Új lipid-szenzitív receptorok szerepe a kérgi neuronhálózatok működésében = Role of novel lipid-sensitive receptors in the regulation of cortical networks

A fiatal kutatói OTKA pályázat legfontosabb eredménye a szinaptikus endokannabinoid szignálrendszer molekuláris és anatómiai feltérképezése volt. Kísérleteinkben felfedeztük, hogy a DGL-? enzim, amely a 2-arachidonoylglycerol (2-AG) endokannabinoid molekulát szintetizálja, a hippocampális glutamáterg szinapszisok posztszinaptikus oldalán koncentrálódik. A 2-AG receptora a CB1 kannabinoid receptor ezzel szemben preszinaptikusan az axon terminálisokon található. Ez a retrográd negatív visszacsatolási útvonal fontos szerepet játszhat a szinapszisok túlműködésének fékezésében. Ezért fontos eredmény, hogy kimutattuk, hogy a CB1 receptor mennyisége a glutamáterg axon terminálisokon jelentősen lecsökken temporális lebeny eredetű epilepsziás betegek hippocampusában, amely hozzájárulhat a fokozott neuronális excitabilitáshoz. További kísérleteinkben feltártuk, hogy a fenti molekuláris és anatómiai szerveződés általános tulajdonsága a serkentő szinapszisoknak az agyi jutalmazórendszerben résztvevő és az addikció kialakulásáért felelős agyterületeken is. Végül felfedeztük, hogy a NAPE-PLD enzim, amely az endokannabinoidok egy másik családjának, az N-acylethanolaminoknak a szintéziséért felelős, a DGL-?-val ellentétben nem posztszinaptikusan, hanem preszinaptikusan az idegvégződésekben fordul elő. Ez arra utal, hogy a különböző endokannabinoid molekulák eltérő szignál útvonalakban vehetnek részt a szinapszisokban és ezért élettani, valamint kórélettani jelentőségük is különböző lehet. | The main achievement of the present young investigator OTKA grant was the molecular and anatomical characterization of synaptic endocannabinoid signaling. We found that DGL-?, the biosynthetic enzyme of the endocannabinoid, 2-arachidonoylglycerol (2-AG), is concentrated postsynaptically at glutamatergic synapses in the hippocampus. In contrast, 2-AG?s predominant target, the CB1 cannabinoid receptor was found presynaptically on glutamatergic axon terminals. This negative feed-back signal may play a defensive role against excess presynaptic activity and excitotoxicity. Importantly, comparative expression profiling of the endocannabinoid system elucidated that CB1 receptor expression and the fraction of glutamatergic axon terminals equipped with CB1 are down-regulated in the hippocampus of epileptic patients suggesting that the neuroprotective machinery involving endocannabinoids is impaired in epilepsy. We provided evidence that the molecular architecture of endocannabinoid signaling is similar in brain areas involved in reward signaling and addiction. Finally, we showed that NAPE-PLD, a biosynthetic enzyme for other endocannabinoid molecules which belong to the family of N-acylethanolamines, is also localized at glutamatergic synapses, but in contrast to DGL-?, it is positioned presynaptically. Thus, different endocannabinoid molecules may have different routes to follow on the synaptic information highway and thereby may contribute to distinct physiological processes

Quantum dot-based multiphoton fluorescent pipettes for targeted neuronal electrophysiology

Targeting visually identified neurons for electrophysiological recording is a fundamental neuroscience technique; however, its potential is hampered by poor visualization of pipette tips in deep brain tissue. We describe quantum dot-coated glass pipettes that provide strong two-photon contrast at deeper penetration depths than those achievable with current methods. We demonstrated the pipettes' utility in targeted patch-clamp recording experiments and single-cell electroporation of identified rat and mouse neurons in vitro and in vivo

Distinct dendritic Ca2+ spike forms produce opposing input-output transformations in rat CA3 pyramidal cells

Proper integration of different inputs targeting the dendritic tree of CA3 pyramidal cells (CA3PCs) is critical for associative learning and recall. Dendritic Ca2+ spikes have been proposed to perform associative computations in other PC types by detecting conjunctive activation of different afferent input pathways, initiating afterdepolarization (ADP), and triggering burst firing. Implementation of such operations fundamentally depends on the actual biophysical properties of dendritic Ca2+ spikes; yet little is known about these properties in dendrites of CA3PCs. Using dendritic patch-clamp recordings and two-photon Ca2+ imaging in acute slices from male rats, we report that, unlike CA1PCs, distal apical trunk dendrites of CA3PCs exhibit distinct forms of dendritic Ca2+ spikes. Besides ADP-type global Ca2+ spikes, a majority of dendrites expresses a novel, fast Ca2+ spike type that is initiated locally without bAPs, can recruit additional Na+ currents, and is compartmentalized to the activated dendritic subtree. Occurrence of the different Ca2+ spike types correlates with dendritic structure, indicating morpho-functional heterogeneity among CA3PCs. Importantly, ADPs and dendritically initiated spikes produce opposing somatic output: bursts versus strictly single-action potentials, respectively. The uncovered variability of dendritic Ca2+ spikes may underlie heterogeneous input-output transformation and bursting properties of CA3PCs, and might specifically contribute to key associative and non-associative computations performed by the CA3 network

