Inhalant abuse

 Inalantes são quaisquer substâncias gasosas, líquidas e até sólidas que, em temperatura ambiente ou sob aquecimento brando, são facilmente volatilizadas, sendo utilizadas nessa forma com propósito recreativo. Representam um problema mundial, pois são frequentemente usados de forma abusiva por crianças e adolescentes, já que são ampla e facilmente disponíveis em produtos usuais. Seus gases e vapores adentram o organismo por meio da via inalatória, e podem ser extremamente prejudiciais ao organismo, visto que agem sobre diversos órgãos e tecidos, promovendo toxicidade aguda que, em casos extremos, pode acarretar em morte do usuário. Ainda, o uso crônico foi correlacionado com o desenvolvimento de alterações deletérias, que aumentam as probabilidades de desenvolvimento de doenças crônicas e degenerativas. Tendo em vista que o Brasil é um dos países com maior incidência de abuso dessas substâncias e levando em conta a pouca atenção recebida para esse assunto, motivou-se a confecção desse artigo para melhor entendimento das consequências do uso abusivo dos inalantes.Inhalants include any gaseous, liquid and even solid substances at room temperature or under heating, that are easily volatilized, and used in such physical states for recreational purposes. It is a global problem, as children and adolescents often use them abusively, since these substances are widely and easily available in common products. Their gases and vapors enter the body through inhalation, and can be extremely harmful to the user, as they act on various organs and tissues, promoting acute toxicity, which in extreme cases can result in death. Furthermore, the chronic use has been correlated with the development of deleterious changes that increase the odds of developing chronic and degenerative diseases. Given that Brazil is one of the countries with the highest incidence of these substances abuse, and taking into account the little attention given to this matter, we decided to write this article for a better understanding of the consequences of inhalant abuse

Analysis of psychoactive substances in urine and oral fluid samples from truck drivers

Acidentes de trânsito são a responsáveis por cerca de 1,2 milhão de mortes ao ano na população geral, sendo principal causa mundial de morte entre pessoas jovens (15-29 anos). Um dos principais fatores de risco para ocorrência de acidentes de trânsito é o consumo de álcool e outras substâncias psicoativas pelo condutor. Entre essas substâncias psicoativas pode-se destacar drogas de abuso e alguns medicamentos. Estudos preliminares detectaram a presença de alguns desses compostos em amostras de urina de motoristas profissionais de caminhão. No entanto, o fluido oral tem sido mais utilizado como amostra em estudos de prevalência, por ser uma matriz biológica que possui relação direta com a presença de substâncias no sangue, além de sua coleta ser fácil e não invasiva. O objetivo desse estudo foi estudar a prevalência de uso de medicamentos (benzodiazepínicos e antidepressivos tricíclicos) e drogas de abuso (anfetamina, cocaína e maconha) através da análise de urina e fluido oral de motoristas profissionais de caminhão e comparar os resultados das análises toxicológicas em ambas as matrizes. Foram coletadas e analisadas 513 amostras de urina e 504 amostras de fluido oral. As amostras de urina apresentaram uma proporção maior de positividade para as substâncias analisadas (7,8%) quando comparadas às amostras de fluido oral (6,0%). Para as amostras de urina, 3,3% apresentaram resultado positivo para cocaína e 3,1% para anfetaminas. Para as amostras de fluido oral, a maioria apresentou resultados positivos para cocaína (3,8%), seguidos por anfetamina (1,4%). A ocorrência de resultados positivos para indicação de uso de maconha foi pequena. Nenhuma amostra de urina ou fluido oral apresentou resultados positivos para antidepressivos tricíclicos ou benzodiazepínicos na etapa de confirmação. Não foram observadas mudança nos hábitos de uso de drogas ilícitas dos motoristas, em comparação com estudos anteriores. O uso de antidepressivos tricíclicos e benzodiazepínicos não é comum nessa população. A urina e fluido não refletem a mesma informação e podem ser utilizadas em conjunto nos estudos para uma melhor compreensão do padrão de uso de substâncias psicoativas por motoristas de caminhãoTraffic accidents are the leading cause of death worldwide among young people (15-29 years), accounting for about 1.2 million deaths a year in overall population. One of the major risk factors for traffic accidents is the use of alcohol and other psychoactive substances by drivers. Among these psychoactive substances, there are drugs of abuse and prescribed drugs, such as benzodiazepines and antidepressants, which can impair the driver\'s performance. Preliminary studies detected the presence of these medications in urine samples of professional truck drivers. Nevertheless, oral fluid has been used more frequently as sample in prevalence studies, since it is a biological matrix with direct relationship to the presence of substances in the blood, and has an easy and noninvasive collection. The aim of this study was to evaluate the prevalence of medications (benzodiazepines and tricyclic antidepressants) and drugs of abuse (amphetamine, cocaine and marijuana) in urine and oral fluid donated by professional truck drivers and to compare the results of toxicological analyzes in both matrices. Five hundred and thirteen urine samples and 504 oral fluid samples were collected and analyzed. Urine samples showed a higher proportion of positivity (7.8%) than those of oral fluid (6.0%). For urine samples, 3.3% tested positive for cocaine and 3.1% for amphetamines. For oral fluid samples, the majority showed positive results for cocaine (3.8%), followed by amphetamine (1.4%). The occurrence of positive results for indication of marijuana use was small. No urine or oral fluid sample tested positive for tricyclic antidepressants or benzodiazepines in the confirmation step. Compared to previous studies, there was no change in drivers\' habits of illicit drug use. The use of tricyclic and benzodiazepine antidepressants is not common in this population. Urine and oral fluid do not reflect the same information and can be used together in studies to better understand the pattern of use of psychoactive substances by truck driver

