 mortality. Genomic DNA extracted from peripheral blood of COVID-19 patients (n = 241 deceased, n = 239 survivors) was sequenced with the Myeloid Solutions™ panel of SOPHiA Genetics. The association between clonality and age and clonality and mortality was studied using logistic regression models adjusted for sex, ethnicity, and comorbidities. The association with mortality was performed with patients stratified into four groups of age according to the quartiles of the distribution: 60–74 years, 75–84 years, 85–91 years, and 92–101 years. Clonality was found in 38% of the cohort. The presence of CHIP variants, but not the number, significantly increased with age in the entire cohort of COVID-19 patients, as well as in the group of survivors (p < 0.001). When patients were stratified by age and the analysis adjusted, CHIP classified as pathogenic/likely pathogenic was significantly more represented in deceased patients compared with survivors in the group of 75–84 years (34.6% vs 13.7%, p = 0.020). We confirmed the well-established linear relationship between age and clonality in the cohort of COVID-19 patients and found a significant association between pathogenic/likely pathogenic CHIP and mortality in patients from 75 to 84 years that needs to be further validated.post-print1034 K

Tricarboxylic acid cycle activity and remodeling of glycerophosphocholine lipids support cytokine induction in response to fungal patterns

Producción CientíficaIncreased glycolysis parallels immune cell activation, but the role of pyruvate remains largely unexplored. We found that stimulation of dendritic cells with the fungal surrogate zymosan causes decreases of pyruvate, citrate, itaconate, and a-ketoglutarate, while increasing oxaloacetate, succinate, lactate, oxygen consumption, and pyruvate dehydrogenase activity. Expression of IL10 and IL23A (the gene encoding the p19 chain of IL-23) depended on pyruvate dehydrogenase activity. Mechanistically, pyruvate reinforced histone H3 acetylation, and acetate rescued the effect of mitochondrial pyruvate carrier inhibition, most likely because it is a substrate of the acetyl-CoA producing enzyme ACSS2. Mice lacking the receptor of the lipid mediator platelet-activating factor (PAF; 1-O-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine) showed reduced production of IL-10 and IL-23 that is explained by the requirement of acetyl-CoA for PAF biosynthesis and its ensuing autocrine function. Acetyl-CoA therefore intertwines fatty acid remodeling of glycerophospholipids and energetic metabolism during cytokine induction.Plan Nacional de Salud y Farmacia (Proyectos SAF2013-44521-R, SAF2017-83079-R, BFU2014-53469-P, and BFU201)4- 53469-PJunta de Castilla y León - Fondo Social Europeo (Proyecto CSI035P17