Diagnosis and antiviral therapy of hepatitis B and D – Hungarian Consensus Guideline : Effective from 20 September 2019 until withdrawal

Diagnosis and treatment of HBV±HDV infection means for the patient to be able to maintain working capacity, to increase quality of life, to prevent cancer, and to prolong life expectancy, while society benefits from eliminating the chances of further transmission of the viruses, and decreasing the incidence and overall costs of serious complications. The guidelines outline the treatment algorithms that have been in place since 2019, developed at a consensus meeting of physicians involved in treating these diseases. The indications of treatment is based upon viral examinations (including viral nucleic acid determination) with determinations of disease activity and stage of related liver disease (by laboratory tests, pathologic, and/or non-invasive methods, i.e., elastographies or biochemical scores), and excluding contraindications. The first choices of therapy in chronic hepatitis B infection includes pegylated interferon for 48 weeks or continuous nucleotide/nucleoside analogue (NAs: entecavir or tenofovir). NAs must be continued for at least 12 months after hepatitis B surface antigen seroconversion. Some NAs are not available/not routinely used in Hungary. Lamivudine is no longer a first choice; patients currently taking lamivudine must switch if response is inadequate. Appropriate treatment of patients taking immunosuppressive medications is highly recommended. Pegylated interferon based therapy is recommended for the treatment of concomitant hepatitis D infection

Az endocannabinoid-mediált szignalizáció funkciója a hippocampus neuronhálózatainak normális és kóros működéseiben = The role of endocannabinoid-mediated signaling in normal and pathological operations os hippocampal circuits

Az OTKA pályázat támogatásával az elmúlt négy évben alapvető felismeréseket tettünk egy új kémiai szignálrendszer, az endokannabinoid rendszer molekuláris és anatómiai szerveződéséről, élettani és kórélettani jelentőségéről. Kimutattuk, hogy az endokannabinoid rendszer egy specializált jelátviteli rendszer, amelynek feladata, hogy a szinapszisok működését a preszinaptikus és a posztszinaptikus idegsejt aktivitásának függvényében szabályozza. Elsőként írtuk le egy endokannabinoid molekula, a 2-arachidonilglicerol kulcsszerepét ebben a folyamatban, és feltártuk, hogy milyen molekuláris mechanizmusok szabályozzák keletkezését és lebontását. Igazoltuk, hogy ez a kémiai szignálrendszer számos agyterületen (agykéregben, hippocampusban, nucleus accumbensben, a ventrális tegmentális areában) megtalálható. Élettani kísérleteink alapján az endokannabinoidok egy negatív visszacsatolási folyamat közvetítői a szinapszisokban. Ezzel párhuzamosan felfedeztük, hogy az endokannabinoid rendszer működési zavarai kulcsszerepet játszhatnak a temporális lebeny eredetű epilepsziában, valamint a szorongásos és poszttraumatikus stressz-okozta panaszok hátterében is megtalálhatók. Ezek az eredményeink egyben új molekuláris gyógyszercélpontokat jelölnek ki, amelyek számos idegrendszeri megbetegedésben vezethetnek hatékonyabb és szelektívebb farmakoterápia kidolgozásához. | During the last four years, our research group has reached fundamental milestones in the understanding of a new chemical messenger system, the so-called endocannabinoid system. We have uncovered the molecular and anatomical organization of endocannabinoid signaling and provided clues for its physiological and pathophysiological importance. We have shown that the endocannabinoid system is a specialized signaling machinery, which controls the efficacy synaptic transmission as a function of the activity of presynaptic and postsynaptic neurons. We have described for the first time that 2-arachidonoylglycerol is a key player in this process, and uncovered the basic mechanisms in its biosynthesis and degradation. We have provided evidence that this chemical signaling mechanism is a conserved feature of several types of synapses in various brain regions, for example in the neocortex, hippocampus, nucleus accumbens and the ventral tegmental area. We have shown that this system is involved in a negative feed-back regulation of transmitter release, and described its impairment in the human epileptic hippocampus, as well as its contribution to anxiety and post-traumatic stress disorder in animal models. These findings unravel new drug targets, whereby they could open novel therapeutic approaches for a more efficient and selective treatment of several brain disorders

A hepatitis B- és D-vírus-fertőzés diagnosztikája, antivirális kezelése.