Angiotensin II type 1 receptor non-peptidic biased agonists\' virtual screening

Os inibidores do receptor de angiotensina II do tipo 1 (AT1R), fármacos da classe das sartanas, são muito utilizados na terapêutica da insuficiência cardíaca. Apesar de serem eficientes por baixarem a pressão arterial, esses inibidores diminuem a contratilidade do músculo cardíaco, acentuando a patologia. Nesse sentido, os agonistas enviesados para β-arrestina do AT1R surgem como uma solução para esse problema. Estudos com o mais promissor peptídeo com ação agonista enviesada (TRV120027) mostram que ele é capaz de diminuir a pressão arterial sem causar o efeito inotrópico negativo no coração. Tendo em vista esse novo e promissor mecanismo de ação e a característica peptídica do novo agonista enviesado que restringe sua utilização, o presente trabalho visou à busca de ligantes não peptídicos com potencial ação enviesada. Foram realizados estudos de ancoramento seguidos de dinâmica molecular, no AT1R, de sete peptídeos agonistas e agonistas enviesados descritos na literatura, empregando-se os programas Surflex-Dock 2.0 e o GROMACS 4.5, além de análises de campos de interação molecular no programa GRID. Os dados das interações intermoleculares retirados da dinâmica e dos campos de interação guiaram a construção de um farmacóforo que foi utilizado posteriormente em uma busca virtual na base de dados ZINC, com o módulo UNITY 3D do pacote Sybyl-X Suite 2.0. Após ancoramento e análise visual das moléculas selecionadas na busca, foram identificadas 15 moléculas promissoras, sendo cinco delas consideradas de maior interesse. As moléculas selecionadas na busca poderão ser futuramente testadas quanto ao perfil de ação enviesada em receptores AT1R. Os resultados obtidos nesse estudo podem levar à descoberta de um novo protótipo mais eficiente e seguro para o tratamento de doenças cardiovasculares, como a insuficiência cardíaca.Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) inhibitors, the sartans, are widely used in the treatment of heart failure. Although they are effective for lowering blood pressure, these inhibitors decrease the contractility of the heart muscle, accentuating the pathology. Accordingly, β-arrestin biased agonists for AT1R emerge as a solution to this problem. Studies with the most promising biased agonist peptide (TRV120027) show that it is able to lower blood pressure without causing negative inotropic effect on the heart. Given this promising new mechanism of action and the peptide feature of the new agonist that restricts its use, this work aims the search for non-peptide ligands with a potential biased action. Docking studies, followed by molecular dynamics simultions, were performed for seven full and biased agonists in the AT1R, using the Surflex-Dock 2.0 and 4.5 GROMACS programs, besides molecular interaction fields analysis with GRID software. The data of intermolecular interactions from the molecular dynamic\'s analysis and the molecular interaction fields guided to the construction of a pharmacophore model which was subsequently used in a virtual screening from ZINC database, employing the 3D UNITY module from Sybyl-X Suite 2.0 package. After a docking study and visual analysis of the primary selected molecules, 15 promising molecules have been identified, five of them considered of most interest. The molecules selected in the search can be further tested for biased action on AT1R. The results of this study may lead to the discovery of a more efficient and secure lead for the treatment of cardiovascular diseases, such as heart failure

QSAR studies on the human sirtuin 2 inhibition by non-covalent 7,5,2-anilinobenzamide derivatives

Sirtuin 2 is a key enzyme in gene expression regulation that is often associated with tumor proliferation control and therefore is a relevant anticancer drug target. Anilinobenzamide derivatives have been discussed as selective sirtuin 2 inhibitors and can be developed further. In the present study, hologram and three-dimensional quantitative structure–activity relationship (HQSAR and 3D-QSAR) analyses were employed for determining structural contributions of a compound series containing human sirtuin-2-selective inhibitors that were then correlated with structural data from the literature. The final QSAR models were robust and predictive according to statistical validation (q2 and r2pred values higher than 0.85 and 0.75, respectively) and could be employed further to generate fragment contribution and contour maps. 3D-QSAR models together with information about the chemical properties of sirtuin 2 inhibitors can be useful for designing novel bioactive ligands

Convergent QSAR studies on a series of NK₃ receptor antagonists for schizophrenia treatment

<p>The dopamine hypothesis states that decreased dopaminergic neurotransmission reduces schizophrenia symptoms. Neurokinin-3 receptor (NK₃) antagonists reduce dopamine release and have shown positive effects in pre-clinical and clinical trials. We employed 2D and 3D-QSAR analysis on a series of 40 non-peptide NK₃ antagonists. Multivariate statistical analysis, PCA and HCA, were performed to rational training/test set splitting and PLS regression was employed to construct all QSAR models. We constructed one highly predictive CoMFA model (<i>q²= </i>0.810 and <i>r²</i>= 0.929) and acceptable HQSAR and CoMSIA models (HQSAR <i>q²= </i>0.644 and <i>r²</i>= 0.910; CoMSIA <i>q²</i>= 0.691, <i>r²</i>= 0.911). The three different techniques provided convergent physicochemical results. All models indicate cyclopropane, piperidine and di-chloro-phenyl ring attached to cyclopropane ring and also the amide group attached to the piperidine ring could play an important role in ligand–receptor interactions. These findings may contribute to develop potential NK₃ receptor antagonists for schizophrenia.</p