A hepatitis B- és D-vírus-fertőzés időben történő felfedezése és kezelése a beteg szempontjából a munkaképesség megőrzését, az életminőség javulását, rákmegelőzést, valamint a betegségmentes várható élettartam meghosszabbodását, a beteg környezete és a társadalom szempontjából a továbbfertőzés veszélyének megállítását és a kezelés révén a későbbi súlyos májbetegségekből adódó jelentős egészségügyi ráfordításigény-csökkenést jelent. Az irányelv célja a 2015. évre érvényes, a kezelőorvosok konszenzusán alapuló kezelési rend rögzítése. A magyar lakosság 0,5–0,7%-át sújtó hepatitis B-vírus-fertőzés kezelésének indikációja a vírusdiagnosztikán (benne vírusnukleinsav kimutatása), a májbetegség aktivitásának és stádiumának értékelésén (beleértve biokémiai, patológiai és/vagy nem invazív vizsgálómódszereket), valamint az ellenjavallatok kizárásán alapul. Az ajánlás hangsúlyozza a kivizsgálás során a gyors és részletes virológiai vizsgálatok jelentőségét, a biopszia mellett a tranziens elasztográfia, illetve egyéb, validált, noninvazív tesztek alkalmazhatóságát csakúgy, mint a terápia vezetésében a vírusnukleinsav-titer követésének nélkülözhetetlenségét mind a mellékhatások elkerülése, mind a költséghatékonyság szempontjából. Az idült hepatitis B kezelésében egyaránt első választás lehet a határozott – egyéves – időtartamú pegilált interferon vagy a folyamatos entecavir- vagy tenofovirkezelés, amelyet a hepatitis B felszíni antigén szerokonverziója után még legalább 12 hónapig kell folytatni. Az adefovir leginkább kombinációban javasolható. Nem megfelelő első választás a lamivudin, az ezt már szedő betegeket hatástalanság esetén másik szerre kell átállítani. Fontos az immunszuppresszív kezelésben és/vagy biológiai terápiában részesülő betegek megfelelő antivirális kezelése. Egyidejű hepatitis D esetén pegilált interferon kezelés szükséges. Orv. Hetil., 2015, 156 (Szuppl. 1), 25–35

Hepatitis C-vírus-fertőzés: diagnosztika, antivirális terápia, kezelés utáni gondozás.

Magyarországon 70000 egyén lehet fertőzött hepatitis C-vírussal, nagyobbik részük nem tud a fertőzöttségéről. A fertőzés időben történő felfedezése és meggyógyítása a beteg szempontjából a munkaképesség megőrzését, az életminőség javulását, a májzsugor és a májrák megelőzését, valamint a betegségmentes várható élettartam meghosszabbodását, míg a beteg környezete és a társadalom szempontjából a továbbfertőzés veszélyének megállítását, a későbbi súlyos májbetegségekből adódó egészségügyi ráfordításigény jelentős csökkenését eredményezi. A 2003 óta alkalmazott pegilált interferon+ribavirin kettős kezeléssel a hazánkban dominálóan 1-es genotípussal fertőzött, korábban terápiában nem részesült betegek 40–45%-a, a korábban sikertelenül kezeltek 5–21%-a gyógyítható meg. 2011-ben a korábbiaknál lényegesen hatékonyabb, két új, direkt antivirális hatású proteázgátló szer került forgalomba ( boceprevir és telaprevir ). A készítmények – az előrehaladott stádiumban lévő májbeteg számára – 2013 májusa óta hazánkban is finanszírozottá váltak. 2013 és 2015. február között újabb direkt ható antivirális szerek kerültek törzskönyvezésre. Ezek kombinációival rövidebb időtartamú (8–24 hetes), 90% feletti gyógyulási arányt biztosító interferonmentes kezelés válik lehetővé. A kezelés indikációja – az ellenjavallatok kizárása után – a vírusnukleinsav és a májbetegség kimutatása. Utóbbit a gyulladásos aktivitás és/vagy a májfibrosis mértéke (stádium) határozza meg. A stádium meghatározására az invazív májbiopszia mellett a nem invazív elasztográfiás és validált biokémiai fibrosistesztmódszerek alkalmazhatók. A kivizsgálás és a kezelés során fontos a virológiai vizsgálatok gyors és megbízható elvégzése. Hazánkban az Egészségügyi Alapból történő kezelés engedélyezéshez kötött. A szakmailag indokolt kezelés finanszírozási korlátok miatt csak a betegek egy részénél kerül engedélyezésre. A sorrend alapja az úgynevezett Prioritási Index. Ez a májbetegség stádiuma mellett figyelembe veszi a betegség aktivitását, progresszióját, a kezelés sikerességének várható esélyét és további meghatározott speciális szempontokat is. Az egyes betegcsoportokban használható készítményeket az egy beteg meggyógyításához szükséges átlagos kezelési költség alapján a finanszírozóval egyeztetett, időszakosan aktualizált finanszírozási algoritmus határozza meg. A lehetőségek határai között előnyt élveznek a nagy hatékonyságú és biztonságos interferonmentes, illetve a rövidebb időtartamú kezelések. Az interferonalapú terápiára alkalmatlan betegek interferonmentes kezelése külön keretből, külön Prioritási Index alapján történik, a szóba jövő gyógyszerek költséghatékonyságának figyelembevételével. Orv. Hetil., 2015, 156 (9), 343–351

A hepatitis B- és D-vírus-fertőzés diagnosztikája, antivirális kezelése. Magyar konszenzusajánlás. Érvényes: 2016. október 15-től | Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B and D National consensus guideline in Hungary from 15 October 2016

Absztrakt A hepatitis B- és a hepatitis D-vírus-fertőzés időben történő felfedezése és kezelése a beteg szempontjából a munkaképesség megőrzését, az életminőség javulását, rákmegelőzést, valamint a betegségmentes várható élettartam meghosszabbodását, a beteg környezete és a társadalom szempontjából a továbbfertőzés veszélyének megállítását és a kezelés révén a későbbi súlyos májbetegségekből adódó jelentős egészségügyi ráfordításigény-csökkenést jelenti. Az irányelv célja a 2017. évre érvényes, a kezelőorvosok konszenzusán alapuló kezelési rend rögzítése. A magyar lakosság 0,5–0,7%-át sújtó HBV kezelésének indikációja a vírusdiagnosztikán (benne vírusnukleinsav kimutatása), a májbetegség aktivitásának és stádiumának értékelésén (beleértve a biokémiai, patológiai és/vagy nem invazív vizsgálómódszereket), valamint az ellenjavallatok kizárásán alapul. Az ajánlás hangsúlyozza a kivizsgálás során a gyors és részletes virológiai vizsgálatok jelentőségét, a biopszia mellett az elasztográfia, illetve egyéb, validált, noninvazív tesztek alkalmazhatóságát csakúgy, mint a terápia vezetésében a vírusnukleinsav-titer követésének nélkülözhetetlenségét mind a mellékhatások elkerülése, mind a költséghatékonyság szempontjából. Az idült hepatitis B-vírus-fertőzés kezelésében egyaránt első választás lehet a határozott – egyéves – időtartamú pegiláltinterferon- vagy a folyamatos entecavir-, vagy tenofovirkezelés, amelyet a hepatitis B felszíni antigén szerokonverziója után még legalább 12 hónapig kell folytatni. Az adefovir leginkább kombinációban javasolható. Nem megfelelő első választás a lamivudin, a már ezt szedő betegeket hatástalanság esetén másik szerre kell átállítani. Fontos az immunszuppresszív kezelésben és/vagy biológiai terápiában részesülő betegek megfelelő antivirális kezelése. Egyidejű hepatitis D-vírus-fertőzés esetén pegiláltinterferon-kezelés szükséges. Orv. Hetil., 2017, 158(Suppl. 1), 23–35. | Abstract Diagnosis and treatment of HBV/HDV infection means for the patient to be able to maintain working capacity, to increase quality of life, to prevent cancer, and to prolong life expectancy, while society benefits from eliminating the chances of further transmission of the viruses, and decreasing the overall costs of serious complications. The guideline delineates the treatment algorithms for 2017 set by a consensus meeting of physicians involved in the treatment of these diseases. The prevalence of HBV infection in the Hungarian general population is 0.5–0.7%. The indications of treatment is based upon viral examinations (including viral nucleic acid determination), determinations of disease activity and stage (including biochemical, pathologic, and/or non-invasive methods), and excluding contraindications. To avoid unnecessary side effects and for cost-effective approach the guideline stresses the importance of quick and detailed virologic evaluations, the applicability of elastography as an acceptable alternative of liver biopsy in this regard, as well as the relevance of appropriate consistent follow up schedule for viral response during therapy. The first choice of therapy in chronic hepatitis B infection can be pegylated interferon for 48 weeks or continuous entecavir or tenofovir therapy. The latter two must be continued for at least 12 months after hepatitis B surface antigen seroconversion. Adefovir dipivoxil is recommended mainly in combination therapy. Lamivudine is no longer a first choice; patients currently taking lamivudine must switch if response is inadequate. Appropriate treatment of patients taking immunosuppressive medications is highly recommended. Pegylated interferon based therapy is recommended for the treatment of concomitant hepatitis D infection. Orv. Hetil., 2017, 158(Suppl. 1) 23